JP2015509703A - 生物学的サンプルを処理するためのデバイス、装置、キット、および方法 - Google Patents

生物学的サンプルを処理するためのデバイス、装置、キット、および方法 Download PDF

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Abstract

少なくとも1つの細胞(C)および液体成分(D)を含む生物学的サンプル(B)を処理するための方法であり、この方法によれば、中空デバイス(2)の内側チャンバ(3)内に2nmから1nmの直径の細孔を有するフィルター(9)に向かって注入されたサンプル(B)に力が加えられ、その結果、液体成分(D)の少なくとも一部がフィルター(9)を通過し、細胞(C)が内側チャンバ(3)内に残留し、これによって、濃縮されたサンプル(A)を得るようになっている。フィルターは、内側チャンバ(3)と向き合う12.6mm2未満の表面を有している。

Description

本発明は、サンプルを処理するための中空デバイス、被覆デバイス、装置、キット、および方法に関する。
生物学的サンプルは、特定種類の粒子(通常、細胞)を単離するために、種々の方法によって処理されることが知られている。
これに関連する例として、(DEPArrayTMシステムに対する)特許文献1,2に記載されている装置および方法が挙げられる。
通常、前述した処理の最後に、粒子が液体成分内に低濃度で含まれたサンプルが得られる。これに関して、液体成分は、通常、後続の分析ステップにおいて用いることができない緩衝液であること、およびサンプルの容積は、通常、多すぎることに留意されたい。例えば、DEPArrayTMシステムの使用に従って得られたサンプルは、略38μLの容積を有しており、その一方、(WGA−全ゲノム増幅のような)後続のステップは、1μL未満の容積を必要としている。
従って、サンプルは、高速の遠心分離によって処理されねばならなく、オペレータは、ピペットを用いて、(かつサンプルを含む試験管を傾斜させて)、手動によって過剰の液体を極めて注意深く取り出さねばならない。この手順に関連して、以下に述べるような多くの問題が生じる。
・操作の成功は、オペレータの能力に大きく依存し、もしオペレータが正確に操作しないなら、過剰な液体と一緒に粒子を除去するおそれが高くなる。手順の成功率は、信頼性がなく、常に再現することができず、用いる緩衝液の種類に依存する。
・操作が比較的遅い。
・手順は、オペレータによる取扱中にサンプルが汚染するおそれを軽減するために、特別の注意、例えば、専用のピペットおよび二重フィルターが付いた汚染のないピペット先端の使用を必要とする。
・前述したように比較的高速で行われ(従って、比較的高応力を粒子に与える)遠心分離によって、粒子が損傷するおそれが比較的高くなる。
国際特許出願第PCT/IB2010/000615号パンフレット 国際特許出願第PCT/IB2010/000580号パンフレット
本発明の目的は、周知の技術の欠点を少なくとも部分的に解消し、可能であれば、同時に製造が容易でかつ安価である中空デバイス、被覆デバイス、装置、キット、および方法を提供することにある。
本発明によれば、以下の独立請求項および、好ましくは、独立請求項に直接的または間接的に従属する請求項のいずれか1つに記載されているような中空デバイス、被覆デバイス、装置、キット、および方法が提供されている。
以下、本発明のいくつかの非制限的な実施形態を示す添付の図面を参照して、本発明を説明する。
本発明によって作製された装置の側面図である。 図1の装置の側断面図である。 異なる操作形態にある図1の装置の図である。 図1の装置の斜視図である。 図3の横断面図である。 本発明によって作製された装置のさらなる実施形態の側面図である。 図6の装置の側断面図である。 異なる操作形態にある図6の装置の図である。 図6の装置の斜視図である。 本発明による図1のデバイスおよび装置の一部を用いる種々のステップを概略的に示す図である。 図14の細部の拡大図である。
図1−5および図10−14において、番号1は、(生物学的)サンプルAを処理するための装置を全体的に示している(特に、図13,14参照)。
装置1は、例えば、装置1が挿入されるPCRマシン(周知のものであり、図示されていない)を用いて、サンプルAに含まれているDNA/RNA(の一部)を(例えば、PCR/RT−PCRによって)増幅するために、用いられる。
本発明の一態様によれば、中空デバイス2が提供されている。中空デバイス2は、(生物学的)サンプルBの処理および/または前述のサンプルAの処理に適している。
特に、サンプルB(図10,11)は、少なくとも1つの粒子(有利には、少なくとも1つの細胞)Cおよび液体成分D(さらに厳密には、細胞が浸漬している緩衝液)を含んでいる。サンプルA(特に、図13,14)は、サンプルBの濃縮によって得られるものである。従って、サンプルAは、少なくとも粒子Cを含んでいる。
本明細書において、「粒子」という用語は、1000μm未満(有利には、100μm未満)の最大寸法を有する小体を意味している。粒子の非制限的な例として、細胞、細胞破片(特に、細胞片)、細胞集塊(例えば、神経球または腫瘍球のような幹細胞から生じた細胞の小塊、バクテリア、リポスフィア、(ポリスチレンおよび/または磁性体の)小球、および細胞に結合した小球が挙げられる。有利には、粒子は、細胞である。
いくつかの実施形態によれば、粒子は、1μmを超える最小寸法を有している。
本明細書において、「粒子の寸法」という用語は、粒子の長さ、幅、および厚みを意味している。
装置1は、中空デバイス2を備えている(特に、図5および図13−15参照)。中空デバイス2は、内側チャンバ3,内側チャンバ3の境界を定める壁4、および内側チャンバ3と外部環境との間に連通をもたらす開口5を有している。内側チャンバ3は、前述のサンプルA(および/またはサンプルB)を収容するのに適している。
中空デバイス2は、装置1の一部として用いられるのに加えて、粒子Cと液体成分Dとを互いに分離するために用いられることに留意されたい(図10−12)。これによって、(サンプルBが濃縮された−図12)サンプルAが得られ、このサンプルAは、装置1によって実処理されることになる(図13,14)。
特に、中空デバイス2は、細長(円筒)形状、開口5が配置されている領域の端6、および(端6と反対側の)閉端7を有している。さらに厳密には、中空デバイス2は、(一端が閉じた)実質的に管形状を有している。内側チャンバ3は、実質的に円形の横断面を有している。
有利には、中空デバイス2は、(端7に向かって)テーパが付された(中空の)少なくとも一部8を備えている。さらに厳密には、部分8は、実質的に切頭円錐形状を有している。同様に、内側チャンバ3は、(端7に向かって)テーパが付された少なくとも一部を備えている。さらに厳密には、内側チャンバ3は、(部分8の領域において)実質的に切頭円錐形状を有している。また、端7は、部分8の端でもある。
いくつかの実施形態によれば、中空デバイス2は、部分8’を備えている。部分8’は、部分8と一体であり(さらに厳密には、部分8と1つに形成されており)、実質的に管状(円筒状)であり、実質的に一定の横断面を有しているか(または部分8のテーパよりも小さいテーパを有している)。端6は、部分8’の端でもある。
図示されていない代替的実施形態によれば、中空デバイス2は、部分8’を備えていない(換言すれば、中空デバイス2は、部分8からなっている)。このような場合、部分8’は、サンプルA(および/またはB)の処理のいくつかのステップにおいて、中空デバイス2に追加可能な別のデバイスである。例えば、部分8’は、中空デバイス2が装置1の一部であるとき、(例えば、図14に示されているように)中空デバイス2を実質的に定位置に維持するために、(例えば、PCRによる)遺伝子増幅のステップ中に追加可能になっていてもよい。
内側チャンバ3は、実質的に円形の横断面を有している。
内側チャンバ3は、10mmから80mm(特に、20mmから35mm)の面積を備える横断面を有している。
中空デバイス2は、フィルター9も備えている。フィルター9は、端7の領域に配置されており、内側チャンバ3を外部環境から分離している。フィルター9は、多孔を有しており、該多孔を介して、使用時に、サンプルBの液体成分Dの少なくとも一部が(内側チャンバ3から出て)フィルター9を通過することができ、粒子Cがフィルター9を通過することができないようになっている。有利には、フィルター9は、DNA/RNA断片が実質的に通過することができないようになっている。
フィルター9は、1μm以下の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9は、1μmを超える直径を備える細孔を有していない。有利には、フィルター9は、600nm以下の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9は、600nmを超える直径を備える細孔を有していない。有利には、フィルター9は、500nm以下の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9は、500nmを超える直径を備える細孔を有していない。有利には、フィルター9は、450nm以下の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9は、450nmを超える直径を備える細孔を有していない。
特に、フィルター9は、少なくとも2nm(さらに厳密には、少なくとも15nm)の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9の細孔の大部分は、少なくとも2nm(さらに厳密には、少なくとも15nm)の直径を有している。有利には、フィルター9は、少なくとも100nm(さらに厳密には、少なくとも250nm)の直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9の細孔の大部分は、少なくとも100nm(さらに厳密には、少なくとも250nm)の直径を有している。有利には、フィルター9は、少なくとも300nmの直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9の細孔の大部分は、少なくとも300nmの直径を有している。さらに有利には、フィルター9は、少なくとも350nmの直径を備える細孔を有しており、具体的には、フィルター9の細孔の大部分は、少なくとも350nmの直径を有している。
いくつかの実施形態によれば、フィルター9は、2nm未満(さらに厳密には、15nm未満、有利には、100nm未満、特に、250nm未満、さらに有利には、300nm未満、特に350nm未満)の直径を備える細孔を有していない。
例示された寸法よりも小さい寸法を備える細孔の場合、液体の通過が過度に少なくなることが、実験的に観察されている。合理的な時間内に液体を流出させるために、圧力を加える必要があるが、これによって、粒子Cを損傷させる可能性がある。
例示された寸法よりも大きい寸法を備える細孔の場合、粒子Cがフィルター9を通って消失するおそれがあることも観察されている。従って、細孔の寸法は、好ましくは、空洞内に保持されるべき粒子の寸法よりも小さくなっていなければならない。さらに、あまりに大きい細孔の場合、後続の(例えば、PCRによる)分析ステップにおいて、関心のある生物学的材料(例えば、遺伝子材料)が逸失する可能性がある。
本明細書において、別段の定めがない限り、「細孔の直径」という用語は、制限直径、すなわち、細孔の最小(横)断面と同じ面積を有する円の直径を意味している。
特に、制限直径は、ASTM F316−03(2011)(沸点による薄膜フィルターの細孔サイズ特性のための標準試験方法および平均流細孔試験)に記載されている方法によって、決定されるようになっている。
有利には、フィルター9は、500μm未満の厚みを有している。いくつかの実施形態によれば、フィルター9は、250μm未満(有利には、100μm未満、特に、50μm未満、さらに厳密には、40μm未満)の厚みを有している。これによって、とりわけ、フィルター9の通過が比較的容易になり、比較的小さい材料がフィルター9の内側にとどまることになる。
有利には、フィルター9は、1μmを超える(特に、10μmを超える、さらに厳密には、15μmを超える)厚みを有している。これによって、とりわけ、フィルター9は、十分な機械的強度を有し、正確に作動することができる。
有利には、フィルター9は、2μL未満(有利には、1μL未満)のホールドアップ容積、すなわち、フィルター9の内側に含まれ得る液体の容積を有している。
これに関して、所望の核酸分析手順(例えば、DNAまたはRNA)に対して特定された元の容積よりも大きいホールドアップ容積の場合、厳密には、少なくとも手順の第1のステップにおいて、活性助剤の濃縮を維持するために、反応容積を減少させねばならないことに留意されたい。これによって、反応が不十分になることがある。
特に、ホールドアップ容積は、以下のように、すなわち、最初の既知容積の溶液を中空デバイス2内に注入し、中空デバイス2を(図10−12に図示され、かつ説明される)排出要素22内に配置し、内側チャンバ3内に溶液が存在しなくなるまで、(略2000rpmで2分間)遠心分離し、収集した液体の容積を測定し、測定した容積を最初の容積から減算することによって、測定されるようになっている。
フィルター9は、PC(ポリカーボネート)、PP(ポリプロピレン)、PES(ポリエーテルスルホン、PE(ポリエチレン)、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)、ナイロン、ケイ素、SiO、窒化ケイ素、ファイバーガラス、またはその組合せからなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。
いくつかの実施形態によれば、フィルター9は、PC(ポリカーボネート)、PP(ポリプロピレン)、PES(ポリエーテルスルホン)、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)、ナイロン、ケイ素、SiO、窒化ケイ素、ファイバーガラス、またはそれらの組合せからなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。
いくつかの実施形態によれば、フィルター9は、有機ポリマーを含んでいる(特に、有機ポリマーから構成されている)。
有利には、フィルター9は、DNA(またはRNA)が付着しない材料から作製されている。特に、フィルター9は、酸化アルミニウムを含んでいない。
有利には、フィルター9は、PC、PESからなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。特に、フィルター9は、PCを含んでいる(特に、PCから構成されている)。
いくつかの特定の実施形態によれば、フィルター9は、NucleporeTM(ポリカーボネート薄膜)および/またはSupor(登録商標)(PES薄膜)を含んでいる(特に、該薄膜から構成されている。
内側チャンバ3は、2mL以下(有利には、1mL以下、特に、0.5mL以下、さらに厳密には、0.2mL以下)の容積を有している。有利には、内側チャンバ3は、少なくとも40μL(特に、少なくとも50μL、さらに厳密には、少なくとも60μL)の容積を有している。
開口5は、少なくとも9mm(有利には、少なくとも12mm,特に、少なくとも18mm)の面積を有している。いくつかの実施形態では、開口5は、80mm以下(有利には、70mm以下、特に、18mm以下)の面積を有している。
壁4は、端7に対応して配置されたさらなる開口10を有している。特に、開口10は、開口5と対向している。開口10は、少なくとも0.2mm(有利には、少なくとも0.7mm、特に、少なくとも2.5mm)の面積を有している。開口10は、13mm以下(特に、7mm以下)の面積を有している。
フィルター9は、開口10を実質的に完全に覆うように配置されている。有利には、フィルター9は、12.6mm以下(特に、10mm以下)の(内側チャンバ3と向き合う)面積Sを有している(図15).これは、中空デバイス2がPCRのステップに用いられるとき、特に有利である。これらのステップでは、溶液の容積が比較的小さいので、フィルター9の面積Sが大きいと、表面Sにおける容積の過度の拡がりをもたらすことになるだろう。これは、PCRの効率を低下させることになる。
場合によっては、面積Sは、少なくとも0.1mm(有利には、少なくとも0.7mm、特に、少なくとも1.2mm)である。
本明細書において例示されている寸法は、プロフィロメータによって測定することができる。
有利には、フィルター9は、壁4に固定して接続されている。特に、フィルター9と壁4との接続は、以下の技術、すなわち、熱接合、溶媒接合、超音波接合、レーザー接合、接着、機械的連結、またはそれらの組合せの1つによって行われるようになっている。
有利には、壁4は、少なくとも0.08W/mK(特に、少なくとも0.12W/mK)の熱伝導率を有している。これらの制限値を超える伝導率は、熱の生成を伴うサンプルAの処理ステップ(例えば、PCR)を正確に行うのに有益である。
いくつかの実施形態によれば、壁4は、0.7W/mK以下(特に、0.2W/mK以下)の熱伝導率を有している。
熱伝導率は、一般的な規格に準じて測定されるようになっている。特に、熱伝導率は、ISO22007に規定されている手順に準じて測定されるようになっている。この規格に準じて行われる測定は、ASTM1225−09に準じて行われる測定と実質的に同等であることに留意されたい。
有利には、壁4は、700μm以下(特に、600μm以下)の厚みを有している。さらに厳密には、壁4は、520μm以下(特に、450μm以下)の厚みを有している。これらの制限値未満の厚みは、熱の生成を伴うサンプルAの処理ステップ(例えば、PCR)を正確に行うのに有益である。
いくつかの実施形態によれば、壁4は、少なくとも40μm(特に、少なくとも170μm)の厚みを有している。さらに厳密には、壁4は、少なくとも200μm(特に、少なくとも250μm)の厚みを有している。
有利には、中空デバイス2は、標準的なPCRマシンに用いられるのに(寸法的および構造的に)適していることを強調することが重要である。
これに関して、有利には、材料および粗さは、DNA/RNA断片の吸着を避けるように選択されることが強調されるべきである。材料は、WGAプロセスを妨げないように選択されている。材料は、(100°を超える)高温、例えば、PCR熱サイクル中に達する温度に耐えるように選択されている。
特に、中空デバイス2は、PCR用の試験管の上部および試験管の先端を切断(および除去)することによって得ることができることに留意されたい。先端に対応して得られる孔(開口4)は、熱接合によって試験管に接続された(フィルター9として作用する)薄膜によって閉鎖されることになる。
図6−9は、装置1および中空デバイス2の代替的実施形態を示している。さらに厳密には、(図6−9の)中空デバイス2は、図1−4および図10−14を参照して前述した中空デバイス2と実質的に同じであり、部分8の形状のみが異なっている。部分8は、(端7に対応して配置された)縮小断面を有する端部分8aを有している。
本発明の一態様によれば、被覆デバイス11が提供されている。
特に図1−4を参照すると、装置1は、被覆デバイス11をさらに備えている。被覆デバイス11は、中空デバイス2からの液体の流出を防ぐのに適している。特に、被覆デバイス11は、開口10を通る液体の通過を防ぐのに適している。さらに厳密には、被覆デバイス11は、端7に液密連結されるのに適している。
被覆デバイス11は、(それ故)、フィルター9を実質的に塞ぐように中空デバイス2に連結されるのに適している。これによって、内側チャンバ3から外側に向かってフィルター9を通る材料(特に、DNA/RNA断片のような生物学的材料)の通過が、実質的に防がれることになる。
図面から分かるように、被覆デバイス11は、装置1が得られるように中空デバイス2と組合せ可能になっており(図1,2,4)、または中空デバイス2から分離可能になっている(図3,5)。
さらに厳密には、被覆デバイス11は、開口13(特に開端)を備える空洞12を有している。空洞12は、中空デバイス2の少なくとも一部(場合によっては、全て)を収容するのに適するように形作られている。特に、空洞12は、中空デバイス2の外形と実質的に相補的な形状を有している。
被覆デバイス11は、空洞12の境界を定める外壁14も備えている。
さらに厳密には、空洞12は、(中空デバイス2が空洞12内に収容されたとき)、壁14が中空デバイス2(特に、壁4,8)と(実質的に完全に)接触するように、形作られている。
有利には、壁14は、少なくとも0.08W/mK(特に、少なくとも0.12W/mK)の熱伝導率を有している。これらの制限値を超える伝導率は、熱の生成を伴うサンプルAの処理ステップ(例えば、PCR)を正確に行うのに有益である。
いくつかの実施形態では、壁14は、0.7W/mK以下(特に、0.2W/mK以下)の熱伝導率を有している。
有利には、壁14は、700μm以下(特に、600μm以下)の厚みを有している。さらに厳密には、壁14は、520μm以下(特に、450μm以下)の厚みを有している。これらの制限値未満の厚みは、熱の生成を伴うサンプルAの処理ステップ(例えば、PCR)を正確に行うのに有益である。
いくつかの実施形態では、壁14は、少なくとも40μm(特に、少なくとも170μm)の厚みを有している。さらに厳密に、壁14は、少なくとも200μm(特に、少なくとも250μm)の厚みを有している。
有利には、被覆デバイス11が標準的なPCRマシンに用いられるのに(寸法的および構造的に)適していることを強調することが重要である。
空洞12は、2mL以下(有利には、1mL以下、特に、0.5mL以下、さらに厳密には、0.2mL以下)の容積を有している。有利には、空洞12は、少なくとも40μL(特に、少なくとも50μL、さらに厳密には、少なくとも60μL)の容積を有している。
図1−6の実施形態において、空洞12は、収容に適しており(図3,5)、中空デバイス2の全体を収容するようになっている(図1,2,4)。この場合、中空デバイス2は、掴みデバイス15(特に、空洞12内への挿入および/または空洞12からの引出しを容易にするのに適するタブ)を備えている。
図6−9に示されている実施形態によれば、空洞12は、収容に適しており(図8)、中空デバイスの一部(特に、部分8A)のみを収容するようになっている(図6,7,9)。
使用時に、開口13を通して、中空デバイス2(またはその一部)が、空洞12内に挿入されるようになっている。開口13は、被覆デバイス11の一端16に対応して配置されている。
特に、被覆デバイス11は、細長(円筒)形状および(端16と反対側の)閉端17を有している。中空デバイス2の少なくとも一部が空洞12内に挿入されたとき、端7は、端17に対応して配置されることになる。
さらに厳密には、被覆デバイス11は、(一端が閉じた)実質的に管形状を有している。空洞12は、実質的に円形の横断面を有している。
有利には、被覆デバイス11は、(端17に向かって)テーパが付された(中空の)少なくとも1つの部分18を有している。
さらに厳密には、部分18は、実質的に切頭円錐形状を有している。同様に、空洞12は、(端17に向かって)テーパが付された少なくとも一部を備えている。さらに厳密には、空洞12は、(部分18に対応する)実質的に切頭円錐形状を有している。端17は、部分18の端でもある。
有利には、被覆デバイス11は、少なくとも1つの調整要素19も備えている。
調整要素19は、空洞12内に配置されている。調整要素19は、(とりわけ)、中空デバイスと連結デバイスとの間の空気の存在を低減させるために、空洞12の形状を中空デバイス2の形状に適合させるようにその形状を変化させるのに適している。これによって、外側からの熱の伝達および外側への熱の伝達が、改良される。これは、温度を上昇させるサイクルを含む遺伝子増幅を行うときに、特に有益である。
特に、調整要素19は、端17に対応して配置されており、(従って、端7の形状に適合するようにその形状を変化させるのに適している)。
調整要素19は、フィルター9(または開口10)を通る液体の通過を防ぐのにも適している。さらに厳密には、調整要素19は、フィルター9(または開口10)と液密連結するのに適している。
有利には、調整要素19は、少なくとも0.08w/mK(特に、少なくとも0.12W/mK)の熱伝導率を有している。これらの制限値を超える伝導率は、熱の生成を伴うサンプルAの処理ステップ(例えば、PCR)を正確に行うのに有益である。
いくつかの実施形態によれば、調整要素19は、0.7W/mK以下(特に、0.2W/mK以下)の熱伝導率を有している。
有利には、調整要素19は、弾性材料、弾塑性材料、および液体材料からなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。
いくつかの実施形態によれば、調整要素19は、シリコーン、ゴム(天然)、ポリマー(合成)、潤滑剤、油、またはそれらの組合せからからなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。場合によっては、調整要素19は、シリコーンおよび油からなる群から選択された材料を含んでいる(特に、該材料から構成されている)。
特に、シリコーン(ゴムおよびポリマー)は、少なくとも10(さらに厳密には、少なくとも15)のショアA硬度を有している。シリコーン(ゴムおよびポリマー)は、80以下(さらに厳密には、少なくとも70)の硬度を有している。油(および潤滑剤)は、1mPa・sから10000Pa・sの粘度を有している。
硬度は、一般的な規格に準じて測定されるようになっている。特に、硬度は、ISO868に規定された方法に準じて測定されるようになっている。
粘度は、一般的な規格に準じて測定されるようになっている。特に、粘度は、ISO3104に規定された方法に準じて測定されるようになっている、この規格に準じて行われる測定は、ASTM D445に準じて行われる測定と実質的に同等であることに留意されたい。
場合によっては、油(および潤滑剤)は、0.05g/mLから10g/mLの密度を有している。さらに厳密には、「油」という用語は、(特にPCR用の油の場合)、鉱油を意味している。
図6−9に示されている実施形態によれば、調整要素の機能は、中空デバイス2(さらに厳密には、部分8および関連部分8a)に適合するように形作られた壁14によって、直接もたらされるようになっている。
図13,14を特に参照すると、被覆デバイス11は、中空デバイス2を空洞12の内側の適所に保持するための少なくとも1つの保持要素20を備えていることに留意されたい。
保持要素20は、壁14から(空洞12の内側に向かって)突出し、壁4と接触するのに適する1つまたは複数の突起を備えている。
いくつかの実施形態によれば、壁4は、保持要素20の突起と係合するのに適する1つまたは複数の凹部を有している。代替的または付加的に、壁4は、壁14(特に、保持要素20)と連結するのに適する(図示されていない)突起を有している。これによって、中空デバイス2は、空洞12の内側にしっかりと係止されることになる。
本発明のさらなる態様によれば、中空デバイス2および被覆デバイス11を備えるキットが提供されている。
有利には、キットは、アダプター21(図10−12)も備えている。アダプター21は、中空デバイス2を排出要素22(特に、比較的大きい試験管)の内側の適所に保持するのに適している。アダプター21は、管形状(特に、環形状)および中空デバイス2の一部を受けるのに適する内側開口23を有している。
特に、アダプター21は、壁4に連結されて壁4との接触によって係止されるのに適している。また、アダプターは、排出要素22内に挿入され、前記要素22の内面と接触して係止されるのに適している。
有利には、キットは、排出要素22も備えている。
要素22は、開端24、閉端25、および(中空デバイス2およびアダプター21のための)ハウジング26を備える実質的に管形状を有している。
本発明のさらなる態様によれば、(特に、少なくとも1つの粒子Cおよび液体成分Dを備える)(生物学的)サンプルBを処理するための方法が提供されている。サンプルBは、装置1および中空デバイス2に関する上記の記載によって規定されている。
この方法は、注入ステップを含んでおり、該ステップ中に、サンプルBが中空デバイス2内に注入されるようになっている。図10,11の実例によれば、注入ステップ中、中空デバイス2は、排出要素22の内側に配置されている。
図示されていない実施形態によれば、中空デバイス2は、注入テップ中、要素22の外に配置されている。この場合、注入ステップの後、中空デバイス2は、(図11に示されているように)、要素22の内側に位置決めされることになる。
この方法は、濃縮ステップ(図11,12)も含んでおり、該ステップ中に、(矢印Fの方向における)力が、中空デバイス2内にフィルター9に向かって注入されたサンプルBに加えられ、その結果、液体成分Dの少なくとも一部がフィルター9を通過し、粒子Cが内側チャンバ3内に残留し、これによって、(濃縮された)サンプルAが得られることになる。フィルター9を通過した液体成分Dの一部が、端25に対応する領域に溜まっている。
いくつかの実施形態によれば、濃縮ステップは、サンプルBに遠心力を加えることによって行われるようになっている。この場合、中空デバイス2(および要素22)は、(中空デバイス2の長軸と直交する)軸を中心として回転されることになる。
加えられる力が比較的小さいことに留意されたい。従って、粒子Cを損傷させるおそれが低い。特に、中空デバイスを略300g(2000rpm)で回転させれば、十分である。
濃縮ステップの後、中空デバイス2は、要素22から取り出され、次いで、前記フィルター9を実質的に塞ぎ、内側チャンバ3から外側に向かってフィルター9を通る材料(特に、DNA/RNAの断片)の通過を防ぐために、被覆デバイス11に連結される(具体的には、被覆デバイス11内に挿入される)。これによって、装置1が得られることになる。
この時点で、サンプルAのさらなる処理ステップが行われ、さらに厳密には、粒子Cに対して、(例えば、PCRによる)遺伝子増幅を得るのに必要な処理が施されることになる。特に、第1のさらなるステップとして、目的に適する緩衝液Tが、中空デバイス11内に注入されるようになっている(図14)。
本明細書に開示されている情報は、生物学的材料のさまざまの処理、例えば、
・DEPArrayTMによる選別
・他の種類の選別プロセス(顕微操作、光ピンセット、レーザー顕微切除、など)
・蛍光活性化細胞選別−FACS
・ピペットによる分注
・注射器による分注
の下流において用いることができる。
さらに、本明細書に開示されている情報は、さまざまの処理、例えば、
・全ゲノム増幅(WGA)
・全トランスクリプトーム増幅−WTA
・ポリメラーゼ連鎖反応−PCR
・(細胞の)固定、透過、および染色、またはそれらの組合せ
の上流において用いることができる。
本明細書の内容が最新技術に関して著しい利点をもたらすことを強調することが重要である。これらの利点として、以下のものが挙げられる。
・操作が極めて迅速かつ簡単である(これによって、とりわけ、汚染のおそれも低減される)。
・中空デバイス2が常に用いられ、その結果、(サンプルを損傷または逸失させる危険および汚染の危険を伴う)サンプルの危険な移送を行う必要がない。
・得られる結果が再現可能である(すなわち、得られる結果は、オペレータの能力に依存しない)。
・操作に無理がない。すなわち、サンプル(特に、細胞)は、大きな力を加えることなく、繊細に取り扱われる。
別段の定めがない限り、本明細書に引用されている参考文献(論文、書籍、特許出願、など)の内容は、その全てが本明細書に参照されるものとする。特に、前述の参考文献は、参照することによって、本明細書に含まれるものとする。
2つの単なる例示的な非制限的な実施例の以下の記載において、本発明のさらなる特性について説明する。
[実施例1]
図10に示されている構造と同様の構造を得るために、略150μL中間デバイス2をアダプター21を備える2mL試験管(エッペンドルフ)に挿入した。緩衝液および細胞を含む38μLサンプルを中空デバイス2内に注入した。(実質的に図11,12に示されているように)、試験管を閉鎖し、2000rpmで2分間遠心分離を行った。
中空デバイス2を引き出し、PCR用の数μLの油を含む被覆デバイス11(さらに厳密には、PCR用の200μL試験管)内に挿入した。2mL試験管(エッペンドルフ)を廃棄した。
この時点で、デバイスの内容物に対して、Ampli1TM WGAキット(シリコンバイオシステムズ社)による全ゲノム増幅およびSTR(縦列型反復配列)分析を行った。
手順を10回繰返し、全ての場合に、対立遺伝子のコールレートが90%を超える結果が得られた。
周知の手順も行った。この手順において、前述したのと同様に10個のサンプル(各々が緩衝液および細胞を含む38μLサンプル)を高速の遠心分離によって処理し、熟練のオペレータが、ピペットを用いて、(かつサンプルを含む試験管を傾斜させて)、手動によって注意深く過剰の液体を取り出した。この場合、行われた10回の試験の内、9回の試験においてのみ、対立遺伝子のコールレートが90%を超える結果が得られた。また、これらの場合に掛かった時間は、中空デバイス2を用いた場合に掛かった時間よりも著しく長かった。

Claims (18)

  1. 生物学的サンプル(A,B)を処理するための、特に、少なくとも1つの粒子(C)と液体(D)の少なくとも一部とを互いに分離するための中空デバイスであって、2mL以下の容積を有する内側チャンバ(3)と、第1の端(6)と、前記第1の端(6)の領域に配置されており、外側と前記内側チャンバ(3)との間に連通をもたらすようになっており、少なくとも9mmの面積を有する第1の開口(5)と、第2の端(7)と、を備えている、中空デバイス(2)において、
    前記中空デバイス(3)は、フィルター(9)を備えており、前記フィルター(9)は、前記第2の端(7)の領域に配置されており、前記内側チャンバ(3)を外部から分離しており、および2nmから1μmの範囲内の直径を有する細孔、前記内側チャンバ(3)と向き合う12.6mm以下の面積(S)、および500μm以下の厚みを有していることを特徴とする、中空デバイス。
  2. 前記フィルター(9)は、2μL未満のホールドアップ容積および前記内側チャンバ(3)と向き合う少なくとも0.1mmの面積(S)を有している、請求項1に記載の中空デバイス。
  3. 前記中空デバイス(2)は、少なくとも1つの壁(4)を備えており、前記壁(4)は、前記内側チャンバ(3)の境界を定めており、前記第1の開口(5)と反対側の第2の開口(10)を有しており、前記第2の開口(10)は、0.2mmから13mmの面積を有しており、前記フィルター(9)は、1μmから250μmの厚みを有しており、前記第2の開口(10)を実質的に完全に覆っており、前記壁(4)は、0.08W/mKから0.7W/mKの熱伝導率および700μm以下の厚みを有しており、前記内側チャンバ(3)は、10mmから80mmの面積を備える横断面を有しており、前記フィルター(9)は、250nmから600nmの範囲内の直径を備える細孔を有している、請求項1または2に記載の中空デバイス。
  4. 前記中空デバイス(2)は、実質的に管形状および少なくとも部分的に切頭円錐形状を有しており、特に、前記内側チャンバ(3)は、実質的に円形の横断面を有している、先行する請求項の1つに記載の中空デバイス。
  5. 前記フィルター(9)を実質的に塞ぎ、前記材料が前記内側チャンバ(3)から外側に向かって前記フィルター(9)を通過するのを防ぐために、先行する請求項の1つに記載の中空デバイス(2)に外部から連結されるのに適する被覆デバイス(11)であって、空洞(12)であって、前記中空デバイス(2)を前記空洞(12)内に挿入することを可能にするのに適する開端(16)と、閉端(17)とを備えている、空洞(12)と、調整手段(19)であって、それらの形状を変化させ、これによって、前記中空デバイス(2)の形状にそれらを調整するのに適するようになっている、調整手段(19)と、を有している、被覆デバイス。
  6. 前記空洞(12)は、前記中空デバイス(2)の少なくとも一部を収容するのに適するように形作られており、前記調整手段(19)は、前記閉端(17)の領域に配置されており、前記中空デバイス(2)と前記被覆デバイス(11)との間の空気の存在を減少させるように、それらの形状を変化させるのに適するようになっている、請求項5に記載の被覆デバイス。
  7. 前記調整手段(19)は、弾性材料、弾塑性材料、および液体材料からなる群から選択された材料から構成されている、請求項5または6に記載の被覆デバイス。
  8. 前記調整手段(19)は、シリコーン、天然ゴム、合成ポリマー、潤滑剤、油、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料から構成されており、前記シリコーン、ゴム、およびポリマーは、10から80ショアAの範囲内の硬度を有しており、前記油および潤滑剤は、0.05g/mLから5g/mLの範囲内の密度および1mPasから10000Pasの範囲内の粘度を有している、請求項7に記載の被覆デバイス。
  9. 前記被覆デバイスは、少なくとも外壁(14)を備えており、前記外壁(14)は、少なくとも部分的に前記空洞(12)の境界を定めており、0.08W/mKから0.7W/mKの熱伝導率および40μmから700μmの厚みを有している、請求項5−8の1つに記載の被覆デバイス。
  10. サンプル(A)を処理するための、特に、サンプル(A)にPCRを行うための装置であって、請求項1−4の1つに記載の中空デバイス(2)と、前記フィルター(9)を実質的に塞ぎ、材料が前記内側チャンバ(3)から外側に向かって前記フィルター(9)を通過するのを防ぐために、前記中空デバイス(2)に外部から連結された被覆デバイス(11)と、を備えており、前記被覆デバイス(11)は、開端(16)および閉端(17)を備える空洞(12)を有しており、前記中空デバイス(2)は、少なくとも部分的に前記空洞(12)の内側に配置されており、前記第2の端(7)は、前記閉端(17)の領域に配置されている、装置。
  11. 前記被覆デバイス(11)は、外壁(14)を備えており、前記中空デバイス(2)は、前記外壁(14)と接触して配置されている、請求項9に記載の装置。
  12. 前記被覆デバイス(11)は、請求項5−9の1つに記載されているものである、請求項10または11に記載の装置。
  13. 少なくとも1つの粒子(C)および液体成分(D)を含むサンプル(B)を処理するための方法であって、
    注入ステップであって、前記ステップ中に、前記サンプル(B)が請求項1−4の1つに記載の中空デバイス(2)の内側に注入されるようになっている、注入ステップと、
    濃縮ステップであって、前記ステップ中に、前記中空体(2)内に前記フィルター(9)に向かって注入された前記サンプル(B)に力が加えられ、これによって、前記液体成分(D)の少なくとも一部が前記フィルター(9)を通過し、前記粒子(C)が前記内側チャンバ(3)内に残留するようになっている、濃縮ステップと、
    を含んでいる、方法。
  14. 前記濃縮ステップの後に行われる連結ステップであって、前記ステップ中に、前記フィルター(9)を実質的に塞ぎ、材料が前記内側チャンバ(3)から外側に前記フィルター(9)を通過するのを防ぐために、被覆デバイス(11)が前記中空デバイス(2)に連結されるようになっている、連結ステップを含んでおり、前記被覆デバイス(11)は、空洞(12)を有しており、前記空洞(12)は、開端(16)であって、前記開端(16)を通って、前記中空デバイス(2)の少なくとも一部が前記空洞(12)内に挿入されるようになっている、開口(16)と、閉端(17)とを備えており、前記第2の端(6)は、前記閉端(17)の領域に配置されている、請求項13に記載の方法。
  15. 前記被覆デバイス(11)は、請求項5−9の1つに記載されているものである、請求項14に記載の方法。
  16. 前記連結ステップの後に行われる遺伝子増幅ステップであって、前記ステップ中に、前記粒子(C)の核酸の少なくとも一部が増幅されるようになっている、遺伝子増幅ステップを含んでいる、請求項13−15の1つに記載の方法。
  17. 請求項1−4の1つに記載の中空デバイス(2)と、前記フィルター(9)を実質的に塞ぎ、材料が前記内側チャンバ(3)から外側に向かって前記フィルター(9)を通過するのを防ぐために、前記中空デバイス(2)に外部から連結されるように適する被覆デバイス(11)と、を備えているキットであって、前記被覆デバイス(11)は、空洞(12)を有しており、前記空洞(12)は、開端(16)であって、使用中に、前記開端(16)を通って、前記中空デバイス(2)の少なくとも一部が前記空洞(12)内に挿入されるようになっている、開端(16)と、閉端(17)とを備えており、前記空洞(12)は、前記中空デバイス(2)の少なくとも一部を収容するのに適するように形作られている、キット。
  18. 前記被覆デバイス(11)は、請求項5−9の1つに記載されているものである、請求項17に記載のキット。
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