JP2015509093A - キラルな酸触媒の存在下で有機化合物を過酸化物で不斉酸化する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、キラルなブレンステッド酸触媒の存在下で、求核性有機化合物、特に金属フリーの求核性有機化合物を、過酸化物化合物で不斉酸化する方法に関する。具体的には一方では、本発明は、キラルなイミドジホスファート触媒の存在下で、チオ化合物を過酸化物化合物でエナンチオ選択的スルホ酸化する方法に関する。具体的には他方では、本発明は、キラルなリン酸触媒の存在下で、チオ化合物を過酸化物化合物でエナンチオ選択的スルホ酸化する方法に関する。
Description
本発明は、キラルなブレンステッド酸触媒の存在下で、求核性有機化合物、特に金属フリーの求核性有機化合物を、過酸化物化合物で不斉酸化する方法に関する。前記方法は、キラルなブレンステッド酸触媒の存在下での過酸化物化合物との反応のための求電子性有機化合物を必要とする、公知の反応とは区別される（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6589-6591; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8112-8115）。本発明は、過酸化物化合物を酸素原子の直接の求電子試薬源として利用するのに対し、先行技術において過酸化物化合物は、求核試薬として利用される。
具体的には一方では、本発明は、キラルなイミドジホスファート触媒の存在下で、チオ化合物を過酸化物化合物でエナンチオ選択的スルホ酸化する方法に関する。具体的には他方では、本発明は、キラルなリン酸触媒の存在下で、チオ化合物を過酸化物化合物でエナンチオ選択的スルホ酸化する方法に関する。
有機化合物の不斉酸化、特に、その基質への酸素原子移動を含むものは、キラル分子に到達するための大いに価値のある変換である。酵素及び多数の人工触媒の双方とも金属を使用して、これらのタイプの反応を促進させる。
過酸化水素は、酸素に次いで最も魅力的な酸化剤であり、その際に、その反応後に生成する廃棄物は、水のみである。過酸化水素は、百万トン規模で毎年生産され、かつ安全な水溶液の形態で広範にわたって入手可能である。意外でもないが、有機化学における酸化のためにＨ2Ｏ2を利用することに有意な労力が払われていた。金属触媒反応において、Ｈ2Ｏ2は終わりの酸化剤として使用され、その際に、実際の酸化中間体は、例えば、金属−オキソ種及び金属−ペルオキソ種である。
キラルなスルホキシドは、現代有機合成において中間体、助剤及び配位子として広範に使用され、かつそれらは、多くの生物活性分子及び医薬、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール及びモダフィニルの共通かつ正しく評価されていないかもしれない部分構造でもある（R. Bentley, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 609-623; J. Legros, J. R. Dehli, C. Bolm, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31）。エナンチオ豊富化したスルホキシドを合成する方法（例えば分割、基質制御又は試薬制御した合成）の中では、スルフィドのエナンチオ選択的接触酸化は、最も効率的で単刀直入なアプローチである。最初の触媒系が、1984年にKagan（P. Pitchen, E. Dunach, M. N. Deshmukh, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188-8193）及びModena（F. DiFuria, G. Modena, R. Seraglia, Synthesis 1984, 325-326）により報告されたので、改良シャープレスエポキシ化触媒を用いて、スルフィドの、幾つかの洗練された金属ベースのエナンチオ選択的スルホ酸化反応が過去３０年の間に発展している。
しかしながら、そのような金属ベースの系は通常、金属汚染、過剰酸化、制限された基質の範囲等のような多少の制限を受ける。該金属触媒反応における有意な進歩とは異なり、有機触媒反応は、過去１０年の間に爆発的な進歩及び膨張を経験しているけれども、有機触媒法の発展は、なおその初期にある。
金属フリーの方法の中では、高いエナンチオ選択性は、キラルなイミン又はオキサジリジニウムを使用することにより達成されているが、しかしこれらの変換は、化学量論的な量のキラルな試薬を必要とし、かつ対応する触媒系は、相対的にあまり効率的でない。合成化学及び医薬品化学における光学的に純粋なスルホキシドの重要性を考慮すると、スルフィドの一般的で、金属フリーで高エナンチオ選択的な触媒スルホ酸化反応は大いに望ましい。
ゆえに、本発明者らは、スルフィド、例えばチオエーテルをエナンチオ選択的に酸化する、新規で金属フリーの方法を開発した。単純なチオエーテルを、有機触媒反応における最もありふれた２つの活性化モデルである、共有結合又はＨ結合の活性化により活性化することは、該有機触媒と該スルフィドとの効率的な相互作用を確立するためのサイト又は官能基の欠如のために、なかなか難しいけれども、本発明者らは、実行可能なアプローチが、酸化剤の活性化により与えられ、かつ該スルホ酸化反応の不斉な変型が、ＢＩＮＯＬから誘導したリン酸又はイミドジホスファートのようなキラルなブレンステッド酸を、過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドのような過酸化物化合物との組合せで使用することにより達成されることを見出した。
本発明者らは、過酸化物部分が、図１に示されるような２個の水素結合の形成を通じて二官能性のキラルなブレンステッド酸により活性化できることを見出した。
ゆえに、本発明は、以下の反応図式に表されるように、ブレンステッド酸触媒、例えばキラルなイミドジホスファート又はリン酸、例えば、ＢＩＮＯＬから誘導したリン酸の存在下で、チオ化合物を過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドでエナンチオ選択的に酸化することにより、スルホキシドを製造する方法に向けられる：
より広い範囲において、本発明は、化合物ＸsＲX nを過酸化物化合物ＲＯＯＨで、以下の一般式（Ｉ）を有するキラルなイミドジホスファート触媒の存在下で酸化して、Ｘs（−Ｏ）ＲX n―これはＲX nＸs+−Ｏ-及びＲX nＸs＝Ｏで表されるものを含む―及びＲpＯＨを得ることに向けられ、
ここで：
・Ｘsは、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はＮから選択することができ、
・ＲXは、Ｘ上で同じか又は異なることができ、かつ−ＮＲY 2、−ＳＲY、−ＯＲY、−ＯＳｉＲY 3、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択してよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、
・ＸsがＳ又はＳｅである場合には、ｎは２であり、かつＸsがＰ又はＮである場合には、ｎが３であり、
・Ｒp及びＲYは、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから独立して選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
・Ｘsは、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はＮから選択することができ、
・ＲXは、Ｘ上で同じか又は異なることができ、かつ−ＮＲY 2、−ＳＲY、−ＯＲY、−ＯＳｉＲY 3、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択してよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、
・ＸsがＳ又はＳｅである場合には、ｎは２であり、かつＸsがＰ又はＮである場合には、ｎが３であり、
・Ｒp及びＲYは、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから独立して選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
原則的には、ＸsＲX nは、酸化されて最終生成物として又は該反応において更に反応される中間体としてＳ+−Ｏ-、Ｓｅ+−Ｏ-、Ｐ+−Ｏ-又はＮ+−Ｏ-化合物を与えることができる、あらゆるＳ、Ｓｅ、Ｐ又はＮ化合物であることができる。
最も単純な形態で、該過酸化物化合物は、過酸化水素であるが、しかし、脂肪族又は芳香族のヒドロペルオキシド、脂肪族又は芳香族の過カルボン酸又はそれらの混合物も同様に使用されうる。
更なる実施態様において、本発明は、アルキレン化合物を、エポキシ化合物に酸化する方法、かつ任意に、更に前記エポキシ化合物をヒドロキシル化合物に、又は該アルキレン単位上の置換基に応じてα−ヒドロキシ−カルボニル化合物に、加水分解する方法に向けられる。
なお更なる実施態様において、本発明は、α−水素−カルボニル化合物をα−ヒドロキシ−カルボニル化合物に酸化する方法に向けられる。
本発明による方法の実施態様において、本発明は、次のような、EP12150663.8に記載されている、一般式（Ｉ）を有するキラルなイミドジホスファート及びそれらの誘導体を、その互変異性型及びイオン型及びそれらの誘導体を含めて、使用する：
ここで：
Ｘ及びＹは、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲNを表してよく、
Ｚ1〜Ｚ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ及びＮＲNを表してよく、
ｎは、０又は好ましくは１を表し、
Ｗは、該イミドジホスファート部分と共有結合又はイオン結合を形成することのできる置換基であってよく、
Ｒ1〜Ｒ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基であってよく、各基は任意に、１個以上のヘテロ置換基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基により更に置換されており、それによって、それぞれ、Ｒ1及びＲ2は、Ｚ1及びＺ2と環系を形成しており、かつＲ3及びＲ4は、Ｚ3及びＺ4と環系を形成しており、かつ
ＲNは、水素、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
Ｘ及びＹは、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲNを表してよく、
Ｚ1〜Ｚ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ及びＮＲNを表してよく、
ｎは、０又は好ましくは１を表し、
Ｗは、該イミドジホスファート部分と共有結合又はイオン結合を形成することのできる置換基であってよく、
Ｒ1〜Ｒ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基であってよく、各基は任意に、１個以上のヘテロ置換基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基により更に置換されており、それによって、それぞれ、Ｒ1及びＲ2は、Ｚ1及びＺ2と環系を形成しており、かつＲ3及びＲ4は、Ｚ3及びＺ4と環系を形成しており、かつ
ＲNは、水素、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
以下において、上記式（Ｉ）が、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ1〜Ｚ4、ｎ、Ｗ、Ｒ1〜Ｒ4及びＲNは、上記で定義されるような意味を有する］により表されるような、その互変異性型を含んでなることが理解されうる。以下において、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）のいずれも、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるような、そのそれぞれの互変異性型を含んでなることが理解されうる。
本明細書において、“イミドジホスファート”の表現は、該イミドジホスファート部分の１個以上の酸素原子が、上記で定義されるようなＳ、Ｓｅ、ＮＲNにより置き換えられている、それらの誘導体を含んでなることが理解されうる。
上記の式（Ｉ）及び以下の誘導された式中で、本発明によるキラルなイミドジホスファートのあらゆる互変異性型並びにあらゆるアニオン型を含めたそれらのあらゆる荷電をもった型が、前記式の表現により含まれうることが理解されうる。また、イミドジホスファートが、基Ｒ1〜Ｒ4の全てがアキラルな基である場合でさえも、固有のキラリティーを有しうることが理解されうる。
上記式（Ｉ）中で、Ｒ1〜Ｒ4は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからそれぞれ選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
上記式（Ｉ）中で、Ｗは、該イミドジホスファート部分と共有結合又はイオン結合を形成することができる置換基、例えば水素、−ＯＨ、ハロゲン、金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｙｂ、Ｕ、又は以下の図式２中で例証されるようなカチオン性の有機基、Ｒw又は置換されたケイ素、例えば−ＳｉＲIＲIIＲIIIであり、ここで、Ｒw、ＲI、ＲII及びＲIIIは、同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、水素、ハロゲン、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表し、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
“それらのアレーンの部分的に水素化された形態”という表現は、該芳香族構造が、１個よりも多い芳香族環を、例えばナフタレンについて、含んでなる場合に、少なくとも１個の芳香族環、残っている１個の芳香族環が、部分的に又は完全に水素化されうることが理解されうる。
該アニオン型は、イオン対を形成するあらゆるカチオンにより補完されうる。
上記式（Ｉ）の一実施態様において、式（ＩＩ）により表されるように、Ｚ1〜Ｚ4はＯを表し、ｎは１であり、かつその他の定義は、前記で式（Ｉ）について与えられた通りである：
そのような式（Ｉ）及び（ＩＩ）中で、部分
は、それぞれ、（Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2及び−ＰＹ−）又は（Ｒ3、Ｒ4、Ｚ3、Ｚ4及び−ＰＸ−）の五員〜十員の環構造でありうる。
式（ＩＩ）の化合物の一実施態様において、式（ＩＩＩ）により表されるように、Ｘ及びＹは、Ｏを表し、かつその他の定義は、前記で式（Ｉ）について与えられた通りである：
そのような式（ＩＩＩ）中で、（Ｒ1及びＲ2）及び（Ｒ3及びＲ4）のうち少なくとも１個が、橋かけ芳香族構造、例えば、任意に置換されたビフェニル、ＢＩＮＯＬ、ＴＡＤＤＯＬ、ＶＡＰＯＬ、ＳＰＩＮＯＬ、１，１´−ビナフタレン、１，１´−ビアントラセン、１，１−ビフェナントレン、並びにアレーンの部分的に水素化された形態、例えば８Ｈ−ＢＩＮＯＬから誘導される環構造を形成してよく、前記環系のそれぞれが、ヘテロ置換基、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１個以上の置換基により任意に置換されており、各炭化水素は、１個以上のヘテロ置換基により任意に置換されている。そのような式（ＩＩＩ）中で、（Ｒ1及びＲ2）又は（Ｒ3及びＲ4）により形成される環構造は、同じか又は異なっていてよい。
式（ＩＩＩ）を有し、かつ本発明者らにより調製された前記化合物の例は、以下に示される：
更なる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）により表されうる：
前記式（ＩＶ）中で、該置換基Ｒは、各位置で同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、水素、ヘテロ置換基、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表してよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている。
前記式（ＩＶ）中で、Ｗは、前記で式（Ｉ）について与えられたように定義される。
該−Ｚ−Ｐ−結合、例えば該−Ｏ−Ｐ−結合に隣接する環構造上の置換基は、好ましくはかさ高な基であり、かつＲNの定義又はヘテロ置換基から選択されてよい。
本発明による方法において、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を有するキラルなイミドジホスファートが好ましくは使用される。
基本的には、あらゆるキラルな基が、本発明による化合物のためのキラルな基として可能である。その他の基がそれぞれ、キラルではない場合には、基Ｒ1〜Ｒ4は、飽和又は不飽和、線状、環式又はヘテロ環式、芳香族及び／又はヘテロ芳香族であってよい、あらゆる有機基である。
式（ＩＶ）を有し、かつ本発明者らにより調製された前記化合物の例は、以下に示される：
有機合成において、特に薬剤学的な活性な化合物の合成において、キラルな化合物は、高い鏡像体純度又はジアステレオマー純度の所望の生成物を得るための触媒としてしばしば使用される。
本発明による化合物が、エナンチオ選択合成のための触媒として好適であることが見出された。ここでは、それらは、キラルなブレンステッド酸として、又はそれらの共役塩基は、対イオンにより向けられたエナンチオ選択的な触媒反応におけるキラルなアニオンとして、機能する。
個々の置換基／基のための次の定義は、次のように、同じように当てはまる。
本発明により定義されるようなヘテロ置換基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、モノハロゲノメチル基、ジハロゲノメチル基、トリハロゲノメチル基、ＣＦ（ＣＦ3）2、ＳＦ5、窒素原子を介して結合されたアミン、−Ｏ−アルキル（アルコキシ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＳｉＲS 3、−Ｓ−ＲS、−Ｓ（Ｏ）−ＲS、−Ｓ（Ｏ）2−ＲS、−ＣＯＯＨ、ＣＯ2−ＲS、炭素原子又は窒素原子を介して結合されたアミド、ホルミル基、Ｃ（Ｏ）−ＲS、ＣＯＯＭから選択することができ、ここで、Ｍは、金属、例えばＮａ又はＫであってよい。ＲS 3は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基であってよく、各基は任意に、１個以上のヘテロ置換基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基により更に置換されている。
アルキル、アルケニル及びアルキニルを含む脂肪族炭化水素は、直鎖、枝分かれ鎖及び環式の炭化水素を含んでよい。
ヘテロ脂肪族は、ヘテロ原子で置換され、１個以上の炭素原子を有する直鎖、枝分かれ鎖及び環式の炭化水素を含んでよい、アルキル、アルケニル及びアルキニルを含めた炭化水素である。
より詳細には、Ｃ1〜Ｃ20−アルキルは、直鎖又は枝分かれ鎖であることができ、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有する。アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、同様にペンチル、１−、２−又は３−メチルプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピルでありうる。置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び１，１，１−トリフルオロエチルである。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルでありうる。
アルケニルは、Ｃ2〜Ｃ20 アルケニルでありうる。アルキニルは、Ｃ2〜Ｃ20 アルキニルでありうる。
アルケニルは、Ｃ2〜Ｃ20 アルケニルでありうる。アルキニルは、Ｃ2〜Ｃ20 アルキニルでありうる。
前記の不飽和のアルケニル基又はアルキニル基は、固定化触媒に役立つように、本発明による化合物を担体、例えばポリマーに結合させるのに使用することができる。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
アルコキシは、好ましくはＣ2〜Ｃ10 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等である。
Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１個以上のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルである。
任意に置換されているとは、非置換又は一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、又は更に該炭化水素上の各水素について置換されたものを意味する。
アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニルでありうる。
アリールアルキルは、ベンジルでありうる。
Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリールは、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、また好ましくは１，２，３−トリアゾル−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾル−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、４−又は５−イソインドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、また好ましくは１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾル−４−又は−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルである。
例えば式（ＩＶ）に示されるような本発明の好ましい実施態様において、該−Ｏ−Ｐ−結合に隣接するＲのうち少なくとも１個は、水素ではなく、かつメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、５−メチル−２−イソプロピルフェニル、メシチル、９−フェナントリル、９−アントラセニル、フェロセニル、Ｎ−（ペルフルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−ベンズヒドリルアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド、１−アントラセニル、コラヌレン、ポルフィリン、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、３，５−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジメチルフェニル、ｔ−ブチル、トリス−メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、メチルジフェニルシリル、トリス−メシチルシリル、トリス−フェニルシリル、４−ニトロフェニル及び２，６−メチル−４−ブチルフェニル、トリフルオロメチル、枝分かれしてない（線状の）及び枝分かれした（Ｃ1〜Ｃ12）−ペルフルオロアルキル、３，４，５−トリフルオロフェニル、１，３−ビス（ペルフルオロプロパン−２−イル）フェニル、１，３−ビス（ペルフルオロブチル）フェニル及び／又はペンタフルオロフェニル並びに塩化物、ヨウ化物、フッ化物、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（アルキル）2、Ｂ（Ｏ−アルキル）2、Ｂ（ピナコール）、ＢＦ3Ｘ［ここで、Ｘ＝Ｎａ又はＫ、ＯＴｆである］の中から選択されてよい。その他の基は、好ましくは水素である。
本発明による化合物は、当業者にそれ自体としてよく知られた処理段階において、有機塩、金属塩又は金属錯体へ変換することができる。可能な一実施態様において、該イミドジホスファートは、適した金属塩、例えば適した金属の炭酸塩と反応される。有機塩、金属塩及び金属錯体の例は、式（Ｖ）についての次の図式１において表される：
図式１：イミドジホスファートＶの金属塩及び金属錯体の一般例。
図式１：イミドジホスファートＶの金属塩及び金属錯体の一般例。
図式１中で、あらゆる金属又は有機カチオン、例えば第三級アンモニウムイオンは、Ｍにより表すことができる。該化合物が図式１中で塩として示されているけれども、金属を有する正確な構造は未知であり；それらは、金属錯体の構造を有することもできる。金属塩又は金属錯体という記述は、本発明のためにゆえに使用される。該金属化合物は、特定の金属化合物又は錯体に限定されない。適した金属化合物は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｙｂ、Ｕから誘導される。
図式２：可能なカチオンＭ+Ｘ-の例
本発明による方法のその他の実施態様において、本発明は、技術水準において、例えば以下に開示されるものから、公知である触媒として、キラルな酸及びそれらの誘導体を使用する：
EP 1623971.
Hoffmann, S., Seayad, A. M. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7424-7427 (2005).
Xu, F. et al. J. Org. Chem. 75, 8677-8680 (2010).
Coric, I., Mueller, S. & List, B. J. Am. Chem. Soc. 132, 17370-17373 (2010).
Nakashima, D. & Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 128, 9626-9627 (2006).
Akiyama, T., Itoh, J., Yokota, K. & Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 43, 1566-1568 (2004).
Uraguchi, D. & Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 126, 5356-5357 (2004).
Storer, R. I., Carrera, D. E., Ni, Y. & MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 128, 84-86 (2006).
Rowland, G. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 127, 15696-15697 (2005).
Akiyama, T., Saitoh, Y., Morita, H. & Fuchibe, K. Adv. Synth. Catal. 347, 1523-1526 (2005).
Mueller, S., Webber, M. J. & List, B. J. Am. Chem. Soc, 133, 18534-18537 (2011).
Garcia-Garcia, P., Lay, F., Garcia-Garcia, P., Rabalakos, C. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4363-4366 (2009).
Vellalath, S., Coric, I. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 9749-9752 (2010)。
EP 1623971.
Hoffmann, S., Seayad, A. M. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7424-7427 (2005).
Xu, F. et al. J. Org. Chem. 75, 8677-8680 (2010).
Coric, I., Mueller, S. & List, B. J. Am. Chem. Soc. 132, 17370-17373 (2010).
Nakashima, D. & Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 128, 9626-9627 (2006).
Akiyama, T., Itoh, J., Yokota, K. & Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 43, 1566-1568 (2004).
Uraguchi, D. & Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 126, 5356-5357 (2004).
Storer, R. I., Carrera, D. E., Ni, Y. & MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 128, 84-86 (2006).
Rowland, G. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 127, 15696-15697 (2005).
Akiyama, T., Saitoh, Y., Morita, H. & Fuchibe, K. Adv. Synth. Catal. 347, 1523-1526 (2005).
Mueller, S., Webber, M. J. & List, B. J. Am. Chem. Soc, 133, 18534-18537 (2011).
Garcia-Garcia, P., Lay, F., Garcia-Garcia, P., Rabalakos, C. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4363-4366 (2009).
Vellalath, S., Coric, I. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 9749-9752 (2010)。
活性化試薬、例えばここではカルボジイミドのようなカップリング剤を使用する中間的な活性化反応を必要としない不斉酸化に使用されうる、そのようなキラルな酸触媒は、キラルなリン酸、スルホン酸、カルボン酸、ビスルホンイミド、トリフリルホスホルアミド、ホスフィニルホスホルアミド及びそれらの誘導体、好ましくは、式（ＩＩＩ）について上記で例証されるような芳香族構造、例えばＢＩＮＯＬ、ＴＡＤＤＯＬ、ＶＡＰＯＬ、ＳＰＩＮＯＬに基づくもの、並びにそれらのアレーンの部分的に水素化された形態、例えば８Ｈ−ＢＩＮＯＬから選択することができ、かつ式［−（Ｐ，Ｓ，Ｃ）＝Ｏ］［（−ＮＨＲE，−ＯＨ］〔ここで、ＲEは、例示的に次のように表されるような電子求引基の意味を有する〕により表される反応サイトを含んでなる：
前記式中で、Ｒは、上記で式（ＩＶ）中のＲについて与えられたような意味及びその好ましい実施態様を有することができる。
本発明による方法は通常、常用の有機溶剤、例えば炭化水素溶剤、例えばヘキサン類、ペンタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、好ましくはシクロヘキサン、ハロゲン化溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、好ましくは四塩化炭素、芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン、置換ベンゼン、キシレン類、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又は該反応にマイナスの影響を及ぼさないその他のあらゆる溶剤又はそれらの混合物中で実施される。
本発明による方法は、該反応にマイナスの影響を及ぼさないガスの雰囲気下で、好ましくは保護雰囲気、例えば窒素、アルゴン中で、又は空気中で、好ましくは密閉容器中で、実施することができる。
該処理温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは−２０〜２５℃である。水を部分的に除去するための該反応混合物への乾燥剤、例えばＭｇＳＯ4、Ｎａ2ＳＯ4又はモレキュラーシーブの添加は、必要ではないが、しかし、該反応速度への有益な効果を有することができ、その際に、より低い触媒負荷、減少された反応時間及び場合によりエナンチオ選択性の増加を可能にする。
各過酸化物は、本発明による酸化方法に一般的に使用されうるけれども、該反応条件は、該過酸化物化合物の選択により、特に該反応速度及びエナンチオ選択性に関して、最適化されうる。
本発明は、以下の実施例により、更に説明される。
実験の部
以下の実施例において、過酸化水素を用いてチオ化合物を酸化する一般的な方法が、有機溶剤、例えばヘキサン又はＣＣｌ4中で、例示的な触媒、例えば、化合物５ａ及び５ｂについて例証されるようにイミドジホスファート触媒の存在下で実施される。該触媒調製は、EP12150663.8に詳細に説明されるような手順に沿って実施される。
以下の実施例において、過酸化水素を用いてチオ化合物を酸化する一般的な方法が、有機溶剤、例えばヘキサン又はＣＣｌ4中で、例示的な触媒、例えば、化合物５ａ及び５ｂについて例証されるようにイミドジホスファート触媒の存在下で実施される。該触媒調製は、EP12150663.8に詳細に説明されるような手順に沿って実施される。
水を除去するためのＭｇＳＯ4の添加を伴うと、該反応時間を、２時間に著しく短縮することができ、かつ１．０５当量のみの過酸化水素が必要とされる（項目３）。シクロヘキサン及びＣＣｌ4の双方とも、該溶剤として使用することができ、その際に、同じ結果を与える（項目３〜４）。更に、該触媒負荷は、エナンチオ選択性が低下することなく、しかしより長い反応時間を必要とするけれども、１ｍｏｌ％に低下させることができる（項目５）。更に、該触媒負荷を０．１ｍｏｌ％に低下させても、ｅｒ ９５：５の高いエナンチオ選択性を得ることができる（項目６）。
上記の表からわかるように、申し分のないエナンチオ選択性は、酸５ｂを用いて観察された。最適化された反応条件が確立されると、本発明者らは次に、一連の代表的な基質を用いて反応の範囲を試験した。以下の表において明らかになったように、際立って幅広い範囲のアリールメチルスルフィドが、対応するスルホキシドへ、該置換基の電子的性質（−ＯＭｅから−ＮＯ2へ）及び位置（ｏ−、ｍ−、ｐ−）にもかかわらず、高い収率で卓越したエナンチオ選択性及び化学選択性を有して変換することができる。かさ高なアルキル基を有する基質も、高いエナンチオ選択性で酸化することができ、なお少量のスルホン（５〜９％）が観察された。際立つことに、高い収率及び光学純度は、単純なアルキルチオエーテルの場合においても得られた。本発明者の知る限りでは、エナンチオ選択性の該レベルは、有機触媒系においてこれまでで最も高く、かつこの新規な有機触媒スルホ酸化の普遍性も、金属で触媒された反応と比較した場合でさえも、前例がない[8]。
表―不斉スルホ酸化の基質の範囲。
本発明による方法の実際の合成妥当性は、効率的な非ステロイド性抗炎症薬であり、かつがん治療にも近頃適用される、スリンダクのエナンチオ選択的合成を用いて実証された。該スリンダクスルフィドの酸化を、標準の反応条件下で実施し、次いで該エステル基を加水分解して、スリンダクが収率９８％及びｅｒ ９９：１で得られた。
図式―スリンダクのエナンチオ選択的合成。
まとめると、新規で、大いに効率的な有機接触酸化系である、キラルなブレンステッド酸／Ｈ2Ｏ2水が、開発され、かつ卓越したエナンチオ選択性及び化学選択性を有するチオエーテルのスルホ酸化に成功のうちに適用された。エナンチオ選択性の観察される普遍性及び高いレベルは、有機触媒スルホ酸化反応の領域において前例がない。
イミドジホスファート触媒の存在下でのスルフィドの不斉酸化のための一般的な手順
シクロヘキサン２ｍＬ中のフェニルメチルスルフィド（２４ｍｇ、２４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酸触媒５ｂ（６ｍｇ、４．０μｍｏｌ、０．０２当量）の溶液に、ＭｇＳＯ4（９０ｍｇ）及びＨ2Ｏ2水（３５％、１８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一気に添加した。生じた混合物を、もはや転化がＴＬＣ又はＧＣＭＳにより観察されなくなるまで（２ｈ）、室温で激しく撹拌した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望のスルホキシドが白色固体として得られた。スルホキシド／スルホンの比を、該粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲ分析により決定した。該生成物の光学純度を、ＨＰＬＣ分析（Daicel Chiralcel OB-H、ヘプタン／イソプロパノール ７０：３０、０．５ｍｌ／分、２５４ｎｍ）により決定した。該スルホキシドの絶対配置を、そのＨＰＬＣ保持時間及び旋光を文献値と比較することにより決定した。
次の化合物を、前記で詳述されたような一般的な手順に従って製造した：
Ｃ7Ｈ8ＯＳ（１４０．２０ｇ／ｍｏｌ）、白色固体、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製、収率９８％；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ４４．０，１２３．５，１２９．４，１３１．０，１４５．７（ｄ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １４０（Ｍ+）；ＨＰＬＣ：該光学純度（ｅｒ＝９９．５：０．５）を、ＨＰＬＣ（DAICEL OB-H、ヘプタン／イソプロパノール ７０：３０、流量：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、ｔr＝１３．４及び２１．８分）により決定した。
ホスファート触媒の存在下でのスルフィドの不斉酸化
次の例において、本発明者らは、アルキルヒドロペルオキシドを用いる、触媒としてのキラルなリン酸、例えば（Ｓ）−ＳＴＲＩＰの使用を記載する。本発明者らは、該ヒドロペルオキシド酸化剤上のアルキル基のサイズが、該エナンチオ選択性へのプラスの効果を有することを見出した。以下の表における項目１における基質については、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドは、ｅ．ｒ．８７：１３を、かつ過酸化水素は、５８：４２を与えた。
次の例において、本発明者らは、アルキルヒドロペルオキシドを用いる、触媒としてのキラルなリン酸、例えば（Ｓ）−ＳＴＲＩＰの使用を記載する。本発明者らは、該ヒドロペルオキシド酸化剤上のアルキル基のサイズが、該エナンチオ選択性へのプラスの効果を有することを見出した。以下の表における項目１における基質については、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドは、ｅ．ｒ．８７：１３を、かつ過酸化水素は、５８：４２を与えた。
表．リン酸で触媒された不斉スルホ酸化の基質の範囲。
反応の範囲を、最適化された反応条件下で調べた。上記の表に示されているように、基質の範囲は、かなり一般的な多様なスルフィドであり、電子豊富又は電子不足のものが全て、所望のスルホキシドへ、高い化学収率及び高いエナンチオ選択性で転化することができる。際立つことに、かさ高な基も、かなり良好に許容され、かつより高いエナンチオ選択性でさえも、フェニルｔ−ブチルスルフィドのような基質を用いて観察された（項目９）。発明者らの知る限りでは、ｅｒ ９５：５は、これまででは最良の結果であり、かつ酵素でさえ、この難しい基質を高いエナンチオ選択性で酸化することはできなかった。
この新規な有機触媒法の合成適用を、スリンダク類似体の調製において実施した。最適化された条件下で、スルフィド３は、スルホキシド４へ収率９８％及びｅｒ ９５：５で変換された。
Claims (16)
- 過酸化物化合物の求電子付加により求核性有機化合物を不斉酸化する方法であって、
該有機化合物を、過酸化物化合物Ｒp−ＯＯＨと、キラルな酸触媒の存在下で反応させ、前記キラルな酸触媒が、キラルなイミドジホスファート、リン酸、スルホン酸、カルボン酸、ビスルホンイミド、トリフリルホスホルアミド、ホスフィニルホスホルアミド及びそれらの誘導体からなるキラルな酸の群から選択され、前記キラルな酸触媒が、触媒活性サイト［−（Ｐ，Ｓ，Ｃ）＝Ｏ］［（−ＮＨＲE、−ＯＨ］〔ここで、ＲEは、電子求引基の意味を有する〕を含んでなる、
求核性有機化合物を不斉酸化する方法。 - 酸化されうる該有機化合物が、ＸsＲX n、Ｒs1Ｒs2Ｃ＝ＣＨＲs3Ｒs4及びＲs1Ｒs2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs3から選択され、ここで、
・Ｘsは、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ又はＮから選択することができ、
・ＲXは、Ｘ上で同じか又は異なることができ、かつ−ＮＲY 2、−ＳＲY、−ＯＲY、−ＯＳｉＲy 3、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、
・ＸsがＳ又はＳｅである場合には、ｎは２であり、かつＸsがＰ又はＮである場合には、ｎは３であり、
・Ｒp、ＲY及びＲs1〜Ｒs4は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20 脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから独立して選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている、請求項１記載の方法。 - 該有機化合物が、チオエーテルＲs1−Ｓ−Ｒs2であり、ここで、Ｒs1及びＲs2が、請求項２に与えられた通りの意味を有する、請求項１又は２記載の方法。
- 過酸化物Ｒp−ＯＯＨが、過酸化水素、脂肪族又は芳香族のヒドロペルオキシド、脂肪族又は芳香族の過カルボン酸又はそれらの混合物から選択され、これらは、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを有し、各炭化水素は任意に置換されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
- 前記イミドジホスファート触媒が、一般式（Ｉ）
Ｘ及びＹは、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ、Ｓｅ及びＮＲNを表してよく、
Ｚ1〜Ｚ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつＯ、Ｓ及びＮＲNを表してよく、
ｎは、０又は１を表し、
Ｗは、該イミドジホスファート部分と共有結合又はイオン結合を形成することができる置換基であってよく、
Ｒ1〜Ｒ4は、互いに独立して、同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基であってよく、各基は任意に、１個以上のヘテロ置換基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基により更に置換されており、それによって、それぞれ、Ｒ1及びＲ2は、Ｚ1及びＺ2と環系を形成しており、かつＲ3及びＲ4は、Ｚ3及びＺ4と環系を形成しており、かつ
ＲNは、水素、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されている、
請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 - 式（Ｉ）中で、Ｚ1〜Ｚ4がＯを表し、ｎが１であり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ、Ｘ及びＹ並びにＷが前記で定義された通りの、式（ＩＩ）：
- 少なくとも１個の部分
- 式（Ｉ）中で、Ｚ1〜Ｚ4がＯを表し、ｎが１であり、Ｘ及びＹがＯを表し、Ｒ1〜Ｒ4並びにＷが前記で定義された通りの、式（ＩＩＩ）：
- 前記式（ＩＩＩ）中で、
・それぞれ、Ｒ1〜Ｒ4が、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからそれぞれ選択されてよく、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、かつ
・Ｗが、水素、−ＯＨ、ハロゲン、金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｙｂ、Ｕ、又はカチオン性の有機基、Ｒw又は置換されたケイ素−ＳｉＲIＲIIＲIIIから選択されてよく、ここで、Ｒw、ＲI、ＲII及びＲIIIは同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、水素、ハロゲン、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表し、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びそれらのアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、
その互変異性型及びイオン型及びそれらの誘導体を含む、請求項８記載の方法。 - 前記式（ＩＩＩ）中で、それぞれ、（Ｒ1及びＲ2）及び（Ｒ3及びＲ4）が、同じか又は異なっていてよく、かつ任意に二量体の、橋かけされた芳香族構造、例えば任意に置換されたビフェニル、ＢＩＮＯＬ、ＴＡＤＤＯＬ、ＶＡＰＯＬ、ＳＰＩＮＯＬ、１，１´−ビナフタレン、１，１´−ビアントラセン、１，１−ビフェナントレン、又はそのような芳香族環構造のアレーンの部分的に水素化された形態、例えば８Ｈ−ＢＩＮＯＬから誘導される環構造をそれぞれ形成し、前記環系のそれぞれが、各位置で同じか又は異なっていてよく、かつそれぞれ、水素、ヘテロ置換基、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択されてよい１個以上の置換基により任意に置換されており、各炭化水素は、任意に１個以上の不飽和結合を有する直鎖、枝分かれ鎖又は環式のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−アルケニル又はＣ2〜Ｃ20−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル又はＣ6〜Ｃ20芳香族炭化水素及びアレーンの部分的に水素化された形態、例えばアリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヘテロ置換基から選択される１個以上の基により任意に置換されており、かつ
Ｗが前記で定義された通りであり、
その互変異性型及びイオン型及びそれらの誘導体を含む、請求項８又は９記載の方法。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
Ｗが、請求項５に定義された通りの意味を有する、請求項５記載の方法。 - （Ｒ1及びＲ2）又は（Ｒ3及びＲ4）により形成される前記環構造のうち少なくとも１個が、キラルであり、好ましくはＣ2対称軸を有する、請求項５から１１までのいずれか１項記載の方法。
- それぞれ、（Ｒ1及びＲ2）又は（Ｒ3及びＲ4）により形成される環構造が、同じである、請求項５から１１までのいずれか１項記載の方法。
- 次の式（ＩＶａ）：
Ｗが、請求項５に定義された通りである、請求項５記載の方法。 - 該有機化合物を、キラルなイミドジホスファート触媒の存在下で、過酸化物化合物でエナンチオ選択的に酸化し、前記イミドジホスファートが、上記で定義された一般式（Ｉ）を有する、請求項５から１４までのいずれか１項記載の方法。
- 上記式中で、Ｗが水素の意味を有する、請求項５から１５までのいずれか１項記載の方法。
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