BR112014016825B1 - processo para a oxidação assimétrica livre de metal de um composto orgânico nucleofílico pela adição eletrofílica de um composto de peróxido - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "processo para oxidação assimétrica de compostos orgânicos com peróxidos na presença de um catalisador de ácido quiral". a presente invenção refere-se a um processo para a oxidação assimétrica de compostos orgânicos nucleofílicos, particularmente livres de metais, com compostos de peróxido, na presença de um catalisador de ácido de bronsted quiral. em um detalhe, a presente invenção refere-se a um processo para a sulfoxidação enantiosseletiva de tiocompostos com compostos peróxido na presença de um catalisador imidodifosfato quiral. em outro detalhe, a presente invenção refere-se a um processo para a sulfoxidação enantiosseletiva de tiocompostos com compostos de peróxido na presença de um catalisador de ácido fosfórico quiral.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A OXIDAÇÃO ASSIMÉTRICA LIVRE DE METAL DE UM COMPOSTO ORGÂNICO NUCLEOFÍLICO PELA ADIÇÃO ELETROFÍLICA DE UM COMPOSTO DE PERÓXIDO.
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a oxidação assimétrica de compostos orgânicos nucleofílicos, particularmente livres de metais, com compostos de peróxido, na presença de um catalisador de ácido de Bronsted quiral. O referido processo é diferente de reações conhecidas, que exigem um composto orgânico eletrofílico para uma reação com um composto de peróxido, na presença de um catalisador de ácido de Bronsted quiral (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6589-6591, Angew. Chem. Int. Ed. de 2008, 47, 8112-8115). A presente invenção explora compostos de peróxido como fontes eletrofílicas diretas de um átomo de oxigênio, enquanto que na técnica anterior os compostos de peróxidos são explorados como nucleófilos.
[002] Em um detalhe, a presente invenção refere-se a um processo para a sulfoxidação enantiosseletiva de tiocompostos com compostos peróxido na presença de um catalisador quiral imidodifosfato. Em outro detalhe, a presente invenção refere-se a um processo para a sulfoxidação enantiosseletiva de tiocompostos com compostos peróxido na presença de um catalisador de ácido fosfórico quiral.
[003] As oxidações assimétricas de compostos orgânicos, em particular, aquelas que incluem transferência de um átomo de oxigênio para o substrato, são transformações altamente valiosas para acessar moléculas quirais. As enzimas e vários catalisadores artificiais empregam metais para facilitar esses tipos de reações.
[004] O peróxido de hidrogênio é, depois do oxigênio, o oxidante mais atraente, com os resíduos produzidos após a reação sendo apenas água. É produzido em uma escala milhões de toneladas por ano e amplamente disponível na forma de soluções aquosas seguras. Sem
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2/32 surpresa, os esforços significativos têm sido tomados para utilizar H2O2 para oxidações em química orgânica. Na catálise de metal é usado como um oxidante terminal com intermediários oxidantes reais sendo, por exemplo, espécie metal-oxo e metal-peroxo.
[005] Os sulfóxidos quirais são amplamente utilizados como intermediários, auxiliares e ligantes em síntese orgânica moderna, e eles são também uma subestrutura comum e talvez subestimada de muitas moléculas biologicamente ativas e de produtos farmacêuticos, tais como omeprazol, esomeprazol e modafinil (R. Bentley, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 609-623; J. Legros, J.R. Dehli, C. Bolm, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31). Entre os métodos para a síntese de sulfóxidos enantioenriquecidos (por exemplo, resolução, substrato ou síntese controlada pelo reagente), a oxidação catalítica enantiosseletiva de sulfuretos é a abordagem mais eficiente e simples. Desde que o primeiro sistema catalítico foi relatado em 1984 por Kagan (P. Pitchen, E. Dunach, M.N. Deshmukh, H.B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188 -8193) e Modena (F. DiFuria, G. Modena, R. Seraglia, Synthesis 1984, 325-326), utilizando catalisadores de epoxidação de Sharpless modificados, várias reações de sulfoxidação enantiosseletiva à base de metais superiores de sulfuretos foram desenvolvidas durante as últimas três décadas.
[006] No entanto, tais sistemas à base de metal geralmente sofrem algumas limitações, como contaminação por metais, sobreoxidação, um alcance limitado do substrato etc. Em contraste com o progresso significativo na catálise de metal, o desenvolvimento de métodos organocatalíticos ainda está nos primórdios, embora a organocatálise tenha experimentado um progresso e uma expansão explosiva durante a última década.
[007] Entre os métodos livres de metal, a alta enantioseletividade foi conseguida utilizando iminas quirais ou oxaziridiniums, mas estas
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3/32 transformações necessitam de quantidades estequiométricas dos reagentes quirais e os correspondentes sistemas catalíticos são relativamente menos eficientes. Considerando a importância de sulfoxides opticamente puros em química sintética e medicinal, uma reação geral de sulfoxidação catalítica, livre de metal e altamente enantiosseletiva de sulfuretos é altamente desejável.
[008] Assim, os inventores desenvolveram um novo método livre de metal para a oxidação enantiosseletiva de sulfetos tais como tioéteres. Embora seja muito difícil ativar tioéteres simples através de ativação de ligações covalentes ou ligações H, que são dois modelos de ativação mais comuns em organocatálise, devido à falta de um local ou um grupo funcional para estabelecer uma interação eficaz entre os catalisadores orgânicos e os sulfuretos, os inventores descobriram que uma abordagem viável foi determinada pela ativação de oxidantes e que uma versão assimétrica da reação de sulfoxidação foi conseguida através da utilização de ácidos de Bronsted quirais como ácidos fosfóricos derivados de bind ou imidodifosfatos ou em combinação com compostos de peróxido, como o peróxido de hidrogênio ou alquil-hidroperóxido.
[009] Os inventores descobriram que o radical do peróxido pode ser ativado por ácidos de Bronsted quirais bifuncionais através da formação de ligações de hidrogênio, tal como mostrado na Figura 1.
ácido de Bronsted quiral (HX*)
HvX
Nucleófilo;
Figura 1 [0010] A presente invenção é, portanto, dirigida a um processo para a preparação de sulfoxides por tiocompostos enantiosseletivamente oxidados com peróxido de hidrogênio ou hidroperóxido de alquilo na presença de um catalisador de ácido de Bronsted, tal como imidodifosfatos quirais ou ácidos fosfóricos, por exemplo, um ácido fosfórico deriPetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 7/49
4/32 vado de binol, conforme representado no esquema de reação a seguir:
rs1S^rS2
Catalisador
H2O2
Solvente oS+
Rs1 Rs2 [0011] Em um escopo mais amplo, a invenção é dirigida para a oxidação de um composto XsRxn com um composto de peróxido ROOH, na presença de um catalisador imidodifosfato quiral possuindo a fórmula geral (I) abaixo para obter Xs(-O)Rxn- incluindo as representações de RxnXs+-O‘ e Rx nXs=O- e RPOH,
Catalisador.
RPOOH
XSR\ --------------------* Xs(-0)Rx n 4- RpOH
Solvente
Em que:
- Xs pode ser selecionado de S, Se, P ou N,
- Rx pode ser o mesmo ou diferente em X e pode ser selecionado de -NRy2, -SRy, -ORy, -OSíRy3, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como Ci-C2o-alquila, C2C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, Cs-Cs-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)-alquila, heteroaril-(Ci-Ce)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como Ci-C2o-alquila, C2-C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, Cs-Cs-heterocicloalquilo ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)alquila, heteroaril-(Ci-Ce)-alquila ou heterossubstituintes,
- n é 2 quando Xs é S ou Se, e n é 3 quando Xs é P ou N,
- Rp e RY podem ser selecionados independentemente de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramifica
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5/32 da Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como Ci-C2o-alquila, C2-C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, C3-C8heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)-alquila, heteroaril-(Ci-Ce)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20alquila, C2-C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, Cs-Cs-heterocicloalquilo ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente arenohidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)-alquila, heteroaril-(Ci-Ce)alquilo ou heterossubstituintes.
[0012] Em princípio, XsRx n pode ser qualquer composto S, Se, P ou N que pode ser oxidado para se obter um composto S+-0‘, Se+-O‘, P+-O' ou N+-O', tal como um produto final ou intermediário que é posteriormente reagido na reação.
[0013] Na forma mais simples, 0 composto de peroxide é 0 peroxide de hidrogênio, mas hidroperóxidos alifáticos ou aromáticos, ácidos percarboxílicos alifáticos ou aromáticos ou suas misturas podem ser usados também.
[0014] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um processo para a oxidação de um composto alquileno com um composto epóxi e, opcionalmente, hidrolisação posterior do referido composto epóxi com um composto de hidroxila, ou, dependendo do substituinte na unidade de alquileno, com um composto alfa-hidróxi-carbonil.
Rs1RsZ C=CHRs3Rs4
Catalisador
RPQOH
Solvente
O rs1rs2q_qrs3rs4 + RPQH [0015] No referido esquema de reação, Rs1 a Rs4 pode ter 0 significado dado antes para Rx. Em princípio, qualquer ligação dupla, que pode ser oxidada para obter um epóxido, como um produto final ou
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6/32 como um intermediário, que é posteriormente reagido na reação.
[0016] Em ainda outra modalidade, a presente invenção é dirigida a um processo para a oxidação de um composto alfa-hidrogêniocarbonilo a um composto alfa-hidróxi-carbonila.
Catalisador
R51R52CH-(C=O)RS3
RPQOH
Solvente
Rs1 Rs2 COH-(C=O)Rs3 + RpOH [0017] No referido esquema de reação, Rs1 a Rs3 pode ter o significado dado antes para Rx, e Rp pode ter o significado dado antes. Em princípio, qualquer composto alfa-hidrogênio-carbonilo que pode ser oxidado para obter um composto alfa-hidróxi-carbonila, como um produto final ou intermediário, que é posteriormente reagido na reação. Além disso, (CO)Rs3 poderia ser substituído por outros grupos de remoção de elétrons tendo uma ligação dupla tautomerizável adjacente ao local CH, tais como-NO2,-CN.
[0018] Em modalidades dos processos da invenção, a presente invenção faz uso de imidodifosfatos quirais e seus derivados tendo a fórmula geral (I), que têm sido descritos em EP12150663.8, como se segue:
R\ ,z2, R2
W 1 ,X -N^// 74 -Δ n
n. / R3 (l) em que:
X e Y podem ser, independentemente um do outro, iguais ou diferentes e representam O, S, Se e NRN,
Z1 a Z4 podem ser, independentemente uns dos outros, iguais ou diferentes e representam O, S, e NRN, n significa 0 ou, de preferência, 1,
W pode ser substituinte capaz de formar uma ligação covalente ou iônica com o radical imidodifosfato,
R1 a R4 podem ser, independentemente um do outro, iguais
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7/32 ou diferentes e cada um pode ser um grupo alifático, heteroalifático, aromático ou heteroaromático, cada um sendo opcionalmente substituído por um ou mais heterossubstituintes, alifático, grupos heteroalifáticas, aromáticos ou heteroaromáticos em que R1 e R2 estão formando um sistema de anel com Z1 e Z2, e R3 e R4 estão formando um sistema de anel com Z3 e Z4, respectivamente, e
RN pode ser selecionado de hidrogênio, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente arenohidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes, incluindo as suas formas tautoméricas e iônicas, e seus derivados.
[0019] No que segue, é para ser entendido que a fórmula acima (I) compreende as suas formas tautoméricas representadas pelas fórmulas (Ia) ou (Ib) w w y, I x y x ,1 \^n\//_74 71 W/N\/_Z4 ri;
R< ,z2n z3n^ ^R4 r; ,z2n z3n^ ^R4
R2 R (Ia) R2 R (Ib) em que X, Y, Z1 a Z4, n, W, R1 a R4 e RN tem o significado como definido acima. No que se segue, é para ser compreendido que qualquer uma das fórmulas (II), (III), (IV) e (V) abaixo compreende suas respec
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8/32 tivas formas tautoméricas, como representada pela fórmula (Ia) ou fórmula (Ib).
[0020] No presente pedido, a expressão “imidodifosfatos” é para ser entendida como incluindo os seus derivados, em que um ou mais átomos de oxigênio da porção imidodifosfato é substituído por S, Se, NRN como definido acima.
[0021] Na fórmula anterior (I) e nas fórmulas derivadas abaixo, é para ser entendido que qualquer forma tautomérica dos imidodifosfatos quirais da invenção, bem como qualquer forma carregada da mesma, incluindo qualquer forma aniônica, é para ser compreendida pela representação da referida fórmula. É também para ser entendido que imidodifosfatos podem ter quiralidade inerente mesmo que todos os grupos R1 a R4 sejam grupos aquirais.
[0022] Na fórmula (I) acima, R1 a R4 podem ser selecionados cada um a partir de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8heterocicloalquilo ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes.
[0023] Na fórmula (I) acima, W é um substituinte capaz de formar uma ligação covalente ou ligação iônica com o radical imidodifosfato tal como o hidrogênio, -OH, halogênio, um metal tal como Li, Na, K,
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9/32
Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U, ou um grupo orgânico catiônico, tal como exemplificado no Esquema 2 abaixo, Rw ou um silício substituído tal como -SiRIRIIRIII, onde Rw, RI, RIIe RIII podem ser iguais ou diferentes e cada um representar hidrogênio, halogênio, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes.
[0024] A expressão “formas parcialmente areno-hidrogenadas das mesmas” é para ser entendido que no caso em que a estrutura aromática compreenda mais do que um ciclo aromático tal como o naftaleno, pelo menos um ciclo aromático, um ciclo aromático restante, podem ser parcialmente ou totalmente hidrogenados.
[0025] A forma aniônica pode ser complementada por qualquer cátion para formar um par de íons.
[0026] Em uma modalidade da fórmula (I) acima, Z1 a Z4 representam O, n é 1 e as outras definições são dado antes para a fórmula (I), tal como representado pela fórmula (II):
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10/32 [0027] n W^N^// O P^P^ >—O 7 I I 1
R1 ZO Ox R
V R3 (II)
Em tais fórmulas (I) e (II), a porção ou pode ser uma estrutura de anel de cinco a dez membros de (R1, R2, Z1, Z2 e -PY-) ou (R3, R4, Z3, Z4 e -PX-), respectivamente.
[0028] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II), X e Y representam O e as outras definições são as indicadas antes para as fórmulas (I), tal como representado pela fórmula (III):
W
r; zo o a4 r2 R3 (III) [0029] Nesta fórmula (III), pelo menos um de (R1 e R2) e (R3 e R4) podem formar uma estrutura de anel derivada de uma estrutura em ponte aromática, tal como bifenila, opcionalmente substituída, BINOL, TADDOL, VAPOL, SPINOL, 1,1'-binaftaleno, 1,1'-biantraceno, 1,1-bifenantreno, bem como as formas parcialmente areno-hidrogenadas, tal como 8H-BINOL, cada um dos referidos sistemas de anéis opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo
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11/32 substituído por um ou mais heterossubstituintes. Nesta fórmula (III), a estrutura de anel formada por (Ri e R2) ou (R3 e R4) podem ser iguais ou diferentes.
[0030] Exemplos do referido composto que apresenta a fórmula (III) e preparado pelos inventores são mostrados abaixo:
[0031] Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser representados pela fórmula (IV):
(IV) [0032] Na referida fórmula (IV), o substituinte R pode ser igual ou diferente em cada posição, podendo cada um representar hidrogênio, um heterossubstituinte, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromá
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12/32 tico Ce a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)-alquila, heteroaril-(Ci-Ce)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como Ci-C2o-alquila, C2-C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, C3-C8heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-Ce)-alquila, heteroaril-(Ci-Ce)-alquila ou heterossubstituintes.
[0033] Na referida fórmula (IV), W é definido como indicado antes para a fórmula (I).
[0034] Os substituintes na estrutura do anel proximal à ligação ZP-, tal como a ligação -OP-, são de preferência grupos volumosos e podem ser escolhidos a partir das definições de RN ou heterossubstituintes. [0035] Nos processos da invenção, os imidodifosfatos quirais que possuem a fórmula geral (II), (III) ou (IV) são usados de preferência. [0036] Basicamente, quaisquer grupos quirais também são possíveis como grupos quirais para os compostos da invenção. Se 0 outro grupo, em cada caso, não for quiral, os grupos R1 a R4 são qualquer grupo orgânico que pode ser saturado ou insaturado, linear, cíclico ou heterocíclico, aromático e/ou heteroaromático.
[0037] Exemplos do referido composto com a fórmula (IV) e preparado pelos inventores são mostrados abaixo:
,R
R
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[0038] Na síntese orgânica, particularmente na síntese de compostos farmacêuticos ativos, os compostos quirais são frequentemente utilizados como catalisadores, a fim de obter o produto desejado em um grau elevado de pureza enantiomérica ou pureza diastereomérica.
[0039] Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção são adequados como catalisadores para a síntese enantiosseletiva. Aqui, eles funcionam como ácidos de Bronsted quirais ou as bases conjugadas dos mesmos como anions quirais em catálise enantiosseletivas dirigida por contraíons.
[0040] As seguintes definições para os substituintes/grupos individuais aplicam-se igualmente como a seguir.
[0041] Um heterossubstituinte conforme definido de acordo com a invenção pode ser selecionado de OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SO3H, um grupo mono-halogenometila, um grupo dihalogenometila, um grupo trihalogenometila, CF(CF3)2, SF5, ligação de amina por meio de átomo N,-O-alquilo (alcoxi), -O-arila, -O-SiRs3, -S-Rs, -S(O)-RS, -S(O)2-Rs,COOH, CO2-Rs, -amida, ligado através de átomo C ou N, grupo formila, C(O)-RS, COOM, em que M pode ser um metal, tal como Na ou K. Rs3 pode ser, independentemente um do outro, igual ou diferente e pode ser cada um grupo alifático, heteroalifático, aromático ou heteroaromático, sendo cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos heterossubstituintes, alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos ou heteroaromáticos.
[0042] Hidrocarbonetos alifáticos, incluindo alquila, alquenila e alquinila podem compreender hidrocarbonetos cíclicos de cadeia linear e ramificada.
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14/32 [0043] Heteroalifático é um hidrocarboneto, incluindo alquila, alquenila e alquinila, que pode compreender hidrocarbonetos cíclicos de cadeia linear e ramificada com um ou mais átomos de carbono substituídos com um heteroátomo.
[0044] Em mais detalhe, C1-C20-alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Alquilo pode ser C1-C6-alquila, em particular metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, do mesmo modo pentila, 1-, 2- ou 3-metilpropila, 1,1-, 1, 2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3 - ou 4-metilpentila,
1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila. Grupos alquilo substituídos são trifluorometila, pentafluoroetila e 1,1,1trifluoroetia.
[0045] Cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Alquenila pode ser C2-C20 alquenila. Alquinila pode ser C2-C20 alquinila.
[0046] Os referidos grupos alquenila ou alquinila insaturados podem ser usados para a ligação dos compostos da invenção a um carreador, tal como um polímero para servir para um catalisador imobilizado.
[0047] Halogênio é F, Cl, Br ou I.
[0048] Alcóxi é de preferência C2-C10, tais como metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi, etc.
[0049] C3-C8-Heterocicloalquila tendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S é, de preferência, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetra-hidro-2-ou-3-furila,
1,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, 3-, -4ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3pirrolidinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-,
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-4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou-4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, 5- ou -6-piridila, 1-,
2- , 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4- piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, 3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8isoquinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila.
[0050] Opcionalmente substituído significa não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído, pentassubstituído, ou ainda mais substituído por cada átomo de hidrogênio no hidrocarboneto.
[0051] Arila pode ser fenila, naftila ou bifenila.
[0052] Arilalquila pode ser benzila.
[0053] Heteroarila tendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S é, de preferência 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou
3- pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5 -imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou
5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, ainda preferencialmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou-5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4-ou-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1- , 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-,
4- , 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3- , 4-,
5- , 6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-,
6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinonalinila, 5- ou
6- quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, ainda pre
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16/32 ferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxano-6-ila, 2,1,3benzotiadiazol-4-ou 5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
[0054] Em uma modalidade preferida da presente invenção, como por exemplo, mostrado na fórmula (IV), pelo menos um R proximal à ligação OP não é hidrogênio e pode ser selecionado dentre metila, etila, isopropila, ciclo-hexila, ciclopentila, fenila, 2,4,6-triisopropilfenila,
2,4,6-trietilfenila, 2,6-dietilfenila, 2,6-dietilfenila, 2-isopropilfenila, 5metil-2-isopropilfenila, mesitila, 9-fenantrila, 9-antracenila, ferrocenila, N-(perfluorofenil) acetamida, N-(4-clorofenil) acetamida, N-(naftalen-1il) acetamida, N-benzidrilacetamido, N-(2,6-di-isopropilfenil) acetamida, 1-antracenila, coranuleno, porfirina, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 3,5(trifluorometil) fenila, 2,6-dimetilfenila, terc-butila, tri-metilsilila, tercbutidimetilsilil, fenildimetilsilila, metildifenilsilila, tris-mesitilsilila, trisfenilsilila, 4-nitrofenila e 2,6-metil-4-butilfenila, trifluorometila, (C1-C12)perfluoroalquilas não ramificadas (lineares) e ramificadas, 3,4,5trifluorofenila, 1,3-bis(-perfluoropropan2-il) fenila, 1,3-bis (perfluorobutil) fenila e/ou pentafluorofenila, e também cloreto, iodeto, fluoreto, COOH, B(OH)2, B(alquila)2, B(O-alquila)2, B(pinacol), BF3X onde X = Na ou K, OTf. Os outros grupos são de preferência hidrogênio.
[0055] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em etapas do processo que são bem conhecidas per se para os peritos na técnica em sais orgânicos, sais metálicos ou complexos metálicos. Em uma modalidade possível, os imidodifosfatos são reagidos com um sal de metal apropriado, por exemplo, com o carbonato do metal apropriado. Exemplos de sais orgânicos, sais metálicos e complexos metálicos são mostrados no seguinte Esquema 1 para a fórmula (V):
[0056] Esquema 1: Exemplos gerais de sais metálicos e complexos metálicos dos imidodifosfatos V.
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x’ (V) [0057] No Esquema 1, todos os metais ou cátions orgânicos, por exemplo, íons de amônio terciário, podem ser representados por M. Embora os compostos sejam apresentados na forma de sais, no esquema 1, a estrutura precisa com metais não é conhecida; eles podem também ter a estrutura dos complexos de metal. A formulação de sais de metais ou complexos de metal é, por conseguinte, utilizada para os fins da presente invenção. Os compostos de metais não estão restritos aos compostos de metal específicos ou complexos. Compostos metálicos adequados são derivados de Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U.
Esquema 2: Exemplos de cátions possíveis M+X-
| R | R | R | |
| . N | R-.,A.,-R x~ | ||
| N )(_ | Jj x~ | N '+ N Λ | |
| Η X X + | bUN + | Η H | |
| sais de amônio | R | r< sais de triazó- | sais de amidí- |
| sais de imi- | |||
| (aminas primária | lio | nio | |
| dazol(in)ío | |||
| e secundária e | |||
| também amônia) | |||
| O | nr2 | O | |
| rx f” | A | o P \ _ | rnr |
| X R CR | O | ;|í // a ^N + | £3 I Γ3 IA. .K > |
| H | N + X | N + N z | |
| H | R | 1 1 Η H |
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| sais de amônio de aminas terciárias | sais de piridínio | sais de tiazol(in)ío | sais de guanidínio |
| D ΓΧ. _|_ „,N R i R R sais de amônio quaternário | M+LnX~ sais de metal | H2N N^NH H + sais de piridí- nio | O K y 2 FT^R R sais de fosfô- nio quaternário |
[0058] Em outras modalidades dos processos da invenção, a presente invenção faz uso de ácidos quirais e seus derivados, como os catalisadores que são conhecidos no estado da técnica, tais como os descritos em:
EP 1623971.
Hoffmann, S., Seayad, A. M. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7424-7427 (2005).
Xu, F. et al. J. Org. Chem. 75, 8677-8680 (2010).
Coric, I., Müller, S. & List, B. J. Am. Chem. Chem. Soc. 132, 17.37017.373 (2010).
Nakashima, D. & Yamamoto, H. J. Am. Chem. Chem. Soc. 128, 96269627 (2006).
Akiyama, T., Itch, J., Yokota, K. & Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 43, 1566-1568 (2004).
Uraguchi, D. &Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 126, 5356-5357 (2004). Storer, R.I., Carrera, D.E., Ni, Y. & MacMillan, D.W.C.J. Am. Chem. Soc. 128, 84-86 (2006).
Rowland, G. B., et al. J. Am. Chem. Soc. 127, 15.696-15.697 (2005). Akiyama, T., Saitoh, Y., Morita, H. & Fuchibe, K. Adv. Synth. Catai. 347, 1523-1526 (2005).
Müller, S., Webber, M. J. & List, B. J. Am. Chem. Soc., 133, 1853418537 (2011).
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19/32
García-García, P., Lay, F., García-García, P., Rabalakos, C. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4363-4366 (2009).
Vellalath, S., Coric, I. & List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 9749-9752 (2010).
[0059] Tal catalisador de ácido quiral a ser usado para a oxidação assimétrica, sem a necessidade de uma reação de ativação intermediária, fazendo uso de um reagente de ativação, tal como um agente de acoplamento como a carbodiimida aqui, pode ser selecionado a partir de ácidos fosfóricos quirais, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos, bisulfonimidas, triflil fosforamidas, fosfinil fosforamidas e seus derivados, de preferência, sobre a base de uma estrutura aromática, tal como exemplificado anteriormente para a fórmula (III) tal como BINOL, TADDOL, VAPOL, SPINOL, bem como as formas parcialmente arenohidrogenadas, tais como 8H-BINOL, e compreende um local reativo representado por uma fórmula [-(P,S,C)=S][(NHRE-,-OH]- em que RE tem o significado de um grupo de remoção de elétrons, tal como representado de forma exemplar, como se segue:
[0060] Nas referidas fórmulas, R pode ter o significado dado acima
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20/32 para R na fórmula (IV) e as suas modalidades preferidas.
[0061] O processo da invenção é geralmente realizado em um solvente orgânico convencional, tal como, solventes hidrocarbonados, como hexano, pentano, metilciclo-hexano, heptano, isooctano, de Preferência ciclo-hexano, solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, clorobenzeno, fluorobenzeno, de preferência tetracloreto de carbono, solventes aromáticos tais como benzeno, tolueno, benzenos substituídos, xilenos, éteres, tais como tetrahidrofurano, metiltetra-hidrofurano, éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, éter dietílico, dioxano, ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, ou qualquer outro solvente, ou as suas misturas que não influenciam negativamente a reação.
[0062] O processo da invenção pode ser realizado sob uma atmosfera de gás que não influencie negativamente a reação, de preferência em uma atmosfera de proteção, tal como nitrogênio, argônio, ou em ar, de preferência em um recipiente fechado.
[0063] A temperatura de processamento é normalmente de -78 ° C a 100 ° C, de preferência -20 a 25 ° C. A adição de um agente de secagem tal como MgSO4, Na2SO4, ou peneiras moleculares à mistura de reação para remover parcialmente a água, não é necessária, mas pode ter um efeito benéfico sobre a velocidade da reação, permitindo cargas de catalisador mais baixas, redução do tempo de reação, e possivelmente aumento na enantiosseletividade.
[0064] Embora cada peróxido possa ser geralmente usado para o método de oxidação da invenção, as condições de reação podem ser otimizadas por meio da escolha do composto de peróxido, em particular no que diz respeito à velocidade de reação e enantiosseletividade. [0065] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.
Parte Experimental [0066] Nos exemplos seguintes, o método geral para a oxidação
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21/32 de tiocompostos utilizando peróxido de hidrogênio é realizada em um solvente orgânico, tal como hexano ou CCU, na presença de um catalisador exemplar tal como um catalisador imidodifosfato como exemplificado para os compostos 5a e 5b. A preparação do catalisador é realizada de acordo com 0 processo tal como ilustrado no EP12150663.8 em detalhe.
5a 5b [0067] Com a adição de MgSO4 para remover a água, 0 tempo de reação pode ser significativamente reduzido para 2 horas, e apenas 1,05 equivalentes de peróxido de hidrogênio são necessários (entrada 3). Ambos ciclo-hexano e CCI4 podem ser empregados como 0 solvente, dando os mesmos resultados (entradas 3-4). Além disso, a carga de catalisador pode ser reduzida para 1 % em mol, sem a erosão de enantiosseletividade, embora necessitando de um tempo de reação mais longo (entrada 5). Além disso, diminuindo a carga de catalisador para 0,1 % em mol também pode obter uma alta enantiosseletividade de 95:5 er (entrada 6).
35% de H2O2 aq. O (1,10 equiv) catalisador ciclohexano, t.a.
2
Tabela - Teste dos catalisadores de bisfosfonimidaa
| Entrada | Ácido | t(h) | Conversão (%)b | Composto Sulfonila (%)b | e.r.c |
| 1 | 5a | 24 | 90 | n.d. | 92:8 |
| 2 | 5b | 24 | 80 | n.d. | 99:1 |
| 3d | 5b | 2 | >99 | n.d. | 99:1 |
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| 4d,e | 5b | 2 | >99 | n.d. | 99:1 |
| 5d,f | 5b | 10 | >99 | n.d. | 98,5:1,5 |
| 6d,g | 5b | 72 | 75% | n.d. | 95:5 |
a escala 0,1 mmol, 2 % em mol de ácido, H2O2 aq. (1,10 eq), em ciclohexano (2 mL), t.a.
b Determinado por GCMS, n.d. = não detectado.
c Determinado por análise HPLC quiral.
d Com MgSO4, aq. H2O2 (1,05 eq).
e Em CCl4.
f 1 % em mol de catalisador.
g 0,1 % em mol de catalisador.
[0068] Como pode ser visto a partir da tabela acima, uma enantiosseletividade perfeita foi observada com ácido 5b. Tendo as condições de reação otimizadas estabelecidas, os inventores examinaram posteriormente o âmbito da reação com uma série de substratos representativos. Como revelado na Tabela seguinte, uma ampla gama notável de sulfuretos de arilmetila podem ser convertidos nos sulfóxidos correspondentes com elevados rendimentos com excelente enantio- e quimiosseletividade, independentemente da natureza eletrônica (de -OMe- a NO2) e a posição (o-, m-, p-) dos substituintes. Os substratos com um grupo alquila volumoso também podem ser oxidados com elevada enantiosseletividade, ainda assim uma pequena quantidade de sulfona (5-9%) foi observada. Notavelmente, rendimentos elevados e pureza óptica foram também obtidos nos casos de tioéteres de alquilo simples. Para o melhor conhecimento do inventor, os níveis de enantiosseletividade são os mais elevados até agora nos sistemas organocatalíticos, e a generalidade desta sulfoxidação organocatalítica nova também é sem precedentes, [8], mesmo quando comparada com as reações catalisadas por metal.
Tabela - Escopo do substrato de sulfoxidação assimétrica.
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23/32
| 5b (2% em mol) H2O2 aq. o- | |
| RslS'Rs2 1 | (1,05equiv) è + ------------------------** Rs1 'rs2 MgSO4 ciclo-hexano 9 t.a.,2h |
| Entrada | Produto (Rs1 e Rs2 conforme definido geralmente acima e sendo identificável abaixo) | Rendimento (%)a | e.r.b |
| 0- x-í J | |||
| 1 | X = H (2a) | 98% | 99,5:0,5 |
| 2 | 4-MeO (2b) | 96% | 97,5:2,5 |
| 3 | 4-Me (2c) | 98% | 98:2 |
| 4 | 4-CI (2d) | 91% | 98,5:1,5 |
| 5 | 3-CI (2e) | 95% | 99,5:0,5 |
| 6 | 2-CI (2f) | 99% | 99:1 |
| 7 | 4-CN (2g) | 92% | 97,5:2,5 |
| 8 | 4-NO2 (2h) | 95% | 99,5:0,5 |
| 9 | Ο- ι UU (2i) | 98% | 99:1 |
| O“ | |||
| 10d | R = Et (2j) | 90% | 95:5 |
| 11e | /-Pr (2k) | 89% | 92,5:7,5 |
| 12f | Ο- ι , U (2I) | 96% | 97:3 |
| 13f,g | Ο- ι (2m) | 96% | 95,5:4,5 |
a Rendimentos isolados em escalas de 0,1-0,4 mmol. b Determinado por análise HPLC em uma fase quiral. d 5% de sulfona observado por 1H RMN.
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24/32 e 9% de sulfona.
fEm CCk, aO°C.
9 2% de sulfona.
[0069] Foi demonstrada a importância sintética prática do método da invenção com a síntese enantiosseletiva de sulindaco, que é urn fármaco anti-inflamatório não esteroide eficiente e aplicado recentemente também para 0 tratamento do câncer. A oxidação do sulfureto de sulindaco foi realizada sob condições padrão de reação, seguindo da hidrólise do grupo éster, obtendo Sulindaco em 98% de rendimento e 99:1 er.
oEsquema - síntese enantiosseletiva de Sulindaco. o-
96%, 99:1 er
Sulindac
98%, 99:1 er (a) 2 mol% 5b, aq. H2O2, MgSO4. CCI4; (b) LiOH, THF/H2O 5:1 [0070] Em suma, um novo sistema de oxidação organocatalítico altamente eficiente, ácido de Bronsted quiral / aq. H2O2, foi desenvolvido e aplicado com sucesso para a sulfoxidação de tioéteres com excelente enantiosseletividade e quimiosseletividade. A generalidade observada e altos níveis de enantioseletividade não têm precedentes na área de reações de sulfoxidação organocatalítica.
Procedimento geral para a oxidação assimétrica de sulfuretos na presença de um catalisador imidodifosfato
RslS'Rs2
5b (2% em mol) H2O2 aq. (1,05 equiv)
MgSO4 ciclo-hexano
t.a.,2h o-
RS1S--rS2 [0071] A uma solução de sulfureto de fenil-metil (24 mg, 24 μΙ, 0,2
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25/32 mmol, 1,0 equiv) e o catalisador de ácido 5b (6 mg, 4,0 pmol, 0,02 equiv) em 2 mL de ciclo-hexano foi adicionado MgSO4 (90 mg) e aq. H2O2 (35%, 18 pL, 0,21 mmol, 1,05 equiv) em uma porção. A mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente até que nenhuma conversão fosse observada por TLC ou GCMS (2 h). A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (EtOAc) originou o sulfóxido desejado como um sólido branco. As proporções de sulfóxido / sulfona foram determinadas por análise de 1H-RMN do produto bruto. A pureza óptica do produto foi determinada por análise HPLC (Daicel Chiralcel OB-H, heptano/isopropanol, 70:30, 0,5 ml/ min, 254 nm). A configuração absoluta do sulfóxido foi determinada pela comparação dos tempos de retenção de HPLC e a rotação óptica com os valores da literatura.
[0072] Os compostos seguintes foram produzidos de acordo com o procedimento geral, tal como descrito anteriormente:
[0073] C7H8OS (140,20 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 98% de rendimento; 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 2,73 (s, 3H, CH3), 7,50-7,55 (m, 3H, ArH), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 44,0,
123,5, 129,4, 131,0, 145,7 (d); MS (EI): m/z 140 (M+); HPLC: A pureza óptica (er = 99,5:0,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 70:30, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 13,4 e 21,8 min).
[0074] C8H10O2S (170,23 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos, 1:1), 96% de renPetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 29/49
26/32 dimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,70 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,03 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H, ArH), 7,60 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 44,0, 55,5, 114,8, 125,5, 136,6, 162,0; MS (EI): m/z 170 (Ma); HPLC: A pureza óptica (er = 97,5:2,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 11,7 e 19,0 min).
o-
[0075] C8H10OS (154,23 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos, 1:1), 98% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,41 (s, 3H, Ar-CH3), 2,71 (s, 3H, CH3), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 21,4, 44,0, 123,6, 130,1, 141,5, 142,5; MS (EI): m/z 154 (M); HPLC: A pureza óptica (er = 98:2) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 220 nm, tr= 9,5 e 15,2 min).
[0076] C7H7CIOS (174,65 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 97% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,73 (s, 3H, CH3), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 44,0, 125,0, 129,7, 137,3, 144,2; MS (EI): m/z 174 (M); HPLC: A pureza óptica (er = 98,5:1,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 9,9 e
12,5 min).
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27/32 [0077] C7H7CIOS (174,65 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 95% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2.75 (s, 3H, CH3), 7,47-7,51 (m, 3H, ArH), 7,67 (d, J = 0,8 Hz, 1H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCb): δ 44,0,
121,6, 123,6, 130,6, 131,2, 135,7, 147,8; MS (EI): m/z 174 (M); HPLC: A pureza óptica (er = 99,5:0,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 10,4 e 12,7 min).
θ[0078] C7H7CIOS (174,65 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos, 1:1), 99% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,83 (s, 3H, CH3), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,45 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH), 7,55 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 41,8, 125,3, 128,2, 129,8, 132,0, 143,7; MS (EI): m/z 174 (MD); HPLC: A pureza óptica (er = 99:1) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 10,1 e 14,0 min).
NC [0079] C8H7NOS (165,21 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 92% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCb): δ 2,77 (s, 3H, CH3), 7,78 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H, ArH), 7,84 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCb): δ 43,8, 114,8, 117,7, 124,3, 133,0, 151,5; MS (EI): m/z 165 (Mü); HPLC: A pureza óptica (er = 97,5:2,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 21,5 e 26,7 min).
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28/32
OoN
ο- •SÁ [0080] C7H7NO3S (185,20 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 95% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,80 (s, 3H, CH3), 7,84 (dt, J = 8,7, 1,9 Hz, 2H, ArH), 7,85 (dt, J = 8,7, 1,9 Hz, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 43,9, 124,5, 124,7, 149,5, 153,3; MS (EI): m/z 185 (M);
HPLC: A pureza óptica (er = 99,5:0,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 24,7 e 28,4 min).
o- [0081] C11H10OS (190,26 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 98% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,80 (s, 3H, CH3), 7,59-7,62 (m, 3H, ArH), 7,90-8,00 (m, 3H, ArH), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 43,8, 119,4, 124,1, 127,4, 127,8, 128,1, 128,5, 129,6, 132,9, 134,4, 142,7; HPLC: A pureza óptica (er = 99:1) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 11,4 e 14,0 min).
o- [0082] C8H10OS (154,23 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 90% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 2,76 (m, 1H, CH2), 2,90 (m, 1H, CH2), 7,47-7,54 (m, 3H, ArH), 7,60-7,62 (m, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 5,9, 50,2, 124,1, 129,1, 130,9, 143,3; MS (EI): m/z 154 (Ma); HPLC: A pureza óptica (er = 95:5) foi
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29/32 determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol x, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 9,4 e 14,8 min).
[0083] C9H12OS (168,26 g/mol), óleo sem cor, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos, 1:1), 89% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3),
I, 23 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,84 (m, 1H, CH), 7,50 (m, 3H, ArH), 7,60 (m, 2H, ArH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 14,0, 15,9, 54,5, 125,0, 128,9, 131,0, 141,7; MS (EI): m/z 168 (MD); HPLC: A pureza óptica (er = 92,5:7,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 50:50, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 254 nm, tr= 8,6 e
II, 5 min).
o [0084] C7H14OS (146,25 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 96% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 1,25-1,46 (m, 5H, CH2), 1,71-1,74 (m, 1H, CH2), 1,87-1,95 (m, 3H, CH2), 2,14-2,17 (m, 1H, CH2), 2,49-2,55 (m, 4H, SCH3); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 24,9, 25,2, 25,4, 25,5, 26,0, 35,2, 60,9; HPLC: MS (EI): m/z 146 (MD); HPLC: A pureza óptica (er = 97:3) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 90:10, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 220 nm, tr= 8,6 e 11,5 min).
o
I .
.St [0085] C13H28OS (232,43 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 96% de rendimento; RMN (500 MHz, CDCh): δ 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,26-1,35 (m, 16H, CH2), 1,39-1,52 (m, 2H, CH2), 1,74-1,77 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 3H,
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30/32
SCHe), 2,68 (m, 1H, SCH2), 2,78 (m, 1H, SCH2); 13C RMN (125 MHz, CDCb): δ 14,1, 22,6, 22,7, 28,8, 29,19, 29,25, 29,34, 29,36, 29,5, 29,6, 31,9, 38,2, 54,6; MS (EI): m/z 232 (M); HPLC: MS (EI): m/z 146 (MD); HPLC: A pureza óptica (er = 95,5:4,5) foi determinada por HPLC (DAICEL OB-H, heptano/isopropanol 98:2, taxa de fluxo: 0,5 mL/min, 220 nm, tr= 20,4 e 22,7 min).
o/
S +
CO2Me [0086] Sulindaco metil éster, C21H19FO3S (370,44 g/mol), sólido branco, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc), 96% de rendimento; 1H RMN (500 MHz, CDCb): δ 2.13 (s, 3H, CH3), 2,73 (s, 3H, CH3), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,63 (s, 3H, CH3), 6,48 (dt, J = 8,5 e 2,0 Hz, 1H, CH), 6,80 (dd, J = 8,5 e 2,0 Hz, 1H, CH), 7,06-7,08 (m, 2H, CH), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H, CH), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H, CH); 13C RMN (125 MHz, CDCh): δ 10,4, 31,5, 43,8, 52,2, 106,1, 110,7, 123,6,
123,7, 128,1, 129,4, 130,2, 131,7, 138,1, 139,6, 141,5, 145,4, 146,6, 162,3, 164,2, 170,6; MS (EI): m/z 370 (M); HPLC: A pureza óptica (er = 99:1) foi determinada por HPLC (DAICEL AD-3, heptano/isopropanol 90:10, taxa de fluxo: 1 mL/min, 254 nm, tr= 13,1 e 14,2 min).
Oxidação assimétrica de sulfuretos na presença de um catalisador de fosfato [0087] Nos Exemplos a seguir, os inventores descrevem o uso de ácidos fosfóricos quirais, tais como (S)-STRIP como catalisadores usando os hidroperóxidos de alquilo. Os inventores descobriram que o tamanho do grupo alquilo sobre o oxidante hidroperóxido teve um efeito positivo sobre a enantiosseletividade. Para o substrato na entrada 1 na Tabela 1 abaixo, o terc-butil hidroperóxido obteve er 87:13, e o pe
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31/32 róxido de hidrogênio 58:42.
Tabela. Escopo do substrato da sulfoxidação assimétrica catalisada pelo ácido fosfórico.
Ar'S'R (S)-STfí/P (10% em mol) Et2MeCOOH (1,50 equiv) ciclo-hexano, t.a., 48 h oAr 'R
| Entrada | Sulfureto | Rendimento | e.r. |
| χ£Ύ | |||
| 1 | X = H | 93% | 91:9 |
| 2 | 4-MeO | 93:7 | |
| 3 | 4-Me | 92% | 94:6 |
| 4 | 4-CI | 88% | 93:7 |
| 5 | 3-CI | 88% | 93:7 |
| 6 | 2-CI | 88% | 90:10 |
| 7 | 4-NO2 | 95% | 90:10 |
| QS'R | |||
| 8 | R= /-Pr | 92% | 93:7 |
| 9 | R= t-Bu | 88% | 95:5 |
[0088] O escopo da reação foi investigado sob as condições de reação otimizadas. Como mostrado na tabela acima, o escopo do substrato é muito geral, vários sulfuretos, ricos ou pobres em elétrons podem ser convertidos em sulfoxides desejados em rendimentos quíPetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 35/49
32/32 micos elevados e enantiosseletividades elevadas. Notavelmente, grupos volumosos também são muito bem tolerados, e enantioseletividade ainda maior foi observada com substratos como sulfureto de fenil terc-butila (entrada 9). Para o melhor conhecimento dos inventores, 95:5 er é o melhor resultado até agora e até mesmo as enzimas não conseguiram oxidar este substrato difícil com alta enantioseletividade.
[0089] A aplicação sintética deste método organocatalítico novo foi realizada para a preparação de um análogo do sulindaco. Em condições otimizadas, o sulfureto de 3 foi convertido em sulfóxido 4 em 98% de rendimento e 95:5 er.
Of
(S)-STRIP (10% em mol) Et2MeCOOH (1,50 equiv) ciclo-hexano, La., 24 h _>S +
98% , 95:5 er
Esquema 3. Síntese de um inibidor potente de histona deacetilases.
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a oxidação assimétrica livre de metal de um composto orgânico nucleofílico pela adição eletrofílica de um composto de peróxido, caracterizado pelo fato de que o composto orgânico é reagido com um composto de peróxido Rp-OOH na presença de um catalisador de ácido quiral, o referido catalisador de ácido quiral sendo selecionado do grupo de ácidos quirais que consiste em imidodifosfatos quirais, ácidos fosfóricos, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos, bissulfonimidas, triflil fosforamidas, fosfinil fosforamidas e seus derivados, o referido catalisador de ácido quiral compreendendo um sítio cataliticamente ativo [- (P,S,C)=O][(NHRE-,-OH]- em que RE tem o significado de um grupo de remoção de elétrons, em que o composto orgânico a ser oxidado é selecionado de XsRXn, Rs1Rs2C=CRs3Rs4 e Rs1Rs2CH-(C=O)Rs3, ondeXs pode ser selecionado de S, Se, P ou N,RX pode ser o mesmo ou diferente em X e pode ser selecionado de -NRY2, -SRY, -ORY, -OSiRY3, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes, n é 2 quando Xs é S ou Se, e n é 3 quando Xs é P ou N,Petição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 37/49
- 2/9Rp e RY e Rs1 a Rs4 podem ser selecionados independentemente de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente arenohidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)alquila ou heterossubstituintes, Rp é hidrogênio ou um radical de fórmula;oIIRa--C— em que Ra na referida fórmula é selecionado do grupo que consiste em:(a) hidrocarbonetos C1 a C20 alifáticos de cadeia linear, ramificada ou cíclica de, que apresentam opcionalmente uma ou mais insaturações, (b) heterocicloalquila C3-C8 e (c) hidrocarbonetos C6-C20 aromáticos e formas parcialmente areno hidrogenadas, sendo que cada de (a) - (c) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em:(i) hidrocarbonetos C1 a C20 alifáticos de cadeia linear, ramificada ou cíclica , que apresentam opcionalmente uma ou mais insaturações, (ii) heterocicloalquila C3-C8, ePetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 38/49
- 3/9 (iii) hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialmente areno hidrogenadas;em que o referido imidodifosfato tem a fórmula geral (I):(I) em que:X e Y podem ser, independentemente um do outro, iguais ou diferentes e representam O, S, Se e NRN,Z1 a Z4 podem ser, independentemente uns dos outros, iguais ou diferentes e representam O, S e NRN, n significa 0 ou 1,W pode ser substituinte capaz de formar uma ligação covalente ou iônica com a porção imidodifosfato,R1 a R4 podem ser, independentemente um do outro, iguais ou diferentes e cada um pode ser um grupo alifático, heteroalifático, aromático ou heteroaromático, cada um sendo adicional e opcionalmente substituído por um ou mais grupos heterossubstituintes, alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos ou heteroaromáticos, em que R1 e R2 estão formando um sistema de anel com Z1 e Z2, e R3 e R4 estão formando um sistema de anel com Z3 e Z4, respectivamente, eRN pode ser selecionado de hidrogênio, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente arenohidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, dePetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 39/49
- 4/9 cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes, incluindo as suas formas tautoméricas e iônicas, e seus derivados.2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto orgânico é um tioéter Rs1-S-RS2, sendo que Rs1 e Rs2 são como definidos na reivindicação 1.3. Processo, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o peróxido Rp-OOH é selecionado a partir de peróxido de hidrogênio, hidroperóxido alifático ou aromático, ácido percarboxílico alifático ou aromático, contendo uma cadeia linear, cadeia ramificada ou alifática cíclica C1 a C20, ou hidrocarbonetos aromáticos C6 a C20, opcionalmente tendo uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto sendo opcionalmente substituído ou suas misturas.4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um imidodifosfato quiral é usado, em que na fórmula (I), Z1 a Z4 representam O, n é 1, R1 a R4, R, X e Y, bem como W, são como definidos anteriormente, tal como representado pela fórmula (II):Petição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 40/49
- 5/9(II)5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um imidodifosfato quiral é usado, em que pelo menos uma porção:é uma estrutura de anel de cinco a dez membros e Z1 a Z4, R1 a R4, R, X e Y, bem como W, são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
- 6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um imidodifosfato quiral é usado, em que na fórmula (I), Z1 a Z4 representam O, n é 1, X e Y representam O, R1 a R4, bem como W, são como definidos anteriormente, tal como representado pela fórmula (III):
- 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que em tal fórmula (III),R1 a R4 podem ser selecionados cada um a partir de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como Ci-C2o-alquila, C2-C2o-alquenila ou C2-C2o-alquinila, Cs-Cs-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático Ce a C20 e formas parcialPetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 41/496/9 mente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(Ci-C6)-alquila, heteroaril-(Ci-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes eW pode ser selecionado de hidrogênio, -OH, halogênio, um metal tal como Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U, ou um grupo orgânico catiônico, Rw ou um silício substituído tal como -SiRIRIIRIII, onde Rw, RI, RII e RIII podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, halogênio, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto opcionalmente sendo substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila ou heterossubstituintes, incluindo as suas formas tautoméricas e iônicas, e seus derivados.
- 8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caractePetição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 42/497/9 rizado pelo fato de que em tal fórmula (III), (R1 e R2) e (R3 e R4) podem formar cada um respectivamente uma estrutura de anel que pode ser igual ou diferente e é derivada de uma estrutura em ponte aromática, opcionalmente dimérica, tal como bifenila, opcionalmente substituída, BINOL, TADDOL, VAPOL, SPINOL, 1,1'-binaftaleno, 1,1'-biantraceno,1,1-bifenantreno, bem como as formas parcialmente areno-hidrogenadas de tal estrutura de anel aromática tal como 8H-BINOL, cada um dos referidos sistemas de anéis opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes em cada posição, e podem cada um ser selecionado a partir de hidrogênio, heterossubstituintes, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada Ci a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquila, cada hidrocarboneto sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de hidrocarbonetos alifáticos cíclicos, de cadeia linear ou cadeia ramificada C1 a C20, tendo opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas, tais como C1-C20-alquila, C2-C20-alquenila ou C2-C20-alquinila, C3-C8-heterocicloalquila ou hidrocarboneto aromático C6 a C20 e formas parcialmente areno-hidrogenadas, tais como arila, aril-(C1-C6)-alquila, heteroaril-(C1-C6)-alquilaou um heterossubstituinte eW é conforme definido anteriormente.incluindo as suas formas tautoméricas e iônicas, e seus derivados.
- 9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) pode ser representado pela fórmula (IV):Petição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 43/498/9(IV) em que na referida fórmula (IV), o substituinte R pode ser igual ou diferente em cada posição e pode ser heterossubstituinte ou RN como definido na reivindicação 1, eW é como definido na reivindicação 5.
- 10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma das referidas estruturas de anel formadas por (R1 e R2) ou (R3 e R4) é quiral, de preferência, com um eixo de simetria C2.
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as estruturas de anel formadas por (R1 e R2) ou (R3e R4), respectivamente, são idênticas.
- 12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um imidodifosfato quiral é utilizado, representado pela seguinte fórmula (IVa):em que 0 substituinte R pode ser diferente ou, de preferência, igual em cada posição e pode ser definido como na reivindicação 5,W é como definido na reivindicação 1, incluindo as suas formas tautoméricas e iônicas, e seus derivados.
- 13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-Petição 870190074688, de 02/08/2019, pág. 44/499/9 ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto orgânico é enantiosseletivamente oxidado com um composto de peróxido, na presença de um catalisador imidodifosfato quiral, o referido imidodifosfato tendo a fórmula geral (I) definida acima.
- 14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que na fórmula acima, W tem o significado de hidrogênio.
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/01/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |