JP2015506181A - 物体の多層凝集体を形成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
は、粒子及び懸濁流体の音響学的性質に依存する音響コントラスト因子(acoustic contrast factor)である。
に応じて、定在波の節又は腹へと押しやられることがあり、この音響コントラスト因子は、積piciとして定義される音響インピーダンスの関数であり、ここでpi及びciは、流体又は懸濁粒子の密度及び音速である。
細胞などの生物学的物体から成る多層構造体の形成を可能にする方法を得ることに対する要求がある。
組織模倣構築物を生成するための方法を得ることに対する別の要求がある。
組織工学の改善された技術を得ることに対する別の要求がある。
本発明は、前述の要求のいくつか又は全てを満たすことを目的とする。
a)チャネルの第1及び第2の重ね合わせ領域(superposed region)に物体を準備することと、
b)物体の第1及び第2の凝集体を得ることと、
c)第1及び第2の凝集体に、
・音波が存在しない状態で重力を受けさせること、又は
・第1及び第2の凝集体を互いの方へ向かわせる移動を誘起する音波を、選択的には定在波を、受けさせること
によって、第1及び第2の凝集体を接触させて、物体の多層凝集体を形成することと、
を含む。
−層内に含まれる少なくとも2つの物体、特に層内に含まれる物体の少なくとも10%、さらには25%、好ましくは50%が、接触していること、及び
−層が、その横断寸法の少なくとも1つに沿って移動したときに、その長さの少なくとも一部において、連続した物体を呈すること。
得られる凝集体は、平面内に延びるものとすることができ、かつ、並置された物体の列を含む(特に、並置された物体の列にある)ものとすることができる。この場合、凝集体は、2D凝集体と呼ばれる。
別の実施形態において、得られる凝集体は、2D凝集体の積層体を含む。このような実施形態が3D凝集体の例である。
凝集体は、一軸のみに沿って延びる物体の線とは異なる。換言すれば、物体の線は、幅方向にただ1つの物体、厚さ方向にただ1つの物体、及び、長さに沿って連続した物体を含む。
本発明は、有利には、同種又は異種の物体の多層凝集体の形成を可能にすることができる。
本発明は、有利には、同一寸法の細胞凝集体(2D及び/又は3D)の、制御されプログラムされた生成を可能にすることができる。
本発明は、有利には、比較的容易に製造することができるとともに無菌状態で用いることができる装置を用いて、多層凝集体を取得することを可能にする。本発明による方法で用いられる装置は、標準的な超音波機器を含むことができる。
ステップa)において第1の領域内に存在する物体は、ステップa)において第2の領域内に存在する物体とは異なるサイズ及び/又は性質を有するものとすることができる。
−ステップb)において印加される音波とは異なる数の、選択的にはそれより少ない、波節、及び/又は、
−ステップb)において印加される音波の波節(それぞれ波腹)の横断方向位置とは異なる横断方向位置を有する、少なくとも1つの波節(それぞれ波腹)、及び/又は
−ステップb)において印加される音波の振幅より小さい振幅
を有する音波を受けさせることを含む。
−第1及び第2の音場発生器は、ステップb)及びc)において音波を放射し、
−チャネルは、第1及び第2の音場発生器に対向してそれぞれ位置する第1及び第2の壁を有し、これらの壁は、ステップc)において印加される音波が第2の壁上に位置する節及び/又は腹を有するように、異なる厚さを有する。
この実施形態は、有利には、形成された物体の多層凝集体がチャネルの壁の一方の上に位置することを可能にし、従って容易に分離されるようにする。
−第1及び第2の音場発生器は、ステップb)及びc)において実質的に同じ主振動数を有する音波を放射し、
−チャネルの幅及び/又は厚さは、ステップc)において印加される音波がステップb)において印加される音波とは異なる数の、選択的にはそれより少ない、波節を有するように、その長さの少なくとも一部にわたって変化し、選択的には減少する。
a)チャネルの第1、第2及び第3の重ね合わせ領域に物体を準備することと、
b)各領域内で、選択的には横断方向音波、特に定在波を物体に印加することによって、第1、第2及び第3の物体の凝集体を得ることと、
c)物体の多層凝集体を形成するために、第1、第2及び第3の凝集体に
・音波が存在しない状態で重力を受けさせること、又は
・第1、第2及び第3の凝集体を互いの方へ向かって移動させる力を誘起する音波を受けさせること
によって、第1、第2及び第3の凝集体を接触させることと
を含む方法に関する。
本発明の好ましい実施形態において、第1及び第2並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つは、少なくとも100、具体的には少なくとも250、具体的には少なくとも500、具体的には少なくとも750、具体的には少なくとも1000、具体的には少なくとも1500の細胞を含む。
本発明の好ましい実施形態において、第1及び第2並びに選択的に第3の凝集体の各々が、少なくとも100、具体的には少なくとも250、具体的には少なくとも500、具体的には少なくとも750、具体的には少なくとも1000、具体的には少なくとも1500の細胞を含む。
「地表における重力場の強さとは実質的に異なる強さの重力場」とは、9.81m/s2とは少なくとも5%異なる強さの重力場を意味する。
例えば、0gにおいて細胞凝集体の平衡位置は波節に置くことができ、1gにおいてはこれを波節のわずかに下方の、チャネルの壁からは遙かに離れたところに置くことができる。
従って、本発明による方法は、弱い重力場において、例えば無重力において実行される場合であっても、物体、例えば細胞の、密集した3D構築物を得ることを可能にすることが有利である。
−液体(L)が細胞培養培地であり、
−第1及び第2の凝集体(110)、(111)、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つが細胞を含み、
−該細胞が、第1及び第2の凝集体(110)、(111)、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つの中に存在している間に培養される、
方法に関する。
従って、本発明による方法を実行すると、第1及び第2、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つの中に存在する細胞を増殖させることができ、該細胞の数は、細胞培養中に少なくとも2倍になり、さらには5倍にもなる。
微小重力における細胞培養は、二重の意味で興味深い。
第一に、微少重力下においては、正常な生理的条件における場合と同様に、適切に発育する組織にとって理想的な環境を提供する浮力の中で3D組織を発育させることができる。
第二に、上述のように、宇宙飛行士の要求に合わせた組織工学の技術、すなわち、骨の再建及び組織損傷の置換のための技術を開発することは有利である。
本発明は、例えば密集した3D構築物を作製するために、微小重力下で他のいかなる外力も必要とすることなく遊走細胞を集めることを可能にすることが有利である。
これらの第1及び第2並びに選択的に第3の凝集体に音波を印加して、安定した凝集体をその中で数時間、数日間又は数週間の間、固まった状態で保持することができる音響トラップを作り出すことが特に好ましい。
特定の実施形態において、細胞培養培地は、細胞培養中に少なくとも一回、新しくされる。「細胞培養培地が新しくされる」という表現は、初期に凝集体と接触していた細胞培養培地が、新たにチャネル内に導入される、化学的性質が同じものでも異なるものでもよい別の細胞培養培地によって完全に置き換えられることを意味する。
特定の実施形態において、第1及び第2並びに選択的に第3の凝集体の複数の組が、チャネルの長手方向軸線に沿って存在する。
好ましい実施形態において、第1及び第2の3D凝集体の複数の組が、チャネルの長手方向軸線に沿って存在し、これら凝集体の組は、地表における重力場の強さよりも弱い重力場においてステップb)を実行することによって得られたものである。
ステップb)及び/又はc)において用いられる音波は、10MHz以下、好ましくは0.5MHzと10MHzとの間に含まれる、主振動数fmaxを有するものとすることができる。
このような振動数範囲内で音場発生器を使用することにより、有利には、小胞、リポソーム、細菌又はウイルスといった生細胞又は物体の、完全性の維持を容易にすることができる。
ステップb)及び/又はc)において用いられる音波は、有利には、チャネルの厚さに沿って発生させることができる。
例えば、デンマーク、KvistgardのFerroperm Piezoceramics社によって製品番号PZ26として販売されている音場発生器を用いることが可能である。
チャネルの壁と接触する音場発生器の部分は、円形又は矩形とすることができる。
この部分の面積は、チャネルの面積、すなわち長さ掛ける幅、より大きくても、小さくてもよい。この面積は、凝集体を生成するために必要とされる構造に応じて、チャネルの面積と等しくすることもできる。
音場発生器は、デジタル制御又はアナログ制御することができる。
音場発生器は、例えば、イスラエルのTabor electronicsによって販売されている5062型の波発生器で駆動することができる。
波発生器は、ステップb)及び/又はc)の間に、0Vp−p(ピーク間ボルト)と40Vp−pとの間に含まれる振幅を有する波を発生させることができる。
ステップb)及び/又はc)の間に生成される音響エネルギー密度は、1J/m3(ジュール/m3)と1000J/m3との間、例えば1J/m3と300J/m3との間、例えば5J/m3と50J/m3との間に含まれるものとすることができ、例えば10J/m3とすることができる。
チャネルの横断方向寸法は、チャネルの厚さ及び幅である。
「チャネルの横断方向寸法の1つに沿ったチャネルの共鳴振動数である主振動数」とは、チャネルの長手方向軸線に沿った所与の位置において測定されるチャネルの横断方向寸法zが
換言すれば、振動数f0は、チャネルの長手方向軸線に沿った所与の位置において、チャネル内の音波の共鳴条件と、考慮した横断方向寸法に沿った定在波の形成とをかなえる、理論的振動数に対応する。
このような振動数の使用により、有利には、所望の物体集束を得るのに十分な強さの音響力の生成を可能にすることができる。
音響調節は、当業者に知られた任意の適切な材料の使用によって行うことができる。
本発明によれば、その内容が引用によりここに組み込まれるHoyos他の特許文献1(「Fluidic separation device」)に記載のチャネルを用いることが可能である。
チャネルの幅及び/又は厚さを、その長さの少なくとも一部において変化させること、選択的には減少させることができる。
従って、チャネルの長手方向軸線に沿って移動したときのチャネルの厚さは、一定であっても、変化してもよい。チャネルは、具体的には、互いに軸方向に続いた、厚さが異なる少なくとも2つの区間を含むことができる。
「マイクロチャネル」とは、その長さ全体にわたって1mm以下の厚さを有するチャネルを意味する。
変形例において、チャネルは、上方から見て、サブチャネル、特に直線状サブチャネルによって接続された円の形を有するものとすることができる。
後者の構造においては、音場発生器は円筒形にすることができ、該構造は、特に凝集体のモザイクの生成を可能にする。
チャネルの長手方向軸線に沿って測定されたチャネルの長さは、例えば、3mmと1000mmとの間、好ましくは10mmと500mmとの間に含まれる。
チャネルは、例えば、長さ100mm、幅10mm及び厚さ0.4mmである。
別の例示的な実施形態によると、チャネルの長さは、10mmと1000mmとの間に含まれるものとすることができ、チャネルの幅は、1mmと40mmとの間に含まれるものとすることができ、チャネルの厚さは、0.5mmと3mmとの間に含まれるものとすることができる。
チャネルは、その長さの少なくとも一部にわたって、具体的にはその長さ全体にわたって、矩形の横断面を有するものとすることができる。
変形例において、チャネルは、その長さの少なくとも一部にわたって、具体的にはその長さ全体にわたって、正方形又は円形の横断面を有するものとすることができる。
このような比は、有利には、流れプロファイルにおける3次元効果を防ぐことができる。
好ましい実施形態において、チャネルは、その長さの少なくとも一部にわたって、具体的にはその長さの全体にわたって、矩形横断面を有し、幅/厚さの比≧10である。
チャネルの壁は、その長さの少なくとも一部にわたって、具体的には全体にわたって、0.5mmと5mmとの間に含まれる厚さを有するものとすることができる。
チャネルは、その長さの少なくとも一部にわたって、その厚さが変化する壁を含むことができる。
このような構造により、異なる厚さの壁部分の近傍に音の波節又は波腹を作り出すことが可能になり、それにより凝集体をこの領域の近傍で互いに接触させることができる。
音波を発生させる壁に対向する壁は、本発明による方法が実行されているときに自由振動することができる。
チャネルは、少なくとも1つ、具体的には少なくとも2つの入口と流体連通することができる。
チャネルは、少なくとも1つ、具体的には少なくとも2つの出口と流体連通することができる。
それゆえ、形成された多層凝集体を収集するために必ずしもチャネルを開放する必要がない場合がある。
本発明の実施形態において、少なくとも1つの入口は、チャネルの底壁及び上壁の一方に開口し、別の入口は、チャネルの底壁及び上壁のもう一方に開口する。
一例として、2つの入口は、互いに面して配置される。
変形例において、全ての入口がチャネルの底壁又は上壁のどちらかに開口する。
本発明の実施形態において、少なくとも2つの入口がチャネルの長手方向軸線に沿って互いに片寄らせて配置される。
少なくとも1つの入口が、チャネルの長手方向軸線に対して実質的に平行に、又は垂直に、チャネル内に開口する。
ダクトのこの分岐部は、物質のシートを供給点から開始して形成することを可能にする。
出口は、本発明による方法によって形成される多層凝集体の回収を可能にすることができる。
少なくとも2つの出口をチャネルの長手方向軸線に沿って互いに片寄らせて配置することができる。変形例において、少なくとも2つの出口は、互いに面するものとすることができる。
ダクトのこの収束部は、出口孔におけるよどみ点の形成を回避する役割を果たすことができる。
チャネルの壁は、有機又は無機ガラス、石英、熱可塑性材料、特にPMMA又はポリカーボネート、及び金属の中から選択される材料を含むことができ、特にこれら材料から成るものとすることができる。より一般的には、高い音響インピーダンス、すなわち流体の音響インピーダンスより少なくとも10倍大きい音響インピーダンスを有する任意の材料を用いることが可能である。
適切な場合には、マイクロチャネルに少なくとも1つの弁、例えば電磁弁を設けることができる。
液体は、血液のような、生物学的液体とすることができる。
変形例において、液体は水とすることができる。
液体は、可視光線に対して透明なものとすることができる。
液体は、ステップb)の間は流れていなくてもよい。
実施形態によれば、液体は、少なくともステップb)及び/又はc)の間は流れており、液体の流れのレイノルズ数は、選択的には10未満である。
「音響コントラスト因子」は、下記に詳述されるように定義される。
音響放射力は、次式を有する。
Fac=〈Eac〉VpkA(ρ,β)Sin(2ky)
式中、〈Eac〉は平均音響エネルギー密度であり、Vpは粒子種の体積であり、k=2π/λであり、λは超音波の波長であり、
音響コントラスト因子は、次式を有し、
A(ρ,β)=[(5ρp−2ρf)/(2ρp+ρf)]−βp/βf
式中、
−ρp及びρfは、それぞれ、粒子p及び懸濁流体fの密度であり、
−βp及びβfは、それぞれ、粒子p及び懸濁流体fの圧縮率であり、
−yは、定在波の節平面からの距離である。
特定の実施形態において、物体は、気泡、微小気泡、ナノ気泡、液滴、脂肪細胞、血中脂質、リン脂質小胞、又はそれらの混合物の中から選択される。
例えば、第1の物体は、ステップb)の後で第1の波腹に配置され、第2の物体は、ステップb)の後で第2の波腹に配置され、第2の波腹は、第1の波腹とは異なるとともにこれと重ね合わされ、第2の物体は、第1の物体とは異なり、例えば、異なる密度又は異なる弾性定数を有する。第1及び第2の物体は、同じサイズを有していてもよい。
より一般的には、物体は、剛性又は変形可能な粒子、多分散粒子、生物学的細胞、具体的には血液細胞、例えば血液又は血球試料内のがん細胞、細菌、コロイド状又は非コロイド状エマルション、タンパク質又はリポソームとすることができる。
「平均サイズ」とは、D50として知られる、母集団の半分における統計的粒度分析寸法を意味する。
例えば、液体は、本発明による方法の全部又は一部の間、0.1ml/分から100ml/分の間に含まれる流速で流れるものとすることができる。
特定の実施形態において、液体は、最大音響一次力(maximum acoustic primary force)が重力と同じオーダーであるとき、すなわち直径10μmのラテックス粒子又は細胞に対して1pN(ピコ・ニュートン=10-9)であるとき、容積1mlのチャネルに対して流速0.1ml/分で流れるものとすることができる。
チャネル2は、上述のように、マイクロチャネルとすることができる。
チャネル2は、例えば矩形の断面を呈する。記載例では、チャネル2の長さ/厚さ比は10より大きい。
チャネル2は、底壁3及び上壁4を有する。チャネル2は、図示されるように、入口7、例えば5つの入口7と流体連通している。
図示されるように、入口7は、チャネル2の上壁4及び底壁3内に開口し、4つの入口7がX軸に対して垂直に開口している。さらに、チャネル2の上壁4内に開口する入口7は、X軸に対して平行にチャネル2内に開口している。
図示されていない変形例において、入口は全てチャネルの底壁内に開口する。
入口7は、長手方向軸線Xに対して垂直な横断方向分離壁10によって分離される。
入口7は、図示されるように、チャネル2の厚さより小さい、例えばその厚さの半分より小さい、厚さを呈する。
少なくとも1つの入口7が、図示されるように、第1の区間45内に開口し、該第1の区間45は、別の入口7がその中に開口した、チャネル2の厚さに沿って測定された厚さがより大きい第2の区間46に接続されている。
第2の区間46は、チャネル2の中央区間47に接続している。
区間45と区間46との間、及び、区間46と区間47との間の厚さの差は、分離壁10間の高さの差に対応する。
例えば図1に示されるように、キャリア液体L及び複数の物体Oを、入口7を介して流す。
物体Oは、単分散でも多分散でもよく、物体Oは、生物学的細胞とすることができ、液体Lは、例えば血液などの生物学的液体とすることができる。
適切な場合には、装置1は、入口7を介した物体Oの注入を制御するための1つ又はそれ以上の弁を有していてもよく、この場合、かかる弁は、例えば単一の流路又は複数の流路を呈する電磁弁とすることができる。
入口7を介した物体Oの注入を、頻度及び流速に関して制御して、装置1が大量の物体を処理するために連続的に動作することを可能にさせることができる。
物体Oの第1の層51及び第2の層61が、それぞれ第1の重ね合わせ領域50及び第2の重ね合わせ領域60に存在し、第1の層51及び第2の層61の厚さは、流体力学的集束によって制御される。
従って、装置1には、音場発生器100a及び100bが設けられ、これらは図示されるようにチャネル2の上壁4に固定される。図1において、音場発生器100a及び100bはチャネル2に沿って配置され、チャネル2の同じ側に存在する。図示されていない変形例において、音場発生器をチャネルに沿って配置してチャネル2の両側に存在させることができる。
音響集束は、上述の流体力学的せん断により誘起される拡散に対抗する。
ステップb)は、0.1秒と5分との間に含まれる所要時間を有するものとすることができる。
さらに、第1の凝集体110は、チャネル2の幅に沿った移動に対応するY軸に沿って移動したときに物体Oの連続物1101を含む。第1の凝集体110は、チャネル2の厚さに沿って移動したときにも物体Oの連続物を含む。それゆえ第1の凝集体110は3D凝集体である。
実施形態において、凝集体は、チャネルの幅に沿って移動したときには物体の連続物を含むが、少なくとも1つの物体で形成された厚さを有する。この場合、凝集体は2D凝集体である。
ステップc)は、10秒と60分との間に含まれる所要時間を有するものとすることができる。
図4に示される実施形態において、チャネル2は、複数の出口8と流体連通している。チャネル2は、図示されるように3つの出口8と接続することができ、図4に示されるように、これらの出口8のうち2つは互いに面するものとすることができ、1つは外に向かって、1つはチャネル2の底壁3内に、もう1つは上壁4内に開口することができる。
形成された多層凝集体120は、中央出口を通して放出することができ、これを3層又はそれより多層の多層凝集体にまで拡張することができる。
しかしながら、この場合、音波が存在しない状態で第1及び第2の凝集体110、111に重力を受けさせることによって、第1及び第2の凝集体110、111を接触させて多層凝集体120が形成される。
この例において、第1及び第2の凝集体110、111は、音場の強度が低減された、具体的には音場が存在しない、区間48に入ることができる。従って、凝集体110及び111が沈降して多層凝集体120を形成することが可能になる。
形成される多層凝集体120は、チャネル2の底壁3上に配置されることになる。
一連の多層凝集体120をチャネル2に沿って形成することができ、次いで、流れを止めることができる。第1及び第2の音場発生器100a、100bに対向する壁3に配置された一連のウェル200を、多層凝集体120を受けるために用いることができる。
形成された多層凝集体120は、次いで、遅い流れを用いてウェル200まで運ばれる。この多層凝集体120の廃棄システムは、直列で生成することができる。
図10は、厚さ250μmのチャネル内で得られた浮揚中のがん細胞の2D凝集体を示す。
図12Bは、3Dラテックス粒子凝集体及びシリカ粒子凝集体から成る2層を示す。
「間の(of between)」という表現は、端点を含むと理解されたい。
2:チャネル
3:底壁
4:上壁
7:入口
8:出口
10:横断方向分離壁
45:第1の区間
46:第2の区間
47:中央区間
48:音場の強度が低減された区間
50:第1の重ね合わせ領域
51:第1の層
60:第2の重ね合わせ領域
61:第2の層
100a:第1の音場発生器
100b:第2の音場発生器
101: ゲル層
110:第1の凝集体
1101:物体の連続物
111:第2の凝集体
120:多層凝集体
200:ウェル
L:液体
O:物体
t:厚さ
w:幅
X:長手方向軸線
Claims (32)
- 液体(L)を含むチャネル(2)内で物体(O)の多層凝集体(120)を形成する方法であって、
a)前記チャネル(2)の第1の重ね合わせ領域(50)及び第2の重ね合わせ領域(60)に前記物体(O)を準備するステップと、
b)前記各領域内で、選択的には横断方向音波、好ましくは定在波を、前記物体(O)に印加することによって前記物体(O)の第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)を得るステップと、
c)前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)に、
音波が存在しない状態で重力を受けさせること、又は
前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)の互いに向かう移動を誘起する音波、選択的には定在波を受けさせること、
によって、前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)を接触させて、前記物体(O)の多層凝集体(120)を形成するステップと、
を含む方法。 - 前記ステップb)及び/又はc)において用いられる前記音波を、前記チャネル(2)の厚さ(t)に沿って発生させる、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップc)は、前記凝集体(110、111)に、
前記ステップb)において印加される前記音波とは異なる数の、選択的にはそれより少ない、波節、及び/又は
前記ステップb)において印加される前記音波の波節の横断方向位置とは異なる横断方向位置を有する少なくとも1つの波節、及び/又は
前記ステップb)において印加される前記音波の波腹の横断方向位置とは異なる横断方向位置を有する少なくとも1つの波腹、及び/又は
前記ステップb)において印加される前記音波の振幅より小さい振幅、
を有する音波を受けさせることを含む、請求項1または請求項2に記載の方法。 - 前記チャネル(2)は、前記チャネルの長さの少なくとも一部にわたって、厚さが可変の壁を含み、選択的に少なくとも第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)が前記チャネル(2)の長さに沿って存在し、前記第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)は、それぞれ、異なる厚さを有する前記チャネルの壁部分に面する、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)が前記チャネル(2)の長さに沿って存在し、
前記第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)は、前記ステップb)及びc)において音波を放射し、
前記チャネル(2)は、前記第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)に対向してそれぞれ位置する第1の壁及び第2の壁を有し、前記第1の壁及び第2の壁は、前記ステップc)において印加される前記音波が前記第2の壁上に位置する波節及び/又は波腹を有するように、異なる厚さを有する、請求項4に記載の方法。 - 前記チャネル(2)の幅(w)及び/又は厚さ(t)は、前記チャネルの長さの少なくとも一部にわたって変化する、選択的には減少する、請求項1〜請求項5のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)が、前記ステップb)及びc)において前記音波をそれぞれ発生させるために、前記チャネル(2)の長さに沿って存在し、
前記第1の音場発生器(100a)及び第2の音場発生器(100b)は、前記ステップb)及びc)において、実質的に同じ主振動数を有する音波を放射し、
前記ステップc)において印加される前記音波が前記ステップb)において印加される前記音波とは異なる数の、選択的にはそれより少ない、波節を有するように、前記チャネル(2)の幅(w)及び/又は厚さ(t)は、前記チャネルの長さの少なくとも一部にわたって変化する、選択的には減少する、請求項6に記載の方法。 - 前記ステップc)において印加される前記音波の主振動数は、前記ステップc)において印加される前記音波が前記ステップb)において印加される前記音波とは異なる数の、選択的にはそれより少ない、波節を有するように、前記ステップb)において印加される前記音波の前記主振動数とは異なる、請求項1〜請求項4及び請求項6のいずれかに記載の方法。
- a)前記チャネル(2)の第1の重ね合わせ領域、第2の重ね合わせ領域及び第3の重ね合わせ領域に前記物体(O)を準備するステップと、
b)前記各領域内で、選択的に横音波、具体的には定在波を、前記物体(O)に印加することによって、前記物体(O)の第1の凝集体、第2の凝集体及び第3の凝集体を得るステップと、
c)前記物体(O)の前記多層凝集体を形成するために、前記第1の凝集体、第2の凝集体及び第3の凝集体に、
音波が存在しない状態で重力を受けさせること、又は
前記第1の凝集体、第2の凝集体及び第3の凝集体を互いに向かって移動させる力を誘起する音波を受けさせること、
によって、前記第1の凝集体、第2の凝集体及び第3の凝集体を接触させるステップと、
を含む、請求項1〜請求項8のいずれかに記載の方法。 - 前記ステップa)において、前記チャネル(2)の前記第1の重ね合わせ領域(50)、第2の重ね合わせ領域(60)、及び選択的に第3の重ね合わせ領域に物体(O)の層(51;61)が準備され、前記層(51;61)は、選択的に流体力学的集中によって得られるものである、請求項1〜請求項9のいずれかに記載の方法。
- 前記ステップa)において前記第1の領域内に存在する物体(O)は、前記ステップa)において前記第2の領域及び/又は前記第3の領域の少なくとも1つに存在する物体(O)とは異なるサイズ及び/又は性質を有する、請求項1〜請求項10に記載の方法。
- 前記物体(O)は、単分散又は多分散の生物学的細胞であり、好ましくは、哺乳類の腫瘍若しくは非腫瘍細胞株、幹細胞又は初代細胞株である、請求項1〜請求項11のいずれかに記載の方法。
- 前記物体(O)は、正の音響コントラスト因子を有する、請求項1〜請求項12のいずれかに記載の方法。
- 前記物体(O)は、負の音響コントラスト因子を有する、請求項1〜請求項13のいずれかに記載の方法。
- 前記物体(O)は、気泡、微小気泡、ナノ気泡、液滴、脂肪細胞、血中脂質、リン脂質小胞、又はそれらの混合物の中から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップb)の後に、前記物体の少なくとも1つの特徴、例えば少なくとも1つの音響学的特徴の決定を含む、請求項1〜請求項15のいずれかに記載の方法。
- 前記ステップb)の後に、前記物体(O)の合体ステップを含み、前記合体は、具体的には、前記物体(O)が前記チャネル(2)内に存在するときに全部又は一部が実行される、請求項1〜請求項16のいずれかに記載の方法。
- 前記物体(O)は、前記ステップc)の後で、前記チャネルの外側に、例えば容器内に排出される、請求項1〜請求項17のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つは、少なくとも100の物体(O)、具体的には少なくとも250の物体(O)、具体的には少なくとも500の物体(O)、具体的には少なくとも750の物体(O)、具体的には少なくとも1000の物体(O)、具体的には少なくとも1500の物体(O)を含む、請求項1〜請求項18のいずれかに記載の方法。
- 前記ステップb)及び/又はc)において前記音波を発生させるための複数の音波発生器(100a;100b)が前記チャネル(2)の長さに沿って存在し、前記音波発生器は、好ましくは前記チャネル(2)の同じ側に存在する、請求項1〜請求項19のいずれかに記載の方法。
- 前記液体(L)は、少なくとも前記ステップb)及び/又はc)の間は流れており、前記液体(L)の前記流れのレイノルズ数は、選択的には10未満である、請求項1〜請求項20のいずれかに記載の方法。
- 前記液体(L)は、前記ステップb)の間は流れていない、請求項1〜請求項21のいずれかに記載の方法。
- 前記方法の全部又は一部が、10m/s2以下、具体的には9.5m/s2以下、具体的には9m/s2以下、具体的には8.5m/s2以下、具体的には8m/s2以下、具体的には7.5m/s2以下、具体的には7m/s2以下、具体的には6.5m/s2以下、具体的には6m/s2以下、具体的には5.5m/s2以下、具体的には5m/s2以下、具体的には4.5m/s2以下、具体的には4m/s2以下、具体的には3.5m/s2以下、具体的には3m/s2以下、具体的には2.5m/s2以下、具体的には2m/s2以下、具体的には1.5m/s2以下、具体的には1m/s2以下、具体的には0.5m/s2以下の強さの重力場において実行される、請求項1〜請求項22のいずれかに記載の方法。
- 前記方法の全部又は一部が、地表における重力場の強さとは実質的に異なる強さの重力場において実行される、請求項1〜請求項23のいずれかに記載の方法。
- 前記液体(L)が細胞培養培地であり、
前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つが細胞を含み、
前記細胞は、前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)、並びに選択的に第3の凝集体のうちの少なくとも1つの中に存在している間に培養される、
請求項1〜請求項24のいずれかに記載の方法。 - 前記細胞培養によって少なくとも1つの組織が形成される、請求項25に記載の方法。
- 前記細胞培養によって骨組織が形成される、請求項26に記載の方法。
- 幾らかの細胞培養培地が、前記細胞培養中に少なくとも一回、前記チャネル(2)内に導入される、請求項25〜請求項27のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞培養培地は、前記細胞培養中に少なくとも一回、新しくされる、請求項28に記載の方法。
- 前記第1の凝集体及び第2の凝集体並びに選択的に第3の凝集体が、少なくとも一時間、具体的には少なくとも一日間、具体的には少なくとも一週間、保持される、請求項1〜請求項29のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)、並びに選択的に第3の凝集体は、3D凝集体である、請求項1〜請求項30のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の凝集体(110)及び第2の凝集体(111)、並びに選択的に第3の凝集体の複数の組が、前記チャネル(2)の長手方向軸線に沿って存在する、請求項1〜請求項31のいずれかに記載の方法。
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