JP2015501822A - 鉄および関連する薬学的製剤のバイオアベイラビリティを増加させることによる障害の予防または治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、治療的有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、障害の治療、改善または予防方法に関し、この組成物は、該対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることが可能なリポカリンムテイン(lipocalin mutein)またはその断片もしくは変異体を含有する。鉄のバイオアベイラビリティは、例えば血液などの体液中で、増加させることができる。障害は、好ましくは、該対象における鉄レベルの変化と関連している。さらなる態様において、疾患または障害は、鉄ホメオスタシスの障害または、例えば血液などの体液中の、鉄レベルの減少と関連した炎症状態を伴う。本開示はまた、それを必要とする対象の血液などの体液中の鉄のバイオアベイラビリティを増加させることが可能な少なくとも1種のリポカリンムテインの濃縮された安定な薬学的製剤に関する。この濃縮製剤は、例えば、注射器などの多くの従来の送達器具による皮下投与に適している。さらに、リポカリンムテインを含有する組成物は、対象において異なる半減期(薬物動態プロファイル)を有する異なる組成物をもたらす、多様な半減期延長成分(タンパク質または非タンパク質ベースの成分を含む)のどれかを含むことができる。
非共有結合相互作用を介して所定の標的と選択的に結合するタンパク質は、一般的に、バイオテクノロジー、医学、生物分析、ならびに生物および生命科学において試薬として極めて重要な役割を果たしている。抗体、すなわち免疫グロブリンは、このクラスのタンパク質の広く知られた例である。リガンド/標的の認識、結合および/または分離と併せてこのようなタンパク質の多種多様なニーズにもかかわらず、ほぼ例外なく免疫グロブリンが現在使用されている。
本開示は、障害の治療、改善または予防方法に関し、この方法は、それを必要とする対象に、好ましくは、該対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることが可能なリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体の治療的有効量を、投与することを含み、該リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体は、好ましくは、薬学的組成物の形態である。同様に、本開示は、それを必要とする対象に投与することを含む障害の治療、改善または予防方法において使用するための、該対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることが可能なリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体に関する。いくつかの好ましい態様では、前記組成物は、それを必要とする対象に、例えば、以下からなる群より選択される頻度で投与される:1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に2回まで、週に1回まで、隔週に1回まで、および月に1回まで。
PEG12、PEG20、PEG30またはPEG40に連結させた、SEQ ID NO:1の配列を有するhNGALムテインの主な薬物動態(PK)パラメータは、マウス、ラットおよびカニクイザル(Macacca fascicularis)に10mg/kgの用量でi.v.単回ボーラス投与した後に、サンプリング時点あたり3匹の動物を用いて測定した。所定の時点に採取した血液サンプルから血漿を調製し、総リポカリンムテインの濃度をサンドイッチELISAにより測定したが、その際、捕獲ステップとしてアフィニティ精製hNGAL特異的ウサギ抗体調製物(Pieris社, PL854)、および結合したコンジュゲートの検出のためにビオチン化アフィニティ精製hNGAL特異的ウサギ抗体調製物(Pieris社, PL1047)を使用した。薬物動態学的計算は、薬物動態ソフトウェアパッケージWinNonlin Professional 5.2 (Pharsight社, USA; 2007)を用いて行った。4種の試験物質についての平均血漿レベル(算術平均)対時間プロファイルは、片対数プロットで示される(図1a、図1b、および図1c)。10mg/kgのi.v.投与後にマウス、ラット、およびカニクイザルにおいて4種の試験物質について2コンパートメント解析により算出された主な薬物動態パラメータの要約は、図1dの表に示される。これらの結果からは、リポカリンムテインのPK特性はPEGの選択を介して調整することができ、3種の試験物質からの分布容積およびクリアランスなどのPKパラメータは、アロメトリック・スケーリングによってヒト半減期を予測するために使用され得ることが実証される。
実施例1からの単回投与PK試験で測定された、SEQ ID NO:1の配列を有するリポカリンムテインの各PEG化型についてのマウス、ラットおよびカニクイザルでの分布容積VDおよびクリアランスCLの実験的に測定された値は、アロメトリック・スケーリングによってヒトPKパラメータを予測するために使用された。分布容積VDまたはクリアランスCLは、両対数目盛で、試験に用いた動物の体重に対してプロットして、線形回帰により適合させた。線形回帰は、PEG化リポカリンムテインのヒト分布容積VDおよびクリアランスCLの値を推定するために使用された。また、消失速度定数およびヒト半減期は、kel = CL/VDおよびt1/2 = In2/kelとして算出することができる。図2cに示すように、推定されるヒト半減期は、リポカリンムテインの各種PEG化型について、それぞれ約5.6、17、50、および298時間の範囲である。
特定部位のPEG化を達成するために、SEQ ID NO:2の配列を有するhNGALムテインの位置87のセリンを、部位特異的変異誘発(Quick-change変異誘発キット, Stratagene社)によって、もともとhNGAL野生型に存在するシステインに復帰変異させた。アミノ酸位置87に遊離のシステイン残基を有する、得られたhNGALムテイン(SEQ ID NO:1)は、直鎖状(例えば、PEG12、PEG20、PEG30)または分岐状(PEG40)PEGマレイミドでPEG化するために使用した。PEG化反応に先立って、遊離のシステイン残基を、リポカリンムテインとTCEPの1:1モル比において室温で3時間還元した。その後、該タンパク質を>2モル過剰のPEG-マレイミド試薬と室温で1.5時間混合することによってPEG化を実施した。
ヘプシジンフリーのコンジュゲート(PEG30に連結されたSEQ ID NO:1の配列を有するリポカリンムテイン)の血漿濃度は、3匹のカニクイザル(Macacca fascicularis)に10mg/kgの用量でi.v.単回ボーラス投与した後で測定した。所定の時点に採取した血液サンプルから血漿を調製し、ヘプシジンフリーのコンジュゲートの濃度をサンドイッチELISAにより測定し、その際、捕獲ステップとしてストレプトアビジンを介して固定させたヘプシジン-25-C-bioと、結合したコンジュゲートの検出のためにポリクローナルウサギhNGAL特異的抗体調製物(Pieris社, PL713)を使用した。また、総コンジュゲートの濃度をサンドイッチELISAにより測定した、その際、捕獲ステップとしてアフィニティ精製hNGAL特異的ウサギ抗体調製物(Pieris社, PL854)と、結合したコンジュゲートの検出のためにビオチン化アフィニティ精製hNGAL特異的ウサギ抗体調製物(Pieris社, PL1047)を使用した。各動物における総コンジュゲートおよびヘプシジンフリーのコンジュゲートの異なる時点で測定された血漿濃度は、片対数プロットで示される(図5a、左下)。総コンジュゲートおよび遊離のリポカリンムテイン-PEG30コンジュゲートの濃度プロファイルを比較すると、標的結合はヘプシジンフリーのコンジュゲートのクリアランスに大きく関係していることが示される。これらのデータはまた、遊離のリポカリンムテイン-PEG30コンジュゲートの飽和速度に基づいてヘプシジン産生速度を予測するために使用することができ、かつ前臨床および臨床背景での反復投与試験用の投与量および投与計画を選択するための合理的根拠を提供することができる。
ヘプシジンと、SEQ ID NO:1のhNGALムテインをそれぞれPEG12、PEG20、PEG30、またはPEG40に連結させたPEGコンジュゲートとの相互作用のためのPK/PDモデルは、Xiaoら(Pharmacokinetics of Anti-hepcidin Monoclonal Antibody Ab 12B9m and Hepcidin in Cynomolgus Monkeys, AAPS J 2010, 12(4):646-57)により記載されたモデルに基づいて開発された。このモデルは、コンジュゲートについての2コンパートメント薬物動態モデル、内因性ヘプシジンのための代謝回転モデル、およびコンジュゲートとヘプシジンの間の相互作用のための可逆的結合モデルで構成されていた。このモデルの構造は図4に示されている。Xiaoらによる刊行物からの薬力学的パラメータを、ヘプシジンの代謝回転速度をモデル化するために使用した。表面プラズモン共鳴により測定されたコンジュゲートとカニクイザルヘプシジン25との相互作用の結合定数:Kon 3.74 106 M-1s-1、Koff 2.45 10-4 s-1、Kd 0.066nMをモデルへの追加入力として使用した。確立されたPK/PDモデルは、非線形回帰分析を用いて、カニクイザルにおける実験的総コンジュゲート濃度に適合させた。遊離ムテインの場合と同じ一次消失速度定数を用いてコンジュゲート-ヘプシジン複合体のための排出経路を含めた後、このモデルは、図5aに示すように、観察されたデータを十分に説明することができる。Kout,hの推定値および測定ヘプシジンベースラインを一定に保つことによって、開発されたモデリング手法は4種すべてのPEGコンジュゲートの濃度-時間プロファイルを説明することができる。各モデル導出パラメータは図5bに示される。ヘプシジンの分布容積に利用可能なデータがなかったので、このモデルは(Xiaoらと同様に)ムテインのVcと同一であると仮定した。
確立されたPK/PDモデルおよび4種のコンジュゲート(PEG12、PEG20、PEG30、またはPEG40にそれぞれ連結されたSEQ ID NO:1のhNGALムテインを有する)のそれぞれのモデル導出パラメータに基づいて、遊離ヘプシジンおよびヘプシジン複合体後の時間経過を調べるために、これらの成分の両方の分布容積は遊離のコンジュゲートの分布容積と同一であると仮定して、シミュレーションを実施した。カニクイザルに各コンジュゲートを10mg/kgで投与した後の総(結合および未結合)コンジュゲート(赤)、ヘプシジン-コンジュゲート複合体(青)、遊離コンジュゲート(緑)、および遊離ヘプシジン(赤)の濃度-時間プロファイル(nMol)をシミュレートして、図5および図6に示した。単回投与シミュレーションは、遊離ヘプシジン濃度がヘプシジンを結合するために利用可能なコンジュゲートの絶対量によって決定されること、および遊離コンジュゲートの消失が、コンジュゲート、特により長い終末相半減期を有するコンジュゲートの消失速度定数ではなく、ヘプシジン合成速度(kin,h)によって主に駆動されること、を明確に示している。PEG30コンジュゲートとPEG40コンジュゲートのプロファイルの比較からは、PEG40コンジュゲートの低下したクリアランス、それゆえにより長い半減期は、単にヘプシジン-コンジュゲート複合体の循環を長引かせて、その蓄積を増加させるが、例えば1nMより下方への、ヘプシジン抑制の期間を引き延ばすことはないことが明らかである。このモデルはさらに、図7に示すように、1nMの閾値より低い血清ヘプシジンの恒常的な抑制がPEG30およびPEG40コンジュゲートの両方を反復投与した際に達成され得ることを予測した。とは言うものの、PEG40コンジュゲートの反復投与は、PEG30コンジュゲートと比較して、定常状態でおよそ5倍高いコンジュゲート/ヘプシジン複合体の蓄積につながる。
血清鉄濃度は、SEQ ID NO:1のリポカリンムテインのPEG12、PEG20、PEG30、またはPEG40コンジュゲートを10mg/kgの用量でi.v.単回ボーラス投与した後にカニクイザルにおいて測定した(コンジュゲートにつきn=3匹の動物)。3匹の動物からの平均血清鉄レベル対時間プロファイルを図8に示す。
図9に示すように、コンジュゲートは、製剤(pH、緩衝系または賦形剤)の最適化なしにスピンカラムで段階的に濃縮したが、200mg/mlでの臨床使用のためにすでに製剤化されているシムジア(セルトリズマブペゴール、UCB社)は、リン酸緩衝生理食塩水で希釈した。タンパク質凝集(<2%の二量体または凝集体)の非存在は、非希釈サンプルのHP-SECによって確認した。粘度は、100μlのサンプルおよび10〜200μl/分の流量のRheoSense m-VROC粘度計(RheoSense社)を用いて測定した。平均粘度値は2〜3分析ランから算出した。25G 1/2インチのシンウォール(thin wall)注射針での皮下注射用に200mg/ml溶液として製剤化された40kDa PEG化Fabフラグメントであるシムジアの、観察された粘度に基づいて、皮下注射用の25G 1/2インチのシンウォール注射針の使用を可能にする粘度/注射針通過(syringeability)閾値として、80mPa・sが規定された。結果は、SEQ ID NO:1の配列を有するヘプシジン特異的ムテインのPEG化型が150mg/ml以上に容易に濃縮され得ることを実証している。リポカリンムテインのPEGコンジュゲートの粘度はPEGのサイズとともに増加する。
血清鉄濃度は、カニクイザルにおいて、PEG30に連結させたSEQ ID NO:1の配列を有するヘプシジン特異的リポカリンムテインを0.5/1/3/6/10mg/kgの用量でi.v.単回ボーラス投与した(用量レベルにつきn=3匹の動物)後と、PEG40に連結させたhNGAL(SEQ ID NO:4)を10mg/kgの用量でi.v.単回ボーラス投与した後に測定した。3匹の動物からの平均血清鉄レベル対時間プロファイルを図10に示す。結果は、鉄動員に関しては用量依存性の薬理活性を実証し、かつ1〜3mg/kgが生物学的効果の最低レベルを構成することを示した。
血清鉄濃度は、カニクイザルにおいて、各動物にPEG30に連結させたSEQ ID NO:1の配列を有するヘプシジン特異的リポカリンムテインを20/40/80/150mg/kgの用量で30分かけて単回i.v.注入した後と、20mg/kgの用量でs.c.単回ボーラス投与した後に測定した。20mg/mlの標準製剤を両方の投与経路(i.v.およびs.c.)に使用した。スタッガード(staggered)アプローチが採用され、この場合、グループ1の動物には20mg/kgを投与し、続いて6日間の休薬期間を設け、その後80mg/kgを投与したのに対し、グループ2の動物には40mg/kgを投与し、続いて6日間の休薬期間を設け、その後150mg/kgを投与した。各動物からの鉄レベル対時間プロファイルを図11に示す。結果は、図10および図11に示すように、リポカリンムテインを介したヘプシジン阻害により誘導された高鉄血が65μMの最大血清鉄(Cmax)を上限としたことを示した。血清鉄のCmaxは、3〜6mg/kgの用量レベルですでに達成され、10〜150mg/kgのより高い用量で増加しなかった。それにもかかわらず、鉄応答は高用量でさえも一過性で可逆的である。さらに、図11の結果は、鉄応答の開始、程度、および持続時間が、少なくとも20mg/kgの飽和用量レベルにおいて、s.c.およびi.v.投与間で同等であることを示した。
総血清鉄濃度は、カニクイザルにおいて、各動物にPEG30に連結させたSEQ ID NO:1の配列を有するヘプシジン特異的ムテインをそれぞれ150mg/kgおよび20mg/kgの用量で反復してi.v.注入(30分)およびs.c.ボーラス投与した後に測定した。20mg/mlの標準製剤を両方の投与経路(i.v.およびs.c.)に使用した。1グループにつき4匹の動物に、実施例10に記載した単回i.v.およびs.c.投与に続いて少なくとも14日間の休薬期間を設けた後、1日おきに5回投与した。5回目の投与後の総血漿鉄プロファイル(平均+/-SD、n=3、グループにつき1匹の非応答動物を除外した)は、図12に示すように、48時間での剖検時までである。結果は、図11に示した初回投与と比較して、同様の鉄応答が反復投与後に観察されることを示した。この場合も、総血清鉄のCmaxは反復投与後に65μMを上限とした。さらに、耐性機構または対抗制御機構は、リポカリンムテイン媒介ヘプシジン阻害および結果として起こる血漿高鉄血の薬理効果を低減させないようであった。
リポカリンムテインの親和性および結合特異性は、表面プラズモン共鳴を用いた速度論的(kinetic)アッセイで測定した。SEQ ID NO:1の配列を有するヘプシジン特異的リポカリンムテインおよびSEQ ID NO:4の配列を有するhNGALリポカリンは、アミンカップリングキット(GE Healthcare社, BR-1000-50)を用いてCM5センサーチップ(GE Healthcare社, BR-1005-30)上に750〜1100レゾナンスユニット(RU)のレベルに固定化した。残留活性化基はエタノールアミンで飽和させた。リファレンス・チャネルはエタノールアミンに続いてEDC/NHSで処理した(ブランク固定化)。HBS-EP+緩衝液(GE Healthcare社, BR-1006-69)中のヘプシジン-25(PeptaNova社)、Fe-エンテロバクチン(Genaxxon Bioscience社, S4035.0001)、β-ディフェンシン(Sigma Aldrich社, D9565)、VEGF8-109(Pieris社, トランケート型VEGF)、およびHSA(Sigma Life sciences社, A1653)の希釈物を、調製したチップ表面にアプライした。次のパラメータを結合アッセイに用いた:接触時間60秒、解離時間600秒、流量30μL/分。すべての測定をBiacore T200装置(GE Healthcare社)で25℃にて実施した。固定化したリポカリンムテインの表面の再生は、2MグアニジンHCl(600秒)および10mMグリシンHCl pH2.0(210秒)のその後の注入と、これに続くランニング緩衝液による過度の洗浄および210秒の安定化期間によって達成された。タンパク質の測定に先立って、コンディショニングの目的のために3つのスタートアップサイクルを実施した。データは、Biacore T200評価ソフトウェア(V 1.0)で評価した。ダブルリファレンス(double reference)を使用した。1:1結合モデルを用いて生データを適合させた。リファレンス・チャネルへの結合は標的のすべてについて検出されなかった。図13aは、リポカリンムテインがピコモル親和性でヘプシジン-25に結合したが、試験した他のアナライトに対して測定可能な親和性を示さなかったことを示している。図13bに示すように、カニクイザルヘプシジン25に対するリポカリンムテインの親和性は、同じアッセイフォーマットで試験したとき、ヘプシジン-25に比べて同一のKonおよびKoff速度を含み、同一であった。細菌の親鉄剤Fe-エンテロバクチンは、それがリポカリン(リポカリンムテインはそれに由来する)の天然リガンドの1つを構成するので、この分析のために選択された。哺乳動物の抗菌36アミノ酸ペプチドであるβ-ディフェンシンは、配列同一性が24%と非常に低くても、それがヘプシジンとのいくつかの構造的類似性、すなわち3つのジスルフィド結合、逆平行βシートおよびβターンを示すので、この分析のために選択された。HSAおよびVEGFは非関連タンパク質の例として用いられた。リポカリンムテインと比べて全く同じやり方でCM5チップ上に固定化されたhNGALリポカリンは、Fe-エンテロバクチンアナライトの陽性対照として使用された。文献に記載されるように、hNGALリポカリンはナノモル以下の親和性でFe-エンテロバクチンに結合したのに対し、ヘプシジンなどの他のアナライトはどれも結合しなかった。
リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体を含有する薬学的組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、障害の治療、改善または予防方法に使用するための、リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体であって、該リポカリンムテイン、断片もしくは変異体が、該対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができ、該量が、該対象において満足のいく治療結果(therapeutic readout)を生じさせるのに十分である、リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1002]
前記組成物が非経口経路または経口経路を介して投与される、本発明1001の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1003]
前記組成物が経腸経路を介して投与される、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1004]
前記組成物が1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に2回まで、週に1回まで、および隔週に1回まで、および月に1回まで投与される、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1005]
前記組成物が、0.1〜1mg/kg、0.1〜40mg/kg、1〜20mg/kg、1〜10mg/kg、3〜20mg/kg、および1〜3mg/kgからなる群より選択される投与量レベルで、それを必要とする対象に毎回投与される、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1006]
前記リポカリンムテインが、SEQ ID NO:6に示される軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:7に示される重鎖可変領域を有するヘプシジン特異的モノクローナル抗体へのヘプシジンの結合を阻害することができる、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1007]
前記リポカリンムテインが、それぞれSEQ ID NO:6および7に示される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗体と、ヘプシジンへの結合について競合する、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1008]
前記リポカリンムテインが、SEQ ID NO:1に対して少なくとも75%の配列同一性または相同性を有する、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1009]
前記リポカリンムテインが、該ムテインの血清中半減期を延長する化合物にコンジュゲートされている、前記本発明のいずれかの使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1010]
血清中半減期を延長する前記化合物が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロエチルデンプン、タンパク質ドメイン、免疫グロブリンのFc部、免疫グロブリンのCH3ドメイン、免疫グロブリンのCH4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、本発明1008の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1011]
鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができる、本発明1009または本発明1010の任意の方法で使用される、コンジュゲートされたリポカリンムテイン。
[本発明1012]
ポリアルキレングリコールがポリエチレン(PEG)またはその活性化誘導体である、本発明1011のコンジュゲートされたムテイン。
[本発明1013]
ポリエチレン(PEG)が分子量30キロダルトンである、本発明1012のコンジュゲートされたムテイン。
[本発明1014]
貧血、炎症による貧血、慢性炎症性貧血、鉄欠乏性貧血、鉄負荷性貧血、敗血症、遺伝性ヘモクロマトーシス、慢性腎疾患(CKD)に伴う貧血、癌に伴う貧血(AC)、化学療法誘発性貧血(CIA)、ESA抵抗に関連した貧血、フェロポーチン病、ヘモクロマトーシス、末期腎不全、慢性腎疾患、炎症、糖尿病、関節リウマチ、動脈硬化症、血管炎、全身性エリテマトーデス、および異常ヘモグロビン症の治療または診断方法で使用するための、本発明1001〜1013のいずれかのリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
[本発明1015]
a. 約50〜350mg/mlのリポカリンムテイン;
b. 約1〜100mMの、pH5.5〜8を提供する緩衝剤;
c. 約1〜500mMの安定剤または2種以上の安定剤の混合物;
d. 約0.01〜0.08%の非イオン性界面活性剤;および
e. 有効量の少なくとも1種のヒアルロニダーゼ酵素
を含有する、それを必要とする対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができる少なくとも1種のリポカリンムテインの高度に濃縮された安定な薬学的製剤。
[本発明1016]
それを必要とする対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができるリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体を用いた治療に適している障害を治療する方法であって、該障害を治療するのに有効な量を該対象に投与する段階を含む方法
で使用するための、本発明1015の製剤。
[本発明1017]
本発明1015の製剤を含有する1つまたは複数のバイアルと、該製剤を患者に皮下投与するための注射器具とを含む、キット。
Claims (17)
- リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体を含有する薬学的組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、障害の治療、改善または予防方法に使用するための、リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体であって、該リポカリンムテイン、断片もしくは変異体が、該対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができ、該量が、該対象において満足のいく治療結果(therapeutic readout)を生じさせるのに十分である、リポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記組成物が非経口経路または経口経路を介して投与される、請求項1に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記組成物が経腸経路を介して投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記組成物が1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に2回まで、週に1回まで、および隔週に1回まで、および月に1回まで投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記組成物が、0.1〜1mg/kg、0.1〜40mg/kg、1〜20mg/kg、1〜10mg/kg、3〜20mg/kg、および1〜3mg/kgからなる群より選択される投与量レベルで、それを必要とする対象に毎回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記リポカリンムテインが、SEQ ID NO:6に示される軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:7に示される重鎖可変領域を有するヘプシジン特異的モノクローナル抗体へのヘプシジンの結合を阻害することができる、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記リポカリンムテインが、それぞれSEQ ID NO:6および7に示される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗体と、ヘプシジンへの結合について競合する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記リポカリンムテインが、SEQ ID NO:1に対して少なくとも75%の配列同一性または相同性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 前記リポカリンムテインが、該ムテインの血清中半減期を延長する化合物にコンジュゲートされている、前記請求項のいずれか一項に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 血清中半減期を延長する前記化合物が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロエチルデンプン、タンパク質ドメイン、免疫グロブリンのFc部、免疫グロブリンのCH3ドメイン、免疫グロブリンのCH4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、請求項8に記載の使用に従うリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- 鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができる、請求項9または請求項10に記載の任意の方法で使用される、コンジュゲートされたリポカリンムテイン。
- ポリアルキレングリコールがポリエチレン(PEG)またはその活性化誘導体である、請求項11に記載のコンジュゲートされたムテイン。
- ポリエチレン(PEG)が分子量30キロダルトンである、請求項12に記載のコンジュゲートされたムテイン。
- 貧血、炎症による貧血、慢性炎症性貧血、鉄欠乏性貧血、鉄負荷性貧血、敗血症、遺伝性ヘモクロマトーシス、慢性腎疾患(CKD)に伴う貧血、癌に伴う貧血(AC)、化学療法誘発性貧血(CIA)、ESA抵抗に関連した貧血、フェロポーチン病、ヘモクロマトーシス、末期腎不全、慢性腎疾患、炎症、糖尿病、関節リウマチ、動脈硬化症、血管炎、全身性エリテマトーデス、および異常ヘモグロビン症の治療または診断方法で使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体。
- a. 約50〜350mg/mlのリポカリンムテイン;
b. 約1〜100mMの、pH5.5〜8を提供する緩衝剤;
c. 約1〜500mMの安定剤または2種以上の安定剤の混合物;
d. 約0.01〜0.08%の非イオン性界面活性剤;および
e. 有効量の少なくとも1種のヒアルロニダーゼ酵素
を含有する、それを必要とする対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができる少なくとも1種のリポカリンムテインの高度に濃縮された安定な薬学的製剤。 - それを必要とする対象における鉄のバイオアベイラビリティを増加させることができるリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体を用いた治療に適している障害を治療する方法であって、該障害を治療するのに有効な量を該対象に投与する段階を含む方法
で使用するための、請求項15に記載の製剤。 - 請求項15に記載の製剤を含有する1つまたは複数のバイアルと、該製剤を患者に皮下投与するための注射器具とを含む、キット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023117892A (ja) * | 2022-02-14 | 2023-08-24 | 公益財団法人 鷹揚郷 | ヘプシジン結合ペプチド |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105168209A (zh) * | 2015-09-21 | 2015-12-23 | 浙江大学 | HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用 |
CN105726543A (zh) * | 2016-02-22 | 2016-07-06 | 浙江大学 | 腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用 |
EP4005598A1 (en) * | 2016-03-29 | 2022-06-01 | Karydo Therapeutix, Inc. | Screening method for candidate substances for active component to prevent or treat at least one disease selected from the group consisting of renal hypofunction, chronic kidney disease and kidney failure |
WO2018044640A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-gremlin-1 (grem1) antibodies and methods of use thereof for treating pulmonary arterial hypertension |
WO2020201038A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Inhaled administration of lipocalin muteins |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010033847A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ngal-binding siderophores and use thereof to treat iron deficiency and iron overload |
WO2011149962A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mutant ngal proteins and uses thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
DE19926068C1 (de) | 1999-06-08 | 2001-01-11 | Arne Skerra | Muteine des Bilin-Bindungsproteins |
AU2001298053A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-14 | Pieris Proteolab Ag | Muteins of apolipoprotein D |
WO2003029462A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Pieris Proteolab Ag | Muteins of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and related proteins |
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EP1996613B1 (en) * | 2006-03-20 | 2014-04-30 | Technische Universität München | Muteins of tear lipocalin with affinity for the t-cell coreceptor cd4 |
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AU2008214386B2 (en) * | 2007-02-02 | 2013-09-19 | Amgen Inc | Hepcidin and hepcidin antibodies |
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EP2620448A1 (en) | 2008-05-01 | 2013-07-31 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
AU2009279865B2 (en) | 2008-08-06 | 2013-10-10 | Eli Lilly And Company | Anti-hepcidin-25 selective antibodies and uses thereof |
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Patent Citations (2)
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WO2010033847A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ngal-binding siderophores and use thereof to treat iron deficiency and iron overload |
WO2011149962A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mutant ngal proteins and uses thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023117892A (ja) * | 2022-02-14 | 2023-08-24 | 公益財団法人 鷹揚郷 | ヘプシジン結合ペプチド |
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