CN105726543A - 腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用，所述药物为激活hepcidin表达的药物；目前治疗遗传性血色素沉着症的铁螯合剂毒性作用大，而放血疗法一些病人不能耐受，肝移植风险高花费大，直接给予hepcidin治疗价格昂贵，难以持久；腺嘌呤作为主要治疗白细胞减少症临床药物毒副作用小，价格合适，易于长期使用；本发明所述腺嘌呤能够明显促进肝脏Hepcidin的分泌，降低血清铁和转铁蛋白饱和度，显著降低肝脏铁水平，减缓小鼠血色病表型；开拓了腺嘌呤的新用途，为因Hepcidin调控紊乱引起的铁代谢疾病及相关并发症治疗提供了可能，特别在相关疾病的临床药物开发有着潜在的应用。

Description

腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种腺嘌呤(Adenine)的应用，特别涉及一种腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用。
(二)背景技术
铁是人体必需微量元素之一，铁代谢平衡紊乱，会导致体内铁缺乏或铁过载。肝脏分泌的铁调素Hepcidin通过控制铁的吸收和再循环利用维持体内铁稳态的平衡。遗传缺陷导致的低水平Hepcidin是原发性血色病发生发展的重要因素。
血色病是一种常染色体隐形遗传病，90％的血色病是由于HFE基因上一个点突变导致蛋白序列中第282位半胱氨酸被酪氨酸取代(C282Y)所致。其次常见突变为H63D。HFE相关遗传学血色病的特征为机体的铁过量摄取和进行性铁超载。临床症状与组织铁蓄积相关。肝脏最常被累及，伴有脂肪肝与肝硬化，甚至诱发肝癌。其次是心血管系统，还可能发生糖尿病、性功能障碍、关节病及皮肤色素沉积。因此，以铁调素Hepcidin为靶点，靶向筛选Hepcidin的激动剂对治疗遗传性血色病及因铁蓄积导致的相关疾病具有重要意义。
另有一些基因与其他类型的铁过载症相关，如青少年血色病、TFR2相关的血色素沉积症、Ferroportin1相关铁超载。
腺嘌呤，早期的文献中将其归入维生素B族。维生素B族有十二种以上，目前被世界一致公认的有八种，包括维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B12(氰钴胺)、维生素B9(叶酸)、维生素B7(生物素)。这些维生素全是水溶性维生素，在体内滞留的时间只有数小时，必须每天补充。B族是所有人体组织必不可少的营养素，是食物释放能量的关键。因其全是辅酶，参与体内糖、蛋白质和脂肪的代谢，因此被列为一个家族。
腺嘌呤是组成DNA和RNA的重要成分。其在体内主要以腺嘌呤核苷酸的形式存在，在体内代谢途径(metabolicpathways)中参与形成多种重要的中间物质，如ATP、NADP等。其合成代谢包括从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径主要在肝脏，以磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位和CO2为原料。值得注意的是：嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子基础上逐步合成的，不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合的。嘌呤核苷酸的补救合成主要是体内某些组织器官如脑、骨髓等缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶系，从而只能进行此途径，且该途径可以节省从头合成时能量和一些氨基酸的消耗。嘌呤核苷酸在体内最终分解成尿酸，随尿排出体外，尿酸过多引起痛风症。
医药应用方面，因其参与DNA和RNA的合成，能促进白细胞增生，使白细胞数目增多，可用于肿瘤放射治疗、肿瘤化学治疗和苯中毒等引起的白细胞减少症。
(三)发明内容
本发明目的是提供腺嘌呤的药物新功能应用，提供一种腺嘌呤在制备上调hepcidin表达药物中的应用，为治疗血色病的新药筛选提供基础。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用，所述药物为激活hepcidin表达的药物，具体所述调控hepcidin表达药物为治疗遗传性血色病、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎、脂肪肝或高铁诱发的肿瘤药物。
通常，所述药物由腺嘌呤和食品或药品上可接受的载体制成，所述腺嘌呤质量终浓度为0.05％-0.2％，优选0.1％。所述药物剂型包括片剂、胶囊或颗粒剂。从易于制备和给药的立场看，优选的药物是口服药物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。
我们研究发现腺嘌呤能在体外通过上调Smad1/5/8信号通路和MEK/ERK信号通路的磷酸化而显著激活人源肝癌细胞Huh7铁调素Hepcidin的表达，呈现较强的时间、剂量依赖性。通过荧光素酶报告基因手段，发现腺嘌呤对HAMP基因的转录展现出一致的激活效果。进一步血色病模式动物体内试验证实，腺嘌呤激活肝脏Hepcidin表达的同时，可以减少肝脏铁。该研究结果为腺嘌呤改善Hepcidin降低导致铁代谢紊乱疾病提供了理论依据。
本发明的有益效果主要体现在：目前治疗遗传性血色素沉着症的铁螯合剂毒性作用大，而放血疗法一些病人不能耐受，肝移植风险高花费大，直接给予hepcidin治疗价格昂贵，难以持久。腺嘌呤作为主要治疗白细胞减少症临床药物毒副作用小，价格合适，易于长期使用。本发明所述腺嘌呤能够明显促进肝脏Hepcidin的分泌，降低血清铁和转铁蛋白饱和度，显著降低肝脏铁水平，减缓小鼠血色病表型。开拓了腺嘌呤的新用途，为因Hepcidin调控紊乱引起的铁代谢疾病及相关并发症治疗提供了可能，特别在相关疾病的临床药物开发有着潜在的应用。
(四)附图说明
图1为腺嘌呤体外激活Huh7细胞HAMP基因表达；
A：0μM-200μM的腺嘌呤处理Huh7细胞，处理12小时，对HAMP基因表达的激活作用，曲线中a、b、c代表不同组之间有统计学意义；
B：浓度为50μM腺嘌呤处理Huh7细胞从0h到24h对HAMP基因表达的激活作用；
C:0μM、10μM、20μM、50μM、100μM腺嘌呤处理Huh7细胞12h，westernblot检测BMP-SMAD、JAK-STAT通路蛋白水平。
D：浓度为50μM腺嘌呤从0h至24h处理Huh7细胞对Hepcidin表达通路相关蛋白的影响，westernblot检测BMP-SMAD、JAK-STAT通路蛋白水平。
图2为腺嘌呤显著激活HAMP基因的转录；
不同浓度腺嘌呤(0-100μM)处理Huh7细胞12h，荧光素酶报告基因检测HAMP基因转录情况；BMP6作为阳性对照，a、b、c、d表示不同组之间有统计学意义。
图3为腺嘌呤膳食能激活Hfe小鼠体内Hamp1基因表达；
A：腺嘌呤(0.1％)膳食1个月和两个月，Hfe小鼠肝脏Hamp1、ID1表达量情况；
B:腺嘌呤(0.1％)膳食一个月或两个月，WesternBlot检测BMP-SMAD、JAK-STAT和MEK/ERK通路蛋白水平。
图4为加入TGFβ通路抑制剂LDN193189和MEK/ERK通路抑制剂U0-126后，Hamp1的表达和相关通路蛋白水平；
A：加入LDN193189后，Hamp1的表达，a、b、c表示不同组之间有统计学意义；
B：加入U0-126后，Hamp1的表达，a、b、c表示不同组之间有统计学意义；
C：同时加入LDN193189和U0-126后，Hamp1的表达，a、b、c表示不同组之间有统计学意义；
D：WesternBlot检测BMP-SMAD、JAK-STAT和MEK/ERK通路蛋白水平。
图5为腺嘌呤膳食能显著降低Hfe小鼠的肝脏铁、血清铁、转铁蛋白饱和度等；
A：腺嘌呤(0.1％)膳食，一个月和两个月，Hfe雄鼠和雌鼠血清铁含量；
B:腺嘌呤(0.1％)膳食，一个月和两个月，Hfe雄鼠和雌鼠转铁蛋白饱和度；
C：腺嘌呤(0.1％)膳食，一个月和两个月，Hfe雄鼠和雌鼠肝脏铁含量。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
1.材料和方法
1.1实验原料制备
Adenine购自SIGMA公司。所有活性单体溶于无菌二甲基亚砜(DMSO)中，配置成所需浓度。
1.2细胞培养
人肝癌细胞株Huh7由中国科学院上海生命科学院细胞库提供。培养条件：含10％FBS(GIBCO)的DMEM高糖型培养基(GIBCO)，37℃，5％CO2饱和湿度培养箱。待细胞生长融合到70-80％，分别加入DMSO配制的0μM、10μM、20μM、50μM、100μM和200μM的腺嘌呤溶液继续培养12h，弃上清培养基，PBS漂洗3遍，Trizol法提取RNA，Realtime-PCR检测HAMP基因表达量。
1.3Luciferase荧光素酶报告基因检测
按照HDTransfectionReagent-Promega转染系统说明，于转染前1日将人肝癌细胞株Huh7接种于24孔板，5×104个/孔，第2日当细胞约60％融合时，更新细胞培养液，共同转染HAMP-promoter2.7kb-pGL3(DrPaulineLeeandDrJaroslavTruksa，TheScrippsResearchInstitute,LaJolla,CA,USA提供，制备方法参考文献TruksaJ,LeeP&BeutlerE.TwoBMPresponsiveelements,STAT,andbZIP/HNF4/COUPmotifsofthehepcidinpromoterarecriticalforBMP,SMAD1,andHJVresponsiveness.Blood113,688–695.)和内参Renilla报告基因质粒。共转24h后，分别加入DMSO配制的0μM、10μM、20μM、50μM腺嘌呤溶液处理12h后，裂解收集细胞，离心取上清，用Dual-LuciferaseReporterAssaySystem测定裂解细胞上清内Luciferase(HAMPLuc和RenillaLuc)活性，计算HAMPLuc/RenillaLuc比值。每种处理各个设3复孔。
1.4实验动物
6～10周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，SPF环境饲养。Hfe小鼠来自于AndrewNancy教授的馈赠，在浙江大学动物中心SPF环境繁育。基础饲料AIN-76A(铁含量0.9mg/Kg，ResearchDiets,Inc)适应喂养一周后，按体重随机分成对照组和实验组，每组8只。对照组分别饲喂一月或两月的标准饲料(购自ResearchDiets,Inc)，实验组分别饲喂一月或两月的添加0.1％(w/w)腺嘌呤的标准饲料后，用5％水合氯醛腹腔麻醉，心脏采血(及时分离血清)，并收集肝脾肾组织(液氮保存)。
1.5RNA提取和Realtime-PCR
Trizol(LifeTechnologies)法提取Huh7(步骤1.2和步骤1.3)和组织(步骤1.4)的RNA，具体操作按说明书进行。Nanodrop1000Spectrophotometer上检测RNA纯度(OD260/OD280≈1.9-2.1)及RNA浓度(ng/μl)，调整RNA浓度到1μg/μl。2.0μgRNA经DNase(Promega)处理后，M-MLV反转录酶(Promega)和Oligo(dT)18primer(TakaraBioInc.)进行反转录。CFX96Real-TimeSystem(Bio-Rad)中进行RealtimePCR，检测体积为10ul，试剂采用iQSYBRGreenSupermix(Bio-Rad)，引物序列如下：
HAMP:
forwardCAGCTGGATGCCCATGTTC
reverseCAGCAGCCGCAGCAGAA；
ACTIN:
forwardCACGGCATCGTCACCAACT
reverseCACGCAGCTCATTGTAGAAGGT；
mouseHamp1:
forwardGCACCACCTATCTCCATCAACA
reverseTTCTTCCCCGTGCAAAGG；
mouseActb(β-actin):
forwardAAATCGTGCGTGACATCAAAGA
reverseGCCATCTCCTGCTCGAAGTC；
mouseHfe:
forwardTGTGAGGTGCATGAAGACAACAG
reverseTCTTGCCCGTCATAACCATATCT；
mouseFpn1:
forwardTCACCTGGCTACGTCGAAAAT
reverseGCTGGGCTAGTCCTGAGAATAGAC；
1.6Westernblot
用含有PMSF(Sigma-Aldrich)和磷酸酶激活剂(PhosSTOP，Roche)的RIPA裂解液(碧云天生物技术研究所)裂解Huh7(步骤1.2和步骤1.3)和组织(步骤1.4)后，提取总蛋白。细胞蛋白取30μg，肝组织蛋白取100μg，经10％SDS-PAGE胶电泳后，转移至PVDF膜，该膜与特异性抗体(如下所述一抗)4℃孵育过夜。洗涤三遍，与过氧化物酶标记的二抗(anti-rabbitoranti-mouseIgG1:4000,ProteintechGroup)室温孵育1小时后，Westernblot试剂盒(ECLsystem，Pierce,ThermoScientific)显色。
所用一抗如下：
兔抗anti-pSmad1/5/8(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)，兔抗anti-Smad1(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)，兔抗anti-pStat3(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)，兔抗anti-Stat3(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)，兔抗anti-pErk1/2(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)，兔抗anti-Erk1/2(1:1000浓度稀释；CellSignalingTechnology)and鼠抗antiβ-actin(1:2000浓度稀释；Sigma-Aldrich)。
1.7统计方法
所用统计采用R软件分析，实验数据以Mean±SD表示。细胞和动物实验的组间比较采用Tukey’s检验(ANOVA)，两组间比较以Student'st-test检验，以P<0.05认为有统计学意义。
2结果
2.1腺嘌呤激活人肝癌细胞Huh7细胞HAMP基因表达
在体外培养Huh7细胞，腺嘌呤加入细胞培养液中，处理12小时后，弃上清培养基，PBS漂洗3遍，Trizol法提取RNA，Realtime-PCR检测HAMP基因表达量(参见步骤1.2和1.5)。每种活性单体每次处理设3复孔，实验重复3次。
实验发现腺嘌呤可显著激活Huh7细胞HAMP基因的表达且腺嘌呤激活HAMP基因的表达程度与剂量和作用时间相关。腺嘌呤的浓度为50μM时，HAMP基因的表达量约为对照组的4倍(图1中A)。50μM的腺嘌呤处理，随着时间的变化，HAMP表达量开始上升，于处理12小时后，达到最高(图1中B)。
用含有PMSF(Sigma-Aldrich)和磷酸酶激活剂(PhosSTOP,Roche)的RIPA裂解液(碧云天生物技术研究所)裂解细胞或组织后，提取总蛋白。通过western-blot，检测Hepcidin分子调控的主要信号通路BMP-SMAD、JAK-STAT、ERK中各因子的表达情况。WesternBlot结果显示，DMSO配制的0μM、10μM、20μM、50μM、100μM腺嘌呤溶液处理Huh7细胞12h，磷酸化Smad1/5/8蛋白表达水平亦显著上调(图1中C。50μM腺嘌呤处理Huh7细胞12小时后，Smad1/5/8蛋白磷酸化的水平显著被激活(图1中D)，这提示腺嘌呤通过上调Smad1/5/8蛋白的磷酸化水平激活HepcidinmRNA表达。
2.2腺嘌呤激活HAMP基因的转录
利用Huh7细胞株，按照HDTransfectionReagent-Promega转染系统，共同转染HAMP-promoter2.7kb-pGL3和内参Renilla报告基因质粒。共转24h后，处理不同浓度的腺嘌呤，终浓度分别为10μM、20μM、50μM、100μM。处理24h后，裂解收集细胞，离心取上清，用Dual-LuciferaseReporterAssaySystem测定裂解细胞上清内Luciferase(HAMPLuc和RenillaLuc)活性，计算HAMPLuc/RenillaLuc比值。实验发现，腺嘌呤随着浓度的增加能显著激活HAMPLuc的相对活性，50μM的浓度时，HAMPLuc的相对活性比对照组上调1倍(图2)。
2.3腺嘌呤激活Hfe小鼠肝脏HAMP基因表达
4周龄Hfe-/-小鼠随机分为两组，雄鼠和雌鼠分别设实验组和对照组(n＝6)。饲喂1‰腺嘌呤饲料，分别处理30天和60天，5％水合氯醛水溶液腹腔麻醉后，心脏取血。Trizol法提取肝脏RNA，Real-timePCR检测Hamp1表达(图3中A)。同时提取肝脏蛋白，以WesternBlot方法检测BMP/Smad通路和MEK/ERK相关信号分子的表达(图3中B)，发现该两条通路被显著激活。腺嘌呤通过激活BMP/Smad和MEK/ERK通路激活hepcidin的表达。Western-blot结果显示实验组p-Smad1/5/8蛋白表达增加，p-ERK蛋白表达增加，表明adenine可能通过该两条通路调控hepcidin的表达。
2.4腺嘌呤通过BMP/Smad和MEK/ERK通路上调Hamp1的表达。
加入这两种通路的抑制剂LDN19389(图4中A)和U0-126(图4中B)，以及同时加入上述两种抑制剂(图4中C)，Real-time检测Hamp1的表达，WesternBlot检测两种通路相关信号分子的表达。分别加入单个抑制剂，腺嘌呤上调Hamp1的能力明显减弱，同时加入两种抑制剂，Hamp1几乎不表达，及时同时加入腺嘌呤，也无法上调Hamp1。说明BMP/Smad和MEK/ERK通路在腺嘌呤激活Hamp1的过程中均发挥作用。
2.5腺嘌呤显著降低Hfe小鼠血清铁、肝脏非血红素铁含量及转铁蛋白饱和度。腺嘌呤饲喂后，hepcidin分泌的增加，导致肠道铁的吸收减少，雌雄组小鼠血清铁均显著降低(图5中A)，机体可利用的铁减少，肝脏作为铁储存的器官，其非血红素铁含量也明显减少(图5中C)。病理状态下，Hfe小鼠由于铁过载，其转铁蛋白饱和度很高，不同时间的腺嘌呤膳食饲喂后，雌雄组小鼠的转铁蛋白饱和度均有降低，其铁蓄积状况得到改善(图5中B)。表明腺嘌呤膳食能够缓解小鼠体内铁蓄积的症状，治疗遗传性血色素病。

Claims (5)

1.腺嘌呤在制备调控hepcidin表达药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为激活hepcidin表达的药物。
3.如权利要求1-2之一所述的应用，其特征在于所述调控hepcidin表达药物为治疗遗传性血色病、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎、脂肪肝或高铁诱发的肿瘤药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物由腺嘌呤和食品或药品上可接受的载体制成，所述腺嘌呤质量终浓度为0.05％-0.2％。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述药物剂型包括片剂、胶囊、或颗粒剂。
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