JP2015221824A - 炎症性疾患の処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)またはその他の自己免疫ニューロパシーをもつ被験体に、有効量のFTY720を投与する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2006年8月17日に出願された米国仮特許出願番号第60/838,222号の利益を主張し、この仮特許出願の内容の全体の内容は、参考として本明細書中に詳細に援用される。本発明は、National Institute of Healthによって与えられた認可番号NS049014−02の下、政府支援でなされた。
本発明は、一般に、末梢神経系の炎症性疾患の分野に関する。より詳細には、本発明は、スフィンゴシン−1−ホスフェートレセプター活性を調節することにより、末梢神経系の炎症性疾患を処置する方法に関する。
本発明は、炎症性障害および自己免疫障害のための療法を提供する。1つの実施形態では、本発明は、末梢神経系の自己免疫障害を有する被験体を処置する方法を提供し、この被験体に、有効量のスフィンゴシン−1−ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含する。別の実施形態では、本発明は、被験体における末梢神経系の自己免疫障害の徴候を軽減する方法を提供し、この被験体に、有効量のスフィンゴシン−1−ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、被験体における末梢神経系の自己免疫障害の再発する時間を延長する方法を提供し、この被験体に、有効量のスフィンゴシン−1−ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含する。
ーターを投与する工程を包含する。さらなる実施形態では、本発明は、被験体において筋肉の自己免疫障害の再発する時間を延長する方法を提供し、有効量のスフィンゴシン−1−ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含する。
[請求項101]
末梢神経系の自己免疫障害を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量のスフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含し、ここで、該末梢神経系の自己免疫障害が処置される、方法。
[請求項102]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、FTY720である、請求項101に記載の方法。
[請求項103]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、FTY720-Pである、請求項101に記載の方法。
[請求項104]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、AAL(R)である、請求項101に記載の方法。
[請求項105]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、AFD(R)である、請求項101に記載の方法。
[請求項106]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、SEW2871である、請求項101に記載の方法。
[請求項107]
前記末梢神経系の自己免疫障害が、ギヤン‐バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、抗体媒介性ニューロパシー、または血管ニューロパシーである、請求項101に記載の方法。
[請求項108]
前記末梢神経系の自己免疫障害が、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)である、請求項101に記載の方法。
[請求項109]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、前記末梢神経系の自己免疫障害の徴候の発症前に、前記被験体に投与される、請求項101に記載の方法。
[請求項110]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、前記末梢神経系の自己免疫障害の徴候の発症後に、前記被験体に投与される、請求項101に記載の方法。
[請求項111]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、経口投与される、請求項101に記載の方法。
[請求項112]
前記被験体に、有効量の免疫抑制剤を投与する工程をさらに包含する、請求項101に記載の方法。
[請求項113]
前記被験体に、有効量のコルチコステロイドを投与する工程をさらに包含する、請求項101に記載の方法。
[請求項114]
前記被験体に、有効量の免疫グロブリンを投与する工程をさらに包含する、請求項101に記載の方法。
[請求項115]
被験体における末梢神経系の自己免疫障害の徴候を軽減する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量のスフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含し、ここで、該末梢神経系の自己免疫障害の徴候が軽減される、方法。
[請求項116]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、FTY720、FTY720-P、AAL(R)、またはAFD(R)である、請求項115に記載の方法。
[請求項117]
前記末梢神経系の自己免疫障害が、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)である、請求項115に記載の方法。
[請求項118]
被験体における末梢神経系の自己免疫障害の再発する時間を延長する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量のスフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターを投与する工程を包含し、ここで、該末梢神経系の自己免疫障害の再発する時間が延長される、方法。
[請求項119]
前記スフィンゴシン-1-ホスフェートレセプターモジュレーターが、FTY720、FTY720-P、AAL(R)、またはAFD(R)である、請求項118に記載の方法。
[請求項120]
前記末梢神経系の自己免疫障害が、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)である、請求項118に記載の方法。
A.慢性炎症性髄鞘除去多発性神経障害(ニューロパシー)の病因
慢性炎症性脱髄性多発(CIDP)は、末梢神経系(PNS)の炎症性疾患である。病気の経過は、再発性または進行性であり得、そして病巣脱髄の存在、種々の程度の軸索損失、および免疫媒介性病態生理学によって特徴付けられる。CIDP神経中の炎症性浸潤物は主にT細胞およびマクロファージから構成され、ミエリン抗原に向かうT細胞媒介性反応がCIDPにおける組織損傷の予想される原因であることを示唆している。しかし、異常なT細胞応答の抗原標的は特定されていない。CIDPに対する現在の処置は、プレドニゾンのようなコルチコステロイドを含み、これは、単独で、または免疫抑制薬物;血漿搬出;および静脈内免疫グロブリンと組み合わせて用いられ得る。理学療法は、筋肉の強度、機能、および移動度を改善し得、そして筋肉および腱の収縮および関節のゆがみを最小にする。
多くの細胞タイプにおいて、成長因子およびサイトカインは、細胞出力の重要な決定因子であるいわゆるセラミド/S1Pレオスタット(rheostat)の制御に関与する酵素の活性を調節することが示されている(Cuvillierら、1996;SpiegelおよびMilstien、2003)。TNF−αおよびインターロイキン−1のような前炎症性サイトカインはスフィンゴミエリナーゼを活性化するが、セラミダーゼは活性化せず、セラミドの蓄積を生じ、その一方、PDGFおよびFGFはスフィンゴミエリナーゼに加え、セラミダーゼを上方制御し、セラミドの減少およびスフィンゴシンの増加に至り、これは、次に、スフィンゴシン1−ホスフェート(S1P)に転換され得る(Coroneosら、1995)。
スフィンゴシン1−ホスフェート(S1P)レセプターは、リンパ球輸送(trafficking)の調節に関与している。S1Pレセプターは、神経膠細胞、マクロファージ、内皮細胞、およびSchwann細胞のような末梢神経系の炎症性疾患の病因に関与するいくつかの細胞型で発現される。本発明は、患者におけるS1Pレセプター活性を調節することにより、末梢神経系の炎症性疾患のような炎症性疾患を処置するための方法を提供する。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解または分散された、有効量のS1Pレセプター活性の1つ以上のモジュレーターを含む。語句「薬学的または薬理学的に受容可能」は、例えば、ヒトのような動物に必要に応じて投与されるとき、有害な反応、アレルギー反応またはその他の都合の悪い反応を生成しない分子および組成物をいう。S1Pレセプター活性の少なくとも1つのモジュレーターを含む薬学的組成物の調製は、本開示を考慮して、そして「Remington:The Science and Practice of Pharmacy,」第21版、2005に例示されるように当業者に公知である。さらに、ヒト投与のためには、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって要求されるような滅菌度、発熱性、一般的安全性に合致すべきことが理解される。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。当業者によって、以下の実施例に開示される技法は、本発明の実施において良好に機能するために本発明者によって発見された技法を呈示し、そしてそれ故、その実施のための好ましい様式を構成すると考えられ得ることが認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、そしてなお、本発明の思想および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果が得られることを認識すべきである。
(B7.2欠損NODマウスにおける自発性自己免多発ニューロパシー)
NODマウス中の同時刺激信号の役割を調べる努力の際に、B7−2発現が無くなることが、これらマウス中の高血糖症の発症を防いだことが発見された。しかし、これらマウスは、24週齢で開始する対称後脚不全麻痺(Salomonら、2001)を発症した。インビボで座骨神経に対して実施された神経伝導研究は、図2に示されるように、遠位潜伏期間の延長、伝導速度の顕著な遅延、および複合筋肉作用電位(CMAP)の分散を示した。遠位運動潜伏期間は、wt NODで1.1±0.1ms(n=8)、そしてB7.2−/−NODマウスで2.7±0.4ms)(p<0.005)であった。伝導速度は、wt NODで50.5±3.8ms、そしてB7.2−/−NODマウスで17.9±3.2ms)(p<0.00001)であった。CMAP振幅は、wt NODで10.8±1.5mV、そしてB7.2−/−NODマウスで3.0±0.6mV)(p<0.005)であった。近位 対 遠位刺激で振幅の30%減少として規定される部分的伝導ブロックは、すべてではないが、いくらかの動物で観察され、おそらくは、研究された神経の限られた数に関係する。これらの電気生理学的知見は、層を成した軸索損失にともなう髄鞘除去プロセスについて古典的である。
(SCおよび後根神経節(DRG)−SC同時培養に対する前炎症性サイトカインの相乗効果)
TNF−αおよびIFN−γ(サイトカインとして標識される)は、相乗的に作用して、不死化SCにおいて、NOS誘導およびセラミド蓄積を介して細胞生存率を低減した(図4)(Naganoら、2001)。いずれのサイトカインも単独では細胞死を誘導しなかった。これらサイトカインはまた、新生児DRG−SC同時培養における、処置の3日後に明らかである、髄鞘形成に対する相乗的阻害作用を奏した。50〜300U/mlのIFN−γまたは低濃度のTNF−α(10ng/ml)では髄鞘形成に対する影響は観察されないが、中程度の阻害作用が、100ng/mlのTNF−αで観察された。SCおよびニューロンに影響するサイトカイン誘導細胞死が、7日間処置された同時培養中で観察された。
(B7−2欠損NODマウスにおけるSAPの重篤度に対するFTY720の影響)
FTY720は、リンパ器官からのリンパ球遊出を阻害することが示されており、そしてそのリン酸化形態は、4つのS1Pレセプターの強力なアゴニストであることが示されている(Brinkmannら、2002;GralerおよびGoetzl、2004;Matloubianら、2004)。最近の研究は、インビボにおけるこれら薬物の影響が、FTY720またはそのリン酸化形態によるS1Pレセプターの下方制御に起因し得ることを示唆している(Brinkmannら、2002;GralerおよびGoetzl、2004;Matloubianら、2004)。これら薬剤の主要な結果は、二次的リンパ器官におけるリンパ球隔離であるが、より高い濃度ではアポトーシスが観察された(Brinkmannら、2002;Mandalaら、2002;Nagaharaら、2000)。FTY720の経口投与は、免疫化の時に与えられるとき、EAEを防ぐ(Brinkmannら、2002;Fujinoら、2003)。しかし、FTY720またはそのキラルアナログAAL(R)が疾患発症後投与されるとき、有効であるか否かは以前には不明確であった。
(血液神経関門の透過性に対するFTY720の影響を調査すること)
さらなる実験は、FTY720、およびS1P1アゴニストSEW2871のような関連化合物が、疾患発症後与えられるとき、血液神経関門(BNB)の破壊を減少し得るか否かを決定することである。BNBの透過性に対するFTY720の影響を調査するために、エバンスブルー(EBA)を、屠殺する1時間前にB7−2欠損NODマウス中に静脈注射した。ビヒクル処置マウスを、FTY720処置の1日目、およびFTY720処置の3日目のマウスと比較する。長軸方向の座骨神経切片のDIC造影でのEBA共焦点画像が、同様の条件(例えば、同じレンズ、レーザー出力、ピンホールサイズなど)を用いて撮影された。神経組織におけるEBA漏失がFTY720によって減少されるとき、この結果は、FTY720の治療効果が、少なくとも部分的に、BNBの破壊を軽減することによって媒介されることを示す。ネガティブな結果(すなわち、EBAのBNBを横切る能力に対して影響がない)は、SAPマウス中の座骨神経における炎症性浸潤物を減少するFTY720の能力が、内皮細胞によって発現されるS1P1および/またはS1P3レセプターに対する優勢的作用よりはむしろ、標的器官へのリンパ球移動における減少からの結果であることを示し得る。
(Schwann細胞(SC)中のS1Pレセプターの役割を調査すること)
新生児ラット座骨神経からの精製されたSCを、TNF−α(100ng/ml)+IFN−γ(200U/ml)で、48〜72時間の間、血清を含まない条件下、FTY720−P(0.01〜1μM)有りまたは無しで処理される。述べられたTNF−αおよびIFN−γの投薬量は、先の研究(Naganoら、2001)に基づく。FTY720−PがSC死滅を減少し得るかを決定するために、細胞アポトーシスのレベルが、ヨウ化プロピジウムを介して、そしてトリパンブルーアッセイによる核染色に従ってアッセイされる。FTY720−Pが、SC死滅を低減する場合、siRNA法が、どのS1Pレセプターサブタイプがこの効果を媒介するのかを決定するために用いられる。このアプロチはまた、S1PまたはSEW2871のようなFTY720−P以外のS1PアゴニストがSC死滅を阻害し得るか否かを決定するために採用され得る。
以下の参考文献は、本明細書中で呈示されるものを補足する例示の手順またはその他の詳細を提供する程度まで、参考として本明細書中に詳細に援用される。
Claims (9)
- 慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)を有する被験体を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、有効量のFTY720を含む、前記組成物。
- FTY720が、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)の徴候の発症前に、前記被験体に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- FTY720が、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)の徴候の発症後に、前記被験体に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- FTY720が、経口投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 有効量の免疫抑制剤をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 有効量のコルチコステロイドをさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 有効量の免疫グロブリンをさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 被験体における慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)の徴候を軽減するための薬学的組成物であって、該組成物は、有効量のFTY720を含む、前記組成物。
- 被験体における慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)の再発する時間を延長するための薬学的組成物であって、該組成物は、有効量のFTY720を含む、前記組成物。
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