JP2015091773A - 活性剤との混合相共結晶の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】混合相共結晶組成物を調製する方法であって、(a)溶媒に溶解した、第1の活性剤と少なくとも1種の結晶格子調整剤との第1の溶液を形成すること、(b)貧溶媒と該第1の溶液とを混合して、第2の溶液を形成すること、及び(c)混合相共結晶組成物を形成することを含み、該活性剤と結晶格子調整剤が、該混合相共結晶組成物内に含まれている、方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、純粋形態の活性剤とは異なる独特な物理特性を有する混合相共結晶として活性剤を調製する方法、及び、混合相共結晶を含む組成物に関する。製剤化された混合相共結晶は、不均一なものであり、製造された粒子/顆粒内に結晶性領域を含む。混合相共結晶は、ヒト及び動物の医薬品、栄養補助食品ならびに農薬としての、活性剤の全身送達に有用である。さらに、混合相共結晶は、別のやり方では、純粋な活性剤の場合又は活性剤を組み込んだ物質との単なる製剤としての組み合わせで達成することができない、所望の物理特性及び安定特性を付与するのに有用である。
共結晶は、天然に生じ、密接に関連した化学構造(例えば、化学異性体(ラセミ体、ジアステレオマー(diasteriomer)など))を持って自然に形成する。共結晶はまた、タンパク質リガンド、キレート、シクロデキストリンとのような包接錯体、及びリガンドなどの溶液中で一緒に錯体形成する物質であることが見出されている。米国特許第4,971,797号、同第6,312,723号及び同第6,312,712号には、シクロデキストリンと活性剤との錯体は、溶液から共に共結晶化されると記載されている。これらの錯体は、広く異なる化学構造を有する物質を組み込むための柔軟性に欠けており、そして、混合共結晶が与えうる多機能特性に欠けている。
の成分の組み込みは、米国特許第6,376,481号及び同第6,267,963号(ステロールエステル)、同第6,214,402号(甘味剤の希釈)、同第4,751,294号(塩基による安定化)、同第5,910,523号(ナノ複合体)、同第5,876,506号(中間状態の糖)、同第5,075,291号(糖アルコール中への薬物の均一分散)、ならびに、同第5,451,416号により説明されている。不確定な構造のこれらの物質は、溶解度、溶解及び吸収を向上するように設計された機能性とともにアモルファス様の特性を付与しつつ、活性剤の主要な結晶特性を維持する混合相共結晶の能力が欠如している。
本発明は、(a)溶媒に溶解した第1の活性剤と少なくとも1種の結晶格子調整剤との第1の溶液を形成すること;(b)貧溶媒と第1の溶液を混合して第2の溶液を形成すること;及び(c)混合相結晶性物質を形成すること(ここで、活性剤と結晶格子調整剤は、混合相結晶性物質内に含まれる)を含む、混合相共結晶を調製する方法に関する。
本発明により製造される混合相共結晶物質は、増大した見かけの溶解度、増大した溶解速度、活性剤の低下した融点、及び、活性剤の結晶化度の減少などの独特で予想外の性質を有する。さらに、混合相共結晶物質は、水に懸濁した際に、長時間、活性剤の過飽和濃度を生じ、このことは、インビボでの吸収を促進する。活性剤の性質におけるこれらの変化は、活性剤の送達(例えば、経口投薬形態で)に特に有利である。
(単数又は複数)とは区別可能な独特な物理特性を有する集合体化した粒子又は顆粒として振舞う、活性剤と添加剤(単数又は複数)との混合相共結晶性形態を形成する。これらの製剤化された混合相共結晶は、粒子マトリックス内に、結晶性、共結晶性、及びアモルファス領域を有する。活性剤の結晶格子構造の一部として添加剤(単数又は複数)が共結晶化されている以外は、活性剤の結晶性形態が通常は維持され、従って、共結晶性領域又はアモルファス領域又は結晶の欠陥がある半結晶性領域を形成する。これにより、活性剤の熱力学的に好ましい結晶性形態の融点及び結晶化度に特徴的な減少がもたらされる。
、薬理学的に活性な物質(薬物)、ビタミン、殺虫剤、殺真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤又はホルモン)。典型的な活性剤には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
ン、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチレート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メトトリメプラジン、メトホリン、ミロプロフェン、モラゾン、モルホリンサリチレート、ナプロキセン、ネホパム、ニフェナゾン、5’ニトロ−2’プロポキシアセトアニリド、パルサルミド、ペリソキサール、フェナセチン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール(Phenocoll)、フェノピラゾン(Phenopyrazone)、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、フェニラミドール(Phenyramidol)、ピペブゾン、ピペリロン、プロジリジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、プロキサゾール、サリチル酸キニン、ラミフェナゾン、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドO−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ(Salsalte)、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スルファミピリン(Sulfamipyrine)、スプロフェン、タルニフルマート、テノキシカム、テロフェナマート、テトラドリン(Tetradrine)、チノリジン、トルフェナム酸、トルプロニン、トラマドール、ビミノール、キセンブシン、及びゾメピラク。
ral)、アンフェタミン、ベンズアフェタミン(Benzaphetamine)、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン(Cyclexedrine)、硫酸デストロアンフェタミン(Destroamphetamine Sulfate)、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン(Diphemethoxidine)、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボファセトペレート(Levophacetoperate)、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプロアモン(Metamfeproamone)、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン(Phenpentermine)、塩酸フェニルプロパノールアミン、及びピシロレクス。
、ペンチゲチド、ポイズンアイビー(Poison Ivy)抽出物、ポイズンオーク(Poison Oak)抽出物、ポイズンシュマック(Poison Sumac)抽出物、レピリナスト、トラニラスト、トラキサノクス、及びウルシオール。
Sulfoxylate)、ポリベンザルソール、プロパミジン、キンファミド、セクニダゾール、スルファルシド(Sulfarside)、テクロザン、テトラサイクリン、チオカルバミジン(Thiocarbamizine)、チオカルバルソン、及びチニダゾール。
N)、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン(Penicillin V Hydrabamine)、ペニメピシクリン(Pe
nimepicycline)、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバピシリン(Pivapicillin)、プロピシリン、キナシリン(Quinacillin)、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリン;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン;マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトナート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン(Miokamycin)、オレアンドマイシン、プリマイシン(Primycin)、ロキタマイシン、ロサラマイシン(Rosaramicin)、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン(Amphomycin)、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン(類)、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンB−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン(Tyrothricin)、バンコマイシン、バイオマイシン、パントテン酸バイオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン;テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン(Apicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン(Clomocycline)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン(Guamecycline)、ライムサイクリン、メクロサイクリン(Meclocycline)、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピクリン、ピパサイクリン(Pipacycline)、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン(Sancycline)、セノシクリン(Senociclin)及びテトラサイクリン;ならびに他の抗生剤、例えば、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリン。
ァニリル−3,4−キシラミド(N−sulfanilyl−3,4−xylamide)、スルファニトラン、スルファペリン(Sulfaperine)、スルファフェナゾール。スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン及びスルフイソキサゾール;スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p−スルファニリルベンジルアミン、p,p’−スルホニルジアニリン−N.N’ジガラクトシド、スルホキソンナトリウム及びチアゾールスルホン;ならびにその他、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン及びキシボルノール。
Methylsulfate)、N−(1,2−ジフェニルエチル)ニコチンアミド、ジピプロベリン、臭化ジポニウム、臭化エメプロニウム、臭化エンドベンジリン(Endobenzyline Bromide)、エトプロパジン、エチルベンズトロピン(Ethybenztropine)、エチルベンズヒドラミン(Ethylbenzhydramine)、エトミドリン、ユーカトロピン、臭化フェンピベリニウム、臭化フェントニウム、臭化フルトロピウム、グリコピロレート、臭化ヘテロニウム、メチル硫酸ヘキソシクリウム(Hexocyclium Methyl Sulfate)、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イソプロパミド、レボメペート(Levomepate)、メクロキサミン、臭化メペンゾラート、メトカラフェン(Metcaraphen)、臭化メタンテリン、メチキセン、臭化メトスコポラミン、オクタミルアミン、塩酸オキシブチニン、オキシフェンサイクリミン、臭化オキシフェノニウム、ペンタピペリド、臭化ペンチエネート、フェンカルバミド(Phencarbamide)、フェングルタリミド、臭化ピペンゾラート、ピペリドレート、ピペリラート(Piperilate)、メチル硫酸ポルジン(Poldine Methysulfate)、プリジノール、臭化プリフィニウム、プロサイクリジン、臭化プロパンテリン、プロペンゾレート(Propenzolate)、プロピロマジン、スコポラミン、スコポラミンN−酸化物、ヨウ化スチロニウム、ストラモニウム、スルトロポニウム(Sultroponium)、チヘキシノール、チフェナミル(Thiphenamil)、ヨウ化チエモニウム、臭化チメピジウム、臭化チキジウム、ヨウ化トリジヘキセチル、塩酸トリヘキシフェニジル、トロパシン(Tropacine)、トロペンジル(Tropenzile)、トロピカミド、塩化トロスピウム、臭化バレタメート及び臭化キセニトロピウム(Xenytropium Bromide)。
ン(Aloxidone)、アミノグルテチミド、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド(Atrolactamide)、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フルオレソン、5−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン(Methetoin)、メトスクシミド、5−メチル−5−(3−フェナントリル)ヒダントイン、3−メチル−5−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール(Narcobarbital)、ニメタゼパム、ニトラゼパム、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール(Phenetharbital)、フェネトリド、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム(Phethenylate Sodium)、臭化カリウム、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン(Tetrantoin)、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン及びゾニサミド。
libornuride)、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド(Glisoxepid)、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、及びトルシクラミド;ならびにその他、例えば、アカルボース、カルシウムメソキサレート及びミグリトール。
リスリトール(Penataerythritol Tetraacetate)、α−フェニルブチラミド、ピロザジル、プロブコール、α−シトステロール、スルトケイ酸(Sultosilic Acid)、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール及びキセンブシン。
ロキサン、プリマペロン、プロトベラトリン(Protoveratrines)、ルバシン(Raubasine)、レシメトール、リルメニデン(Rilmenidene)、サララシン、ニトロプルシドナトリウム、チクリナフェン、カンシル酸トリメタファン、チロシナーゼ及びウラピジル。
、サリチルアミンO−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート及びスルファサラジン;チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシカム及びテノキシカム;ならびにその他、例えば、.イプシロン.−アセトアミドカプロン酸、S−アデノシルメチオニン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン,ブコロム(Bucolome)、ジフェンピラミド(Difenpiramide)、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド(Nimesulide)、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、ピフォキシム(Pifoxime)、プロカゾン、プロキサゾール及びテニダップ(Tenidap)。
ホスファミド及びウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン(Foremustine)、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン;ならびにその他、例えば、ダカルバジン、マンノムスチン(Mannomustine)、ミトブロニトール、ミトラクトール及びピポブロマン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンF1、アクチノマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(Tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン;以下を含む、代謝拮抗剤:葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン及びトリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアナイン(Thioguanaine);ならびにピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル及びテガフール;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;ならびにその他、例えば、アセグラトン、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン(Bisantrene)、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルシン、ジアジクオン(Diaziquone)、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド(Etoglucid)、エトポシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット(Phenamet)、ピラルビシン、ポドフィリニン酸(Podophyllinicc Acid)、2−エチチドラジド(2−Ethythydrazide)、プロカルバジン、PSK(登録商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、タキソール、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン(Triaziquone)、2,2’,2’’トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシン;
ゾール。
、アコニン、アコナイト(Aconite)、アコニチン、アルクロフェナク、ビス(アセチルサリチル酸)アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アミノピリン、アスピリン、ベノリレート、ベンジダミン、ベルベリン、p−ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、クリダナク、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジピロセチル、ジピロン、エピリゾール、エテルサラート、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、イソフェゾラク、p−ラクトフェネチド、リジンアセチルサリチレート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、モルホリンサリチレート、ナプロキセン、ニフェナゾン、5’−ニトロ−2’プロポキシアセトアニリド、プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェニカルバジド、フェノコール、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サラセタミド、サリチルアミドO−酢酸、サリチル酸ナトリウム、スルファミピリン、テトランドリン(Tetrandrine)及びチノリジン。
Chloride)、ヨウ素酸カルシウム、塩素化石灰、クロフルカルバン(Cloflucarban)、フルロサラン(Flurosalan)、ヨウ素酸、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、テトラヨードメテナミン(Methenamine Tetraiodine)、オキシクロロセン、ポピドンヨード、次亜鉛素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン(Symclosene)、ヨウ化チモール(Thymol Iodide)、トリクロカルバン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム;水銀化合物、例えば、ヒドラガフェン(Hydragaphen)、メラレインナトリウム(Meralein Sodium)、メルブロミン、塩化第二水銀、塩化第二水銀、アンモニア処理(Ammoniated)、第二水銀ナトリウムp−フェノールスルフォネート、第二水銀スクシンイミド、硫化第二水銀、レッド、マーキュロフェン、酢酸第一水銀、塩化第一水銀、ヨウ化第一水銀、ニトロメルゾール、四ヨウ化水銀(II)カリウム(Potassium Tetraiodomercurate (II))、三ヨウ化水銀(II)カリウム溶液(Potassium Triiodomercurate (II) Solution)、チメルフォネートナトリウム(Thimerfonate Sodium)及びチメロサール;ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、2−(メトキシメチル)−5−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジド及びニトロフラゾン;フェノール、例えば、アセトメロクトール、ビチオノール、サリチル酸カドミウム、カルバクロール、クロロキシレノール、クロロフェン、クレゾート、クレゾール、p−クレゾール、フェンチクロルン(Fenticlorn)、ヘキサクロロフェン、1−ナフチルサリチル酸、2−ナフチルサリチル酸、2,4,6−トリブロモ−m−クレゾール、及び3’,4’,5−トリクロロサリチルアニリド;キノリン、例えば、アミノキヌリド(Aminoquinuride)、ベンゾキシキン(Benzoxiquine)、ブロキシキノリン、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキ
ン(Cloxyquin)、エチルヒドロクプレイン、ユープロシン、ハルキノール(Halquinol)、ヒドラスチン、8−ヒドロキシキノリン(8−Hydroxquinoline)、8−ヒドロキシキノリン硫酸塩(8−Hydroxquinoline
Sulfate)及びヨードクロルヒドロキシキン(Iodochlorhydroxyquin);ならびにその他、例えば、酢酸アルミニウム溶液、塩基性酢酸アルミニウム溶液、硫化アルミニウム、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、ホウ酸、クロルヘキシジン、クロロアゾジン、m−酢酸クレシル、硫酸銅、ジブロモプロパミジン、イクタモール、ネガトール(Negatol)(登録商標)、ノキシチオリン(Noxytiolin)、オルニダゾール、β−プロピオラクトン、α−テルピネオール。
ルコジン(Pholcodine)、ピコペリン、ピパゼタート(Pipazethate)、ピペリジオン、塩酸プレノクスジアジン(Prenoxdiazine Hydrochloride)、ラセメトルファン(Racemethorphan)、塩酸タジプリノン(Taziprinone Hydrochloride)、チペピジン及びジペプロール。
Subcitrate Sol (Dried))、カルベノキソロン(Carbenoxolone)、セトラキサート、シメチジン、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、フタキシリド(Ftaxilide)、ゲファルネート、グアイアズレン、イルソグラジン(Irsogladine)、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、オルノプロスチル、γ−オリザノール、ピファルニン(Pifarnine)、ピレンゼピン、プラウノトール、ラニチジン、リオプロスチル、ロサプロストール、ロトラキサート(Rotraxate)、酢酸ロキサチジン、ソファイコン(Sofaicone)、スピゾフロン、スクラルファート、テプレノン、トリモプロスチル、スリチオジン(Thrithiozine)、トロキシピド及びゾリミジン。
ペンテト酸カルシウム3ナトリウム、ペンテクト酸(Pentectic Acid)、スクシメル(Succimer)及びトリエンチン。
chloride)、エセリジン、フルトレトニウム(Furtrethonium)、イソフルロフェート、塩化メタコリン、ムスカリン、ネオスチグミン、ヨウ化オキサプロパニウム、フィゾスチグミン及び臭化ピリドスチグミン。
ン、塩酸ノルデフリン、オクトドリン、オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、プロピルヘキセドリン、シュードエフェドリン、テトラヒドロゾリン、チマゾリン及びキシロメタゾリン。
Sodium)、塩化第一水銀及びマーサリル;プテリジン、例えば、フルテレン及びトリアムテレン(Triamterene);プリン、例えば、アセフィリン、7−モルフォリノメチルテオフィリン、パマブロム(Pamabrom)、プロテオブロミン及びテオブロミン;ステロイド、例えば、カンレノン、オレアンドリン(Oleandrin)及びスピロノラクトン;スルホンアミド誘導体、例えば、アセタゾリミド、アンブシド(Ambuside)、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソレン(Clorexolene)、ジフェニルメタン−4.4’−ジスルホンアミド、ジスルファミド、エトクスゾラミド(Ethoxzolamide)、フロセミド、インダパミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、キネタゾン、トラセミド、トリパミド及びキシパミド(Xipamide);ウラシル、例えば、アミノメトラジン及びアミソメトラジン;その他、例えば、アマノジン、アミロリド、アルブチン、クロラザニル、エタクリン酸、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、マンニトール、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、チクリナフェン及び尿素。
、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モキセストロール(Moxestrol)、ミタトリエンジオール(Mytatrienediol)、キネストラジオール(Quinestradiol)及びキネストロール。
ウム、ジアゼパム、エペリゾン、臭化ファザジニウム、フルメトラミド、ガラミントリエチオジド、臭化ヘキサカルバコリン、臭化ヘキサフルオレニウム、イドロシラミド、メチル硫酸ローエキシウム(Lauexium Methyl Sulfate)、レプトダクチリン(Leptodactyline)、メマンチン、メフェネシン、メフェノキサロン、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、ニメタゼパム、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、フェンプロバメート、フェニラミドール、臭化ピペクリウム(Pipecurium Bromide)、プロモキソラン、硫酸キニーネ、スチラマート、臭化サクシニルコリン、塩化サクシニルコリン、ヨウ化サクシニルコリン、臭化スキセトニウム、テトラゼパム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、塩化ツボクラリン、臭化ベクロニウム及びゾキソラミン(Zoxolamine)。
レタン;クロラール誘導体、例えば、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールホルムアミド、クロラール水和物、クロラールアンチピリン、ジクロラールフェナゾン(Dichloralphenazone)、クロラールペンタエリスリトール及びトリクロホス;ピペリジンジオン、例えば、グルテチミド(Glutehimide)、メチプリロン、ピペリジオン、ピリチルジオン、タグルチミド及びサリドマイド;キナゾロン(Quinazolone)誘導体、例えば、エタクアロン、メクロカノン及びメタカロン;ならびにその他、例えば、アセタール、アセトフェノン、アルドール、吉草酸アンモニウム、アンフェニドン、d−ボルニルα−ブロモイソ吉草酸、d−ボルニルイソ吉草酸、ブロモホルム、2−エチルブタン酸カルシウム、カルフィネート(Carfinate)、α−クロラロース(α−Chlorolose)、クロメチアゾール、シペリペジウム、ドキシラミン、エトドロキシジン、エトミダート、フェナジアゾール、ホモフェナジン、臭化水素酸、メクロキサミン、メンチル吉草酸、アヘン、パラアルデヒド、ペルラピン、プロピオマジン、リルマザホン、オキシベートナトリウム(Sodium Oxybate)、スルホエチルメタン(Sulfonethylmethane)及びスルホメタン。
oxidil)、フルナリジン(Flunarisine)、ヘロニカート(Heronicate)、イフェンプロジル、ニコチン酸イノシトール、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル(Nafronyl)、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ナイドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル及びニコチン酸キサンチナール(Xanthinal Niacinate)。
ステアリン酸PEG−6、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、ジオレイン酸PEG−8、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200−600、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、C8のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール(transcutol)、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸。
である。結晶格子調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:脂肪酸、脂肪族アルコール、PEGエステル、PEGエーテル、セルロース誘導体、ペクチン、グリセリド、脂肪族エステル、蝋、エーテル、ポリオール、シクロデキストリン(アルファ、ベータ及びガンマ)、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ソルビタンエステル、プロピレングリコールエステル、アセチル化タンパク質、ステアロイル(stearol)、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、酢酸セルロース及び糖エステル。好ましくは、結晶格子調整剤は、以下からなる群から選択される:アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、C6〜C20脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド(alkylgluceosides)、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、C6〜C20脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、C6〜C20脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、PEG10−100リオニル(lionyl)フェノール系(series)、ステアリン酸PEG1−4、PEG15−100オクチルフェノール系、ジラウリン酸PEG20、ステアリン酸PEG20グリセリル、オレイン酸PEG2−4、PEG2−5オレイルエーテル、PEG3−16ヒマシ油、PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG5−20大豆ステロール、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、ラウリン酸PEG−10、ステアリン酸PEG−100、ラウリン酸PEG−12、オレイン酸PEG−12、ステアリン酸PEG−15、PEG−2セチルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−20グリシジル、ラウリン酸PEG−20、オレイン酸PEG−20、トリオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−200、PEG−24コレステロール、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、PEG−25フィトステロール、PEG−30コレステロール、ラウリン酸PEG−30グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、PEG−30大豆ステロール、ジラウリン酸PEG−32、ジオレイン酸PEG−32、ジステアリン酸PEG−32、ラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−32、PEG−35ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−4トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ,ジ,トリ,テトラエステル、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−40ヒマシ油、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40硬化ヒマシ油、PEG−40パーム核油、ステアリン酸PEG−40、オレイン酸PEG−400、PEG−50硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6水素化パーム核油、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、テトラ,ヘキサステアリン酸PEG−6ソルビタン、テトラオレイン酸PEG−6ソルビタン、PEG−60ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、PEG−60硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ジオレイン酸PEG−8、ラウリン酸PEG−80ソルビタン、ジ,テトラステアリン酸,イソステアリン酸,オレイン酸,カプリル酸(caprylatc),又はカプリン酸 ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックF68(Pluronic F68)、プルロニック(Pluronics)、ポロキサマー(poloxamers)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸,ステアリン酸
又はイソステアリン酸 ポリグリセリル2−4、ペンタオレイン酸ポリグリセリル4−10、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−10、トリオレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−3、ジステアリン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、C6〜C20脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも1種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ,トリオレイン酸ソルビタン、モノ,トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、コハク酸トコフェリルPEG−1000、トランスエステル化(transesteriefied)植物油、Tween 40、Tween 60、ならびにこれらの混合物。
G−25グリセリル、PEG−25フィトステロール、PEG−30コレステロール、ラウリン酸PEG−30グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、PEG−30大豆ステロール、ジラウリン酸PEG−32、ジオレイン酸PEG−32、ジステアリン酸PEG−32、ラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−32、PEG−35ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−4トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ,ジ,トリ,テトラエステル、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−40ヒマシ油、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40硬化ヒマシ油、PEG−40パーム核油、ステアリン酸PEG−40、オレイン酸PEG−400、PEG−50硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6水素化パーム核油、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、テトラ,ヘキサステアリン酸PEG−6ソルビタン、テトラオレイン酸PEG−6ソルビタン、PEG−60ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、PEG−60硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ジオレイン酸PEG−8、ラウリン酸PEG−80ソルビタン、ジ,テトラステアリン酸,イソステアリン酸,オレイン酸,カプリル酸(caprylatc),又はカプリン酸 ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックF68、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸,ステアリン酸,又はイソステアリン酸 ポリグリセリル2−4、ペンタオレイン酸ポリグリセリル4−10、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−10、トリオレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−3、ジステアリン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、C6〜C20脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも1種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ,トリオレイン酸ソルビタン、モノ,トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、コハク酸トコフェリルPEG−1000、トランスエステル化植物油、Tween 40、Tween 60、ならびにこれらの混合物。安定化剤の例としては、BHA、BHT、ビタミンE、ビタミンC、酸化チタン、酢酸、安息香酸、グリシン、アルギニン、モノエタノールアミン、N−グルコサミン、メチスルホン酸(methysulfonic acid)、マレイン酸及びUV遮断剤が挙げられる。
プフルーツ抽出物、ナイアシン、セルロース誘導体、二酸化ケイ素、デンプンなどが挙げられる。
れらに限定されない:微結晶性セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、シリカ、粉末セルロース、クロスカルモロース(croscarmollose)、ベントナイト、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デキストリン、アミロース、グルコース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、炭酸カルシウム、圧縮性糖、シクロデキストリン、デキストラン、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、メチルセルロース、キシリトール、及びカルボマー。
本実施例は、ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製するための方法を示す。
成分 量
1 ヒドロコルチゾン(Pharmacia−Upjohn) 300mg
2 モノパルミチン酸ソルビタン(ICI) 100mg
3 ジメチルスルホキシド 1.6mL*
4 脱イオン水 8.0mL*
*−除去
本実施例は、ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 ヒドロコルチゾン 300mg
2 セトステアリルアルコール 84mg
3 Methocel E4M 800mg
(DMSO*中2%溶液として)
4 N−メチルピロリドン 1.6ml*
5 脱イオン水 8.0mL*
*−除去
本実施例は、酢酸ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 酢酸ヒドロコルチゾン 320mg
2 Methocel E4M 200mg
(DMSO*中2%溶液として)
3 モノステアリン酸ソルビタン 4mg
4 ステアリン酸 4mg
5 セトステアリルアルコール 4mg
6 ラノリン 4mg
7 ジメチルスルホキシド 1.6mL*
8 脱イオン水 8.0mL*
*−除去
本実施例は、シクロスポリンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 シクロスポリン(Gallipot) 40mg
2 Crotein ADW(エタノール*中10%) 100μL
3 モノステアリン酸ソルビタン 1mg
4 ラノリン 1mg
5 ステアリン酸 1mg
6 Compritol 888 ATO 1mg
7 N−メチルピロリドン 0.2mL*
8 脱イオン水 1.0mL*
*−除去
本実施例は、イトラコナゾールの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
A部分:
1 イトラコナゾール(Spectrum) 300mg
2 Crodesta F160(Croda) 50mg
3 Crodacid(Croda) 50mg
4 DMSO* 900mg
5 尿素 200mg
6 N−メチルピロリドン 800mg
B部分:
7 尿素 4000mg
8 脱イオン水* 4000mg
*−除去
本実施例は、イトラコナゾールの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 イトラコナゾール 5000mg
2 Stearth−20(Croda) 2500mg
3 プルロニックF−68 2500mg
4 エタノール* 200mL
5 精製大豆油 100mL
*−除去
温度を維持しながら溶解した。冷たいまま(0〜10℃)に保った大豆油に、激しく混合しながら、熱エタノール溶液を徐々に添加した。得られた混合相共結晶の懸濁物を、残存するアルコールが10重量%未満(105℃での乾燥時の損失によって決定される)に減少するまで室温で懸濁物を圧縮空気でバブリングしながら、撹拌した。次いで、この調製した懸濁物を、硬ゼラチン及び軟ゼラチンのカプセルに封入した。
本実施例は、ニモジピンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 ニモジピン(Lusochimica) 300mg
2 Capmul GMS(Croda) 5mg
3 Compritol 888 ATO(Croda) 5mg
4 Crodacid B(Croda) 5mg
5 Solutol HS 15(BASF) 5mg
6 ジメチルスルホキシド 1.0mL*
7 N−メチルピロリドン 800mg*
8 脱イオン水 1.0mL*
*−除去
本実施例は、プロゲステロンの混合相共結晶(図6のバッチ番号F−833−025B)を調製する方法を示す。
成分 量
1 プロゲステロン(Pharmacia−Upjohn) 2000mg
2 プルロニックF68(BASF) 600mg
3 Methocel E15 300mg
4 エタノール* 2.0mL
5 大豆油 3.0mL
6 Miglyol 810 3.0mL
*−除去
本実施例は、プロゲステロンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
A部分:
1 プロゲステロン(Pharmacia−Upjohn) 40.0g
2 モノステアリン酸スクロース 12.0g
3 Pharmacoat 603 6.0g
4 エタノール(200プルーフ)* 50g
5 精製水* 200g
B部分:
6 A部分の懸濁物 308g
7 ラクトース(水和) 400g
*−除去
本実施例は、本発明の方法によって調製した混合相共結晶が有利な特性を有することを示す。
成分 量
バッチ番号 F-833-025B F-833-023C F-833-024A F-833-025A
1 プロゲステロン 2000mg 1000mg 1000mg 2000mg
(Pharmacia-
Upjohn)
2 プルロニックF68 600mg 300mg 300mg 600mg
(ポロキサマー188)
3 Methocel E15 300mg − − −
(ヒドロキシプロピルメチル
セルロース)
4 Stearth 20 − − 300mg −
5 エタノール* 2.0mL 1.0mL 1.0mL 2.0mL
6 PVP K30 − − − 300mg
(ポリビニルピロリドン)
7 大豆油 3.0mL 1.5mL 1.5mL 3.0mL
8 Miglyol 810 3.0mL 1.5mL 1.5mL 3.0mL
(トリ−カプリル酸/
カプリン酸グリセロール)
*−除去
33−023c、−024A、−025A及び−025B)についてのインビトロでの溶解の結果の比較を示している。溶解方法は、USP装置I(50rpmのパドル、37℃)、及びイソプロピルアルコール:水(1:1)の溶媒を使用した。プロゲステロンは、HPLCにより分析した。各混合相共結晶製剤は、市販のプロゲステロンカプセルに比べ、溶解速度の増大を示した(図6)。
本方法は、プロゲステロンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分 量
1 プロゲステロン(Pharmacia−Upjohn) 20.0g
2 プルロニックF68(ポロキサマー188) 6.0g
3 Methocel E15 3.0g
(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
4 エタノール(200プルーフ)* 80g
5 精製水* 150g
*−除去
本実施例は、本発明の方法によって製造した様々な混合相共結晶物質の物理特性を示す。
E3は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示し、Suppircireは、モノ−,ジ−,及びトリ−グリセリドのブレンドを示す。
燥した。
む(including)」、及び「含む(containing)」との語は、他のように記載されていなければ、制限のない(open−ended)語(すなわち、「含むが、限定されない」を意味する)として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書に他のように記載されていなければ、その範囲内に含まれる各別々の値を個々に参照する略記法として働くことを単に意図しており、各別々の値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのように、本明細書中に含まれる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書に他のように示されていないか又は他のように文脈によって明確に矛盾しなければ、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供される、任意の及び全ての例又は例示的言葉(例えば、「例えば(such as)」)の使用は、本発明をより良好に明らかにすることのみを意図しており、他のように特許請求されていなければ、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書における言葉は、任意の特許請求されていない要素を本発明の実施に必須のものとして示していると解釈されるべきではない。
Claims (23)
- 混合相共結晶組成物を調製する方法であって、
(a)溶媒に溶解した、第1の活性剤と少なくとも1種の結晶格子調整剤との第1の溶液を形成すること、
(b)貧溶媒と該第1の溶液とを混合して、第2の溶液を形成すること、及び
(c)混合相共結晶組成物を形成することを含み、
該活性剤と結晶格子調整剤が、該混合相共結晶組成物内に含まれている、方法。 - 工程(b)の後に、最初の準安定な結晶性(cyrstalline)相が、前記第2の溶液中に形成される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶液が、(a)微結晶性セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、シリカ、粉末セルロース、クロスカルモロース、ベントナイト、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デキストリン、アミロース、グルコース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、炭酸カルシウム、圧縮性糖、シクロデキストリン、デキストラン、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、メチルセルロース、キシリトール、及びカルボマーからなる群から選ばれる医薬として許容可能な容積補充剤と混合され、前記第2の溶液が(b)蒸発され、混合相共結晶組成物を形成する、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、トランスエステル化植物油、1−ペンタノール、1−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−ピペリドン、2−ピロリドン、3−メチル−1−ブタノール、アセトン、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド及びステロール、ベンジルアルコール、ブタンジオール及びその異性体、ブタノール、酢酸ブチル、Cl0脂肪酸、C8及びC10モノ及びジグリセリドならびにそれらの混合物、C8及びC10トリグリセリド、クメン、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、オレイン酸エチル、プロピオン酸エチル、脂肪酸、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ヘプタン、水素化植物油、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、低級アルコール脂肪酸エステル、メトキシPEG、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−メチルピロリドン、オレイン酸、オレイン酸PEG2−4、PEG3−16ヒマシ油.PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、ジオレイン酸PEG−8、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200−600、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、C8のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - 前記貧溶媒が、トランスエステル化植物油、1−ペンタノール、1−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−ピペリドン、2−ピロリドン、3−メチル−1−ブタノール、アセトン、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド及びステロール、ベンジルアルコール、ブタンジオール及びその異性体、ブタノール、酢酸ブチル、Cl0脂肪酸、C8及びC10モノ及びジグリセリドならびにそれらの混合物、C8及びC10トリグリセリド、クメン、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、オレイン酸エチル、プロピオン酸エチル、脂肪酸、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ヘプタン、水素化植物油、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、低級アルコール脂肪酸エステル、メトキシPEG、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−メチルピロリドン、オレイン酸、オレイン酸PEG2−4、PEG3−16ヒマシ油.PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、ジオレイン酸PEG−8、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール200−600、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、C8のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記活性剤が、アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、嫌酒薬、アルドース還元酵素阻害剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、アンドロゲン、麻酔剤、食欲抑制薬、駆虫薬、抗にきび剤、抗アレルギー剤、抗アメーバ剤、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬/抗リウマチ薬、抗菌剤、抗コリン薬、抗けいれん薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、抗エストロゲン薬 抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗高リポタンパク血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進症薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、
抗腫瘍補助薬、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスチス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、抗掻痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐剤、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿路結石症薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節剤、強心薬、キレート剤、コレシストキニンアンタゴニスト、胆石溶解薬、利胆薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系刺激薬及び剤、充血除去剤、虫歯予防薬、脱色剤、利尿薬、ドパミンレセプターアゴニスト、外部寄生虫駆除剤、酵素誘導剤、エストロゲン、胃液分泌阻害薬、グルココルチコイド、性腺刺激成分、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長促進剤、溶血剤、ヘパリンアンタゴニスト、肝保護剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、泌乳刺激ホルモン、LH−RH作動剤、抗脂肝剤、紅斑性狼瘡抑制剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、麻薬拮抗剤、神経保護剤、向知性剤、眼用剤、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、蠕動刺激剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン及びプロスタグランジンアナログ、プロテアーゼ阻害剤、呼吸刺激剤、硬化剤、鎮静剤及び睡眠剤、血栓溶解剤、甲状腺刺激ホルモン、尿酸排泄剤、血管拡張剤、血管保護剤、ビタミン、ビタミン源、ビタミン抽出物、ならびに外傷治療剤からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - 前記結晶格子調整剤が、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、C6〜C20脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、C6〜C20脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、C6〜C20脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、PEG10−100リオニルフェノール系、ステアリン酸PEG1−4、PEG15−100オクチルフェノール系、ジラウリン酸PEG20、ステアリン酸PEG20グリセリル、オレイン酸PEG2−4、PEG2−5オレイルエーテル、PEG3−16ヒマシ油、PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG5−20大豆ステロール、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、ラウリン酸PEG−10、ステアリン酸PEG−100、ラウリン酸PEG−12、オレイン酸PEG−12、ステアリン酸PEG−15、PEG−2セチルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−20グリシジル、ラウリン酸PEG−20、オレイン酸PEG−20、トリオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−200、PEG−24コレステロール、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、PEG−25フィトステロール、PEG−30コレステロール、ラウリン酸PEG−30グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、PEG−30大豆ステロール、ジラウリン酸PEG−32、ジオレイン酸PEG−32、ジステアリン酸PEG−32、ラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−32、PEG−35ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−4トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ,ジ,トリ,テトラエステル、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−40ヒマシ油、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40硬化ヒマシ油、PEG−40パーム核油、ステアリン酸PEG−40、オレイン酸PEG−400、PEG−50硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、PEG−6トウモロコシ
油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6水素化パーム核油、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、テトラ,ヘキサステアリン酸PEG−6ソルビタン、テトラオレイン酸PEG−6ソルビタン、PEG−60ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、PEG−60硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ジオレイン酸PEG−8、ラウリン酸PEG−80ソルビタン、ジ,テトラステアリン酸,イソステアリン酸,オレイン酸,カプリル酸,又はカプリン酸 ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックF68、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸,ステアリン酸又はイソステアリン酸 ポリグリセリル2−4、ペンタオレイン酸ポリグリセリル4−10、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−10、トリオレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−3、ジステアリン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、C6〜C20脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも1種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ,トリオレイン酸ソルビタン、モノ,トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、コハク酸トコフェリルPEG−1000、トランスエステル化植物油、Tween 40、Tween 60、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - さらに、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、塩酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる酸調整剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、グルコサミン、トロラミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、TRIS、アルギニン、リジン、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる塩基調整剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、BHT、
BHA、リンゴ酸、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる抗酸化剤調整剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。 - さらに、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、C6〜C20脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、C6〜C20脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、C6〜C20脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、PEG10−100リオニルフェノール系、ステアリン酸PEG1−4、PEG15−100オクチルフェノール系、ジラウリン酸PEG20、ステアリン酸PEG20グリセリル、オレイン酸PEG2−4、PEG2−5オレイルエーテル、PEG3−16ヒマシ油、PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG5−20大豆ステロール、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、ラウリン酸PEG−10、ステアリン酸PEG−100、ラウリン酸PEG−12、オレイン酸PEG−12、ステアリン酸PEG−15、PEG−2セチルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−20グリシジル、ラウリン酸PEG−20、オレイン酸PEG−20、トリオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−200、PEG−24コレステロール、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、PEG−25フィトステロール、PEG−30コレステロール、ラウリン酸PEG−30グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、PEG−30大豆ステロール、ジラウリン酸PEG−32、ジオレイン酸PEG−32、ジステアリン酸PEG−32、ラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−32、PEG−35ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−4トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ,ジ,トリ,テトラエステル、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−40ヒマシ油、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40硬化ヒマシ油、PEG−40パーム核油、ステアリン酸PEG−40、オレイン酸PEG−400、PEG−50硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6水素化パーム核油、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、テトラ,ヘキサステアリン酸PEG−6ソルビタン、テトラオレイン酸PEG−6ソルビタン、PEG−60ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、PEG−60硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ジオレイン酸PEG−8、ラウリン酸PEG−80ソルビタン、ジ,テトラステアリン酸,イソステアリン酸,オレイン酸,カプリル酸,又はカプリン酸 ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックF68、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸,ステアリン酸,又はイソステアリン酸 ポリグリセリル2−4、ペンタオレイン酸ポリグリセリル4−10、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−10、トリオレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−3、ジステアリン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水
素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、C6〜C20脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも1種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ,トリオレイン酸ソルビタン、モノ,トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、コハク酸トコフェリルPEG−1000、トランスエステル化植物油、Tween 40、Tween 60、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる界面活性剤調整剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。 - さらに、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、C6〜C20脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、C6〜C20脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、C6〜C20脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、PEG10−100リオニルフェノール系、ステアリン酸PEG1−4、PEG15−100オクチルフェノール系、ジラウリン酸PEG20、ステアリン酸PEG20グリセリル、オレイン酸PEG2−4、PEG2−5オレイルエーテル、PEG3−16ヒマシ油、PEG5−10硬化ヒマシ油、PEG5−20大豆ステロール、PEG6−20扁桃油、PEG6−20トウモロコシ油、ラウリン酸PEG−10、ステアリン酸PEG−100、ラウリン酸PEG−12、オレイン酸PEG−12、ステアリン酸PEG−15、PEG−2セチルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、PEG−20扁桃油、PEG−20トウモロコシ油、ジオレイン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−20グリシジル、ラウリン酸PEG−20、オレイン酸PEG−20、トリオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−200、PEG−24コレステロール、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、PEG−25フィトステロール、PEG−30コレステロール、ラウリン酸PEG−30グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、PEG−30大豆ステロール、ジラウリン酸PEG−32、ジオレイン酸PEG−32、ジステアリン酸PEG−32、ラウリン酸PEG−32、オレイン酸PEG−32、PEG−35ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−4トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ,ジ,トリ,テトラエステル、ジラウリン酸PEG−4、ジオレイン酸PEG−4、ジステアリン酸PEG−4、PEG−40ヒマシ油、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40硬化ヒマシ油、PEG−40パーム核油、ステアリン酸PEG−40、オレイン酸PEG−400、PEG−50硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、PEG−6トウモロコシ油、ジオレイン
酸PEG−6、ジステアリン酸PEG−6、PEG−6水素化パーム核油、PEG−6オリーブ油、PEG−6パーム核油、PEG−6落花生油、テトラ,ヘキサステアリン酸PEG−6ソルビタン、テトラオレイン酸PEG−6ソルビタン、PEG−60ヒマシ油、PEG−60トウモロコシ油、PEG−60硬化ヒマシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ジオレイン酸PEG−8、ラウリン酸PEG−80ソルビタン、ジ,テトラステアリン酸,イソステアリン酸,オレイン酸,カプリル酸,又はカプリン酸 ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックF68、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸,ステアリン酸,又はイソステアリン酸 ポリグリセリル2−4、ペンタオレイン酸ポリグリセリル4−10、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−10、トリオレイン酸ポリグリセリル−10、ジオレイン酸ポリグリセリル−3、ジステアリン酸ポリグリセリル−3、オレイン酸ポリグリセリル−3、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、C6〜C20脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも1種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ,トリオレイン酸ソルビタン、モノ,トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、コハク酸トコフェリルPEG−1000、トランスエステル化植物油、Tween 40、Tween 60、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも1種のさらなる結晶格子調整剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記活性剤が、分子量約10,000ダルトン未満である、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記混合相共結晶組成物を単離することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記混合相共結晶組成物を洗浄することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記混合相共結晶組成物を乾燥することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、前記貧溶媒と混和性である、請求項1に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、軟ゼラチンカプセルに適合性の充填系である、請求項1に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、液体が充填された硬ゼラチンカプセルに適合性の充填系である、請求項1に記載の方法。
- 混合相結晶性の物質が、直接封入又は打錠に適した乾燥粉末であるように、前記溶媒と貧溶媒が、該混合相結晶性物質から実質的に除去される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって調製された混合相共結晶組成物。
- 活性剤と少なくとも1種の結晶格子調整剤との混合相共結晶を含む、混合相共結晶組成物であって、
該活性剤の含有量が、該物質の総重量のうちの約5重量%から95重量%までの範囲であり、
該結晶格子調整剤が、該物質の総重量のうち、各個々の調整剤について、2重量%から95重量%までの範囲である、組成物。 - 前記活性剤単独と比べて、(a)水溶解度の増大、(b)融点の低下、(c)融解エンタルピーの低下、(d)溶解速度の増加、(e)結晶化度の減少、又は(f)(a)〜(e)の2つ以上の組み合わせを提供する、請求項22に記載の組成物。
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