JP2015057391A - オリゴシアル酸誘導体、製造方法および免疫学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれている、2007年7月3日に出願した米国特許仮出願第60/958,342号の優先権を主張するものである。
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本発明は、国立アレルギー・感染症研究所および国立衛生研究所により授与された補助金(第AI64314号)のもとに政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本開示は、オリゴシアル酸誘導体、それを含む組成物、それらの製造方法および使用に関する。
シアル酸は、細菌からヒトまでの生物に認められる、生物学的に重要な炭水化物である。それらは、糖タンパク質、グリカンおよびスフィンゴ糖脂質ならびに他の分子の末端を修飾する共通の特徴である。それらは、無数の正常細胞活動を媒介する。これは、細胞膜における複合糖質を安定化する、細胞間相互作用を調節する、化学メッセンジャーとして作用する、貫膜受容体機能を調節する、膜輸送に影響を及ぼす、循環糖タンパク質および細胞の半減期を調節する、および糸球体内皮の透過選択性に寄与するなどである。総説についてはAngataおよびVarki、Chem.Rev.(2002年)、102巻、439頁を参照のこと。
正常細胞活動にそれらが顕著な役割を果たしていることから、シアル酸およびその誘導体は、がんなどの異常な細胞の過程のマーカーとして用いられてきた(O’Kennedyら、Cancer Lett.、1991年、58巻、91頁;Vedralovaら、Cancer Lett.、1994年、78巻、171頁およびHorganら、Clin Chim.Acta.、1982年、118巻、327頁およびNarayanan、S.Ann.Clin.Lab.Sci.、1994年、24巻、376頁)。例えば、転移し得るがん細胞は、それらが血流に入ることを促進する可能性がある大量のシアル酸修飾糖タンパク質をしばしば有する。また、腫瘍細胞のシアル酸は、正常細胞と異なる仕方で修飾される(Hakamori、Cancer Res.、1996年、56巻、5309頁、Dall’Olio、Clin.Mol.Pathol.、1996年、49巻、M126頁、KimおよびVarki、Glycoconj.J、1997年、14巻、569頁)。
SEAM3は、脱N−アセチル残基(すなわち、ノイラミン酸)を含むポリα(2→8)N−アセチルノイラミン酸(ポリシアル酸またはPSA)に結合するマウスモノクローナル抗体である(Moeら、Infect.Immun.、2005年、73巻、2123頁)。SEAM3は、外因性補体の存在下で髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)グループB(NmB)細菌の溶菌を媒介し、髄膜炎菌血症のin vivo幼弱ラットモデルにおける受動的防御を与える。SEAM3はまた、様々なヒト腫瘍において発現するPSA抗原に結合して、アポトーシスおよび細胞死を誘発することにより、細胞成長の停止および生存能の低下をもたらす。
水素化ホウ素ナトリウムは、アルデヒド、ケトン、イミン、酸塩化物および酸無水物を還元するために用いられる還元剤である。しかし、温和な塩基性条件下では、それは、グリコサミノグリクロナンを脱N−アセチル化し(Hiranoら、Connect Tissue Res、1975年、3巻、73頁)、ポリペプチドにおけるアミド結合を切断する(Shimamuraら、Arch Biochem Biophys、1984年、232巻、699頁)ことも示された。水素化ホウ素ナトリウム還元の生成物は、ホウ酸ナトリウムである。ホウ酸塩およびボランは、様々な1,2または1,3−ジオールとの1:1または1:2の比で環状エステルを形成することが知られている。ホウ酸塩は、pH<9ではN−アセチルノイラミン酸のαカルボン酸エステル(alpha caroboxylate)との、pH>9では非還元端におけるグリセロール部分との複合体を形成する(Djanashviliら、Chem Eur J、2005年、11巻、4010頁)。
目的とするアミノ糖、誘導体および関連文献は、次の米国特許、第4,021,542号、第4,062,950号、第4,175,123号、第4,216,208号、第4,254,256号、第4,314,999号、第4,656,159号、第4,713,374号、第4,797,477号、第4,803,303号、第4,840,941号、第4,914,195号、第4,968,786号、第4,983,725号、第5,231,177号、第5,243,035号、第5,264,424号、第5,272,138号、第5,332,756号、第5,667,285号、第5,674,988号、第5,759,823号、第5,962,434号、第6,075,134号、第6,110,897号、第6,274,568号、第6,407,072号、第6,458,937号、第6,548,476号、第6,697,251号、第6,680,054号、第6,936,701号および第7,070,801号に、また、次の参考文献、AngataおよびVarki、Chem.Rev.、2002年、102巻、439頁、Hakamori、Cancer Res.、1996年、56巻、5309頁、Dall’Olio、Clin.Mol.Pathol.、1996年、49巻、M126頁、KimおよびVarki、Glycoconj.J.、1997年、14巻、569頁、Hanaiら、J.Biol.Chem.、1988年、263巻、6296頁、Manziら、J.Biol.Chem.、1990年、265巻、1309頁、Sjobergら、J.Biol.Chem.、1995年、270巻、2921頁、Chamasら、Cancer Res.、1999年、59巻、1337頁、Popaら、Glycobiology、2007年、17巻、367頁、Kayserら、J.Biol.Chem.、1992年、267巻、16934頁、Kepplerら、Glycobiology、2001年、11巻、11R頁、Luchanskyら、Meth.Enzymol.、2003年、362巻、249頁、Oetkeら、Eur.J.Biochem.、2001年、268巻、4553頁、Collinsら、Glycobiology、2000年、10巻、11頁およびBardorら、J.Biol.Chem.、2005年、280巻、4228頁に報告されている。
抗体SEAM3は、Moeら、Infect.Immun.、2005年、73巻、2123頁に報告されている。水素化ホウ素ナトリウム反応および関連事項は、Hiranoら、Connect Tissue Res、1975年、3巻、73頁、Shimamuraら、Arch Biochem Biophys、1984年、232巻、699頁およびDjanashviliら、Chem Eur J、2005年、11巻、4010頁などの様々な参考文献に報告されている。米国特許出願公開第2007/0010482号、2006年12月22日に出願された米国特許出願第11/645,255号、国際公開第2006/002402号および2006年12月22日に出願されたPCT出願番号PCT/US2006/04885号も参照のこと。
また、脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを有する細菌(例えば、髄膜炎菌、大腸菌(E.coli)K1)および/またはがん細胞に対する抗体を誘発する方法を特徴とする。この方法は、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む免疫原性組成物を対象に投与することを含み、投与が細菌またはがん細胞のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効である。これは、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体で富化された免疫原性組成物を含む。また、オリゴシアル酸誘導体および組成物は、ナイセリア属菌、特に髄膜炎菌、特に髄膜炎菌グループBおよびCならびに大腸菌K1などの、それらの多糖莢膜に存在する脱N−アセチルシアル酸エピトープを有する細菌に対するワクチンとして用いることができる。
本開示の1つまたは複数の組成物ならびに本開示の方法における使用に関する指示書を含むキットも提供する。
したがって、1つの態様において、本開示は、還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸前駆体を、非還元端を脱N−アセチル化するための条件下で水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、1つまたは複数の脱N−アセチル化残基を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を生成させる段階、ならびに(i)約2〜20の重合度および(ii)1つまたは複数の脱N−アセチル化残基およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を分離し、それにより分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が得られる段階を含む、分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法を提供する。
関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、約2〜10の重合度を有する。関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されており、いくつかの実施形態において、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の混合物は、長さがより短い鎖および3:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含み、かつ/または長さがより長い鎖および10:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含む。関連実施形態において、分離オリゴシアル酸誘導体は、ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3またはDA2の結合を約0.1μg/ml未満のIC50で阻害することができる。
他の実施形態において、該方法は、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体をエキソノイラミニダーゼに曝露することにより、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体について富化する段階をさらに含む。関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は凝集体(例えば、顕微鏡的粒子を含む凝集体)中に提供する。
本開示はまた、本開示の方法により製造される分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体ならびにそのような化合物を含む組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、約2〜20の重合度、ならびに還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含み、非還元端がエキソノイラミニダーゼによる分解に抵抗性のある脱N−アセチル化残基を含む組成物を提供する。関連実施形態において、脱N−アセチル化残基はノイラミン酸である。関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体の非還元端は、脱N−アセチル化残基である。関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、N−アセチル以外の1つまたは複数のN−アシル基を含む。関連実施形態において、分離オリゴシアル酸誘導体の還元端は、還元されている。関連実施形態において、オリゴシアル酸は、大腸菌K1、髄膜炎菌血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCからなる群から選択される細菌から得ることができるポリシアル酸ポリマーから得ることができる。さらなる関連実施形態において、25種のオリゴシアル酸誘導体は、約2〜10の重合度を含む。
関連実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、オリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されており、例えば、オリゴシアル酸鎖の混合物は、長さがより短い鎖および約3:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含み、かつ/またはオリゴシアル酸鎖の混合物は、長さがより長い鎖および約10:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含む。
他の態様において、本開示は、1つまたは複数の脱N−アセチル化残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を含むα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に対して特異的な分離抗体を提供する。関連実施形態において、該抗体は、凝集体、例えば、顕微鏡的粒子を含む凝集体の状態のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に対して特異的である。関連実施形態において、該抗体は、髄膜炎菌グループB(NmB)およびグループC(NmC)細菌の補体媒介溶菌およびオプソニン食作用の能力がある。関連実施形態において、該抗体は、分裂または非分裂ジャーカット(Jurkat)T細胞白血病細胞により発現されるノイラミン酸含有抗原に結合することができ、さらなる関連実施形態において、該抗体は、非分裂ジャーカットT細胞性白血病細胞にSEAM3よりよく結合する。関連実施形態において、該抗体は、マウス由来である。さらなる関連実施形態において、該抗体は、非還元端脱N−アセチルシアル酸残基に対して特異的である。
関連態様において、本開示は、がんを有することが疑われる対象から得られる生物学的サンプルを本開示による抗体と接触させる段階を含み、抗体の結合が対象におけるがん細胞の存在を示す、対象におけるがん細胞を検出する方法を提供する。さらなる関連態様において、本開示は、対象に有効な量の本開示の抗体を含む薬剤学的に許容できる製剤を投与することを含み、投与が抗体に曝露されるがん細胞の生存能の低下を促進する、対象におけるがん細胞の成長を阻害する方法を提供する。さらに他の関連態様において、本開示は、約2〜20の重合度、ならびに還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む免疫原性組成物を対象に投与することを含み、非還元端が1つまたは複数の脱N−アセチル化残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性があり、投与が細菌の脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効である、deNAcSAエピトープを含む細菌に特異的に結合する、対象における抗体を誘発する方法を提供する。関連実施形態において、細菌は、髄膜炎菌グループB、髄膜炎菌グループCまたは大腸菌K1である。
関連実施形態において、免疫原性組成物のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体は、水素化ホウ素ナトリウム還元による非還元端残基の選択的脱アセチル化により調製する。関連実施形態において、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体は、結合体である。
他の態様において、本開示は、1つまたは複数のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を凝集体を形成するように凝集条件下で混合することを含む、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む凝集体を製造する方法を提供する。関連実施形態において、凝集条件は、加熱(例えば、30℃から70℃への加熱)または凝集賦形剤(例えば、水酸化アルミニウム)の添加である。関連実施形態において、凝集体は、粒子、例えば、顕微鏡的粒子である。関連実施形態において、ポリシアル酸誘導体は、N−アセチル残基と脱N−アセチル残基との混合を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対する抵抗性を示す。
ワクチン組成物に関する態様において、関連実施形態は、アジュバントを含むワクチン組成物を含む。さらに、そのような態様の関連実施形態は、ワクチン組成物を投与した対象における細胞のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効な量で誘導体が組成物中に存在するワクチン組成物を含む。
本発明の他の特徴は、本明細書に記述されており、本開示を読むことによって当業者に容易に明らかにもなるであろう。
値の範囲を記載する場合は、文中で明記しない限り、対象範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の10分の1までの各介在値、および記載範囲の他の任意の記載値もしくは介在値は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。記載範囲の限界が具体的に除外されることを条件として、より小さい範囲に独立に含まれていてよいこれらのより小さい範囲の上および下限も本発明の範囲内に含まれる。記載範囲が限界の1つもしくは両方を含む場合には、含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料は本発明の実施または試験にも用いることができるが、具体例としての方法および材料を次に述べる。本明細書で言及するすべての刊行物は、引用される刊行物に関連する方法および/または材料を開示し、述べるために、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で述べる刊行物は、本出願の出願日の前のそれらの開示のためにのみ記載するものである。本明細書におけるいずれのものも、本発明が先行特許によってそのような刊行物に先行する資格を与えられないということの承認として解釈すべきでない。さらに、記載されている公表の日付は、独立に確認する必要があり得る実際の公表日と異なっている可能性がある。
組成物、そのようなものを含む製剤、そのよう組成物を製造し、使用する方法を述べる場合、特に示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。後に下で定義する部分のいずれも様々な置換基で置換することができ、各定義はそのような置換された部分をそれらの範囲内に含めることを意図することも理解すべきである。
「アミノ糖」という用語は、ヒドロキシル基の代わりにアミノ基を含む糖またはサッカリドを意味する。N−アセチルグルコサミン、N−アセチルマンノサミン、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸およびシアル酸などのアミノを含む糖の誘導体は、一般的にアミノ糖の例である。
「類似体」という用語は、本開示の化合物と構造の類似性を有し、権利を主張かつ/または参照した化合物と同じまたは類似の有用性を示すと当業者が予想するであろうあらゆる化合物を制限なしに意味する。
α(2→8)オリゴシアル酸誘導体に結合させた担体の状況において用いる「担体」という用語は、抗体または抗体フラグメントなどのペプチドまたはタンパク質担体を一般的に意味する。「担体」は、化合物の免疫原性を増大させるペプチドまたはタンパク質を含む。
本明細書で用いる「化学療法」という用語は、がんの治療が特に問題となっている場合の疾患の治療における、薬剤(例えば、薬物、抗体等)、特に、がん細胞に選択的に破壊をもたらす薬剤の使用を意味する。
本明細書で用いる「がん細胞」は、例えば、異常な細胞成長、異常な細胞増殖、密度依存性成長阻害の喪失、足場非依存性成長能、免疫無防備非ヒト動物モデルにおける腫瘍成長および/または発生を促進する能力、および/または細胞トランスフォーメーションの適切な指標の1つまたは複数によって特徴づけることができる新生物形成細胞表現型を示す細胞を意味する。「がん細胞」は、本明細書では「腫瘍細胞」と同義で用いることがあり、固形腫瘍、半固形腫瘍、原発腫瘍、転移性腫瘍などのがん細胞を含む。
「脱N−アセチルシアル酸抗原」(「脱N−アセチル化シアル酸抗原」または「deNAcSA抗原」とも呼ぶ)という用語は、deNAcシアル酸エピトープ(deNAcSAエピトープ)を有するまたは模擬する化合物を意味し、エピトープは、シアル酸またはシアル酸誘導体の残基の二量体により最小限定義され、二量体は、Nアセチル化(例えば、アセチル化またはプロピオニル化)シアル酸残基またはシアル酸誘導体残基に隣接する少なくとも1つの脱N−アセチル化シアル酸残基を含む。脱N−アセチルシアル酸抗原の例は、本開示において記載しており、脱N−アセチル化多糖誘導体(「PS誘導体」)、脱N−アセチル化ガングリオシドおよびシアル酸修飾タンパク質の脱N−アセチル化誘導体、特に、哺乳類細胞、特にヒト細胞、特にがん細胞、特にヒトがん細胞の細胞外表面でアクセスできるシアル酸修飾タンパク質を制限なく含む。deNAcSAエピトープは、ナイセリア属菌、特に髄膜炎菌、特に髄膜炎菌グループBおよび大腸菌K1の多糖莢膜にも存在する。出発分子の誘導体(例えば、PS誘導体またはガングリオシド誘導体)としてのdeNAcSA抗原の記述は、脱N−アセチルシアル酸抗原の製造の方法に限定することを意味せず、具体例としてのdeNAcSA抗原の構造を記述する都合のよい方法としての意味をもつことに注目されたい。
「誘導体」という用語は、本開示の化合物の構造由来の構造を有し、構造が本明細書に開示するものと十分に類似しており、権利を主張かつ/または参照した化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示すと当業者が予想するであろう類似性に基づくあらゆる化合物を制限なしに意味する。
「免疫療法」という用語は、疾患抗原に対する免疫応答を調節することによる疾患(例えば、ナイセリア属菌または大腸菌K1菌感染、がん)の治療を意味する。本出願の状況において、免疫療法は、抗体(例えば、モノクローナル抗体)の投与により、かつ/または対象における抗腫瘍抗原免疫応答を誘発する抗原の投与により、対象における抗菌および/または抗がん免疫応答をもたらすことを意味する。
細胞の「不活性化」という用語は、本明細書では細胞が後代を形成するための細胞分裂を不可能にさせられたことを示すために用いる。細胞は、それにもかかわらず刺激に対する応答および/または例えば、細胞表面分子(例えば、細胞表面タンパク質もしくは多糖)の産生を可能にするためのある期間の生合成の能力があってよい。
「分離した」という用語は、化合物が本来はそれに付随する成分のすべてまたは一部から分離されていることを意味する。「分離した」は、製造(例えば、化学合成、組換え発現、培地など)中にそれに付随する成分のすべてまたは一部から分離されている化合物の状態も意味する。
オリゴまたは多糖鎖の「非還元端」という用語は、非還元グリコシル残基を有する鎖の末端部分を意味する。
オリゴまたは多糖鎖の「還元端」という用語は、還元グリコース残基を有する鎖の末端部分を意味する。これは、塩基性溶液中で遊離アノマー炭素を有するとき、アルデヒドまたはケトンを形成することができる鎖の末端である。
本明細書で用いている「富化された」という用語は、所望の特性または要素の割合の増加を有する化合物または組成物を意味する。例えば、非還元端において脱N−アセチル化について「富化されている」α(2→8)オリゴシアル酸誘導体は、脱N−アセチル化残基が、非還元端を含む非還元端に唯一存在することを含む、主として存在するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体である。組成物中のα(2→8)オリゴシアル酸誘導体の大部分(例えば、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%までのより大きい割合)が非還元端、特に非還元端に脱N−アセチル化残基を有する場合、組成物は脱N−アセチル化非還元端を有するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体が「富化」されている。
本明細書で用いている「薬剤学的に許容できる賦形剤」という用語は、対象への目的とする化合物の投与のための薬剤学的に許容できる媒体となるあらゆる適切な物質を意味する。「薬剤学的に許容できる賦形剤」は、薬剤学的に許容できる希釈剤、薬剤学的に許容できる添加剤および薬剤学的に許容できる担体と呼ばれる物質を含み得る。
本明細書で同義で用いている「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、コード化および非コード化アミノ酸、化学的または生物学的に修飾されたまたは誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾ペプチド主鎖を有するポリペプチドを含み得る、あらゆる長さのアミノ酸の重合体を意味する。該用語は、異種アミノ酸配列を含む融合タンパク質、N末端メチオニン残基を有するまたは有さない異種および同種リーダー配列を含む融合体、免疫学的に標識されたタンパク質、検出可能な融合パートナーを含む融合タンパク質、例えば、融合パートナーとしての蛍光タンパク質、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ等を含む融合タンパク質などを含むが、これらに限定されない融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、あらゆるサイズのものであってよく、「ペプチド」という用語は、長さが8〜50残基(例えば、8〜20残基)であるポリペプチドを意味する。
「SEAM3反応性抗原」という用語は、モノクローナル抗体(mAb)SEAM3(ATCC寄託番号HB−12170)が特異的に結合するエピトープを有する抗原を意味する。「DA2反応性抗原」という用語は、モノクローナル抗体(mAb)DA2(本明細書で述べる)が特異的に結合するエピトープを有する抗原を意味する。モノクローナル抗体DA2は、隣接残基やグリコシド結合に無関係に、非還元端ノイラミン酸残基に対して高度に特異的である。具体例としてのSEAM3および/またはDA2反応性抗原は、実施例に記載する。オリゴシアル酸結合ワクチン(OS結合ワクチン)により発生する本明細書で開示する抗体は、SEAM3が結合するエピトープに対する結合以外の抗原特異性を有するものも含み、同じまたは異なる抗原に結合することができるが、正常PSA対照(すなわち、脱N−アセチル残基が欠けている正常ポリシアル酸)に結合せず、正常PSA対照と比較してSEAM3よりよくOS結合ワクチン発生抗原に結合する。例えば、DA2は、SEAM3よりよく免疫優性脱N−アセチル残基エピトープに結合し、上で示したように、隣接残基やグリコシド結合に無関係に、非還元端ノイラミン酸残基を高い特異性で認識する。
「対象」という用語は、任意の方法でポリシアル酸を含むヒト、哺乳動物および他の動物を含むことを意味する。「対象」、「宿主」、「患者」および「個体」という用語は、診断または治療が望まれるあらゆる哺乳類対象、特にヒトに言及するために本明細書で同義で用いられる。他の対象は、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどを含んでいてよい。
本明細書で記述するがんの治療および診断の状況において、「対象」または「患者」は、がんが脱N−アセチルシアル酸抗原を発現するがん細胞を伴うものである場合に、腫瘍を有する、有することが疑われる、または発現する危険性がある対象に言及するために本明細書で同義で用いられる。そのような対象から得られるサンプルは、本開示の方法において用いるのに同様に適している。
特許請求の範囲はあらゆる任意選択または代替要素を排除するように起草することができることがさらに指摘される。したがって、この陳述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「単に」、「のみ」などのような限定的な用語の使用、または「消極的な」限定の使用の根拠となることを目的とする。
本明細書で引用するすべての刊行物および特許は、あたかもそれぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、刊行物が引用されていることに関連して方法および/または材料を開示し、記述するために参照により本明細書に組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。刊行物の引用は、出願日の前のその開示のためのものであり、本発明が先行特許によってそのような刊行物に先行する資格を与えられないということの承認として解釈すべきでない。さらに、記載されている公表の日付は、独立に確認する必要があり得る実際の公表日と異なっている可能性がある。参照により本明細書に組み込まれている文書に示されている用語の定義が本明細書で明確に定義されている用語の定義と対立する限りにおいて、本明細書で述べる定義が支配する。
本明細書で用いることができる具体例としての方法および組成物を最初により詳細に述べた後に、本開示の方法において使用される可能性がある様々な特定の組成物、製剤、キットなどを概説、また本開示の方法および組成物が使用される代表的な適用例について考察する。
上で要約したように、本開示は、この免疫優性エピトープを発現する大腸菌K1、髄膜炎菌およびがん細胞に対して高度に特異的な抗体を誘発する非還元端脱N−アセチル残基を有するオリゴシアル酸(OS)誘導体を提供する。該OS誘導体は、一般的に(i)約2〜20、特に二量体、三量体および/または四量体のその小範囲の重合度、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある免疫優性非還元端脱N−アセチル残基を有する。OS誘導体は、α(2→8)および/またはα(2→9)結合オリゴシアル酸材料から構成されていることがあり得る。1つまたは複数の脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に抵抗性のある非還元端を有する分離α(2→8)またはα(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法も提供する。これは、オリゴシアル酸誘導体の凝集体ならびに組成物およびその製剤の製造の方法も含む。該方法の生成物は、例えば、本開示のオリゴシアル酸誘導体由来の免疫原性および/またはワクチン組成物および/または抗体を用いた対象の診断および/または治療のための、それを必要とする疾患または状態に罹患している宿主を処置する様々な方法における使用を含む、様々な適用分野向けのオリゴシアル酸誘導体組成物および該誘導体に対して特異的な抗体の製造に使用される(下でより詳細に述べるような)。
上で示したように、本開示の組成物は、約2〜20の重合度、およびエキソノイラミニダーゼによる分解に抵抗性のあるN−アセチル化残基を含む非還元端を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む。したがって、例えば、オリゴシアル酸誘導体は、α(2→8)またはα(2→9)グリコシル結合を介して本質的に結合したシアルおよびノイラミン酸モノマーのポリマーを含むものを含む。ポリシアル酸の1つまたは複数のシアルおよびノイラミン酸モノマーは、修飾あるいはシアルおよび/またはノイラミン酸の部分的もしくは完全にO−アセチル化されたモノマーなどの第2の分子に結合させることができる。一般的に、オリゴシアル酸は、例えば、大腸菌K1、髄膜炎菌血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCなどの細菌からのポリシアル酸ポリマーから得ることができ、あるいは下でより詳細に述べるような他の方法によりデノボ合成することができる。
特定の実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、約2〜10、ならびに二量体、三量体および/または四量体のその小範囲の重合度などの特定の重合度を含む。いくつかの実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、オリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されている。特定の実施形態において、オリゴシアル酸鎖の混合物は、長さがより短い鎖を含む。他の実施形態において、オリゴシアル酸鎖の混合物は、長さがより長い鎖を含む。特定の実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、所望の鎖の混合物が富化されるように精製するか、または鎖の単一種から本質的になるように精製する。
本開示の組成物は、所望の結末結果を達成するための有効な量のオリゴシアル酸誘導体を含む。例えば、組成物は、ワクチン組成物を投与した対象の細胞のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効な量の誘導体を一般的に含む。いくつかの例において、抗体は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4などのIgGの1つまたは複数のサブクラスが誘発される、優勢な応答を含む可能性がある免疫グロブリンG(IgG)である。特に重要なものはIgG3およびIgG1である。他の実施形態において、本開示の組成物は、組成物が他のオリゴシアル酸材料を実質的に含まない分離オリゴシアル酸誘導体を含み、特定の実施形態において、N−アセチルシアル酸残基を有するオリゴシアル酸誘導体を実質的に含まない。
特定の実施形態において、ワクチン組成物は、(i)約2〜20の重合度、(ii)ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3またはDA2抗体の結合の阻害の約0.1μg/ml未満のIC50、および(iii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む。この実施形態の特色とする態様は、オリゴシアル酸誘導が1つまたは複数のN−トリクロロアセチルシアル酸残基またはN−プロピオニルシアル酸残基などのN−アセチル以外の1つまたは複数のN−アシル基を含む場合である。
他の実施形態において、ワクチン組成物は、(i)約2〜20の重合度、(ii)約50%〜98%の脱N−アセチルシアル酸含量、および(iii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む。この特定の実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、一般的にN−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物で本質的に構成されている。この実施形態の特色とする態様は、オリゴシアル酸誘導体が約88%〜98%、通常約95%〜約98%の脱N−アセチルシアル酸含量を有する場合である。
本開示のワクチン組成物は、本明細書に開示するようなオリゴシアル酸誘導体の結合体をさらに含んでいてよい。特に重要なものとして挙げられるのは、免疫調節剤である第2の分子に結合したオリゴシアル酸誘導体である。特定の実施形態において、免疫調節剤は、毒素または破傷風トキソイドなどのその誘導体である。特に重要な破傷風トキソイド結合ワクチン組成物の例は、実験例で述べるようなNPrSia−TT、DeNAc−TT、OS−TTおよびTcAc−TTから選択されるもの、ならびにオリゴシアル酸誘導体の単一種が提供されるその誘導体、例えば、二量体、三量体または四量体である。
上で要約したように、本開示は、本明細書で開示するα(2→8)およびα(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法を提供する。方法の1つの特徴は、脱N−アセチル残基が富化された還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を生成するための還元反応に水素化ホウ素ナトリウムを用いることである。この方法は、(i)還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸前駆体を、非還元端を脱N−アセチル化するための条件下で水素化ホウ素ナトリウムで処理する段階、および(ii)1つまたは複数の脱N−アセチル化残基およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を分離する段階を含む。この方法により製造される特に重要な組成物としては、(i)約2〜20の重合度、ならびに(ii)脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体などがある。
水素化ホウ素ナトリウム反応の持続時間および温度は、所望の条件を調節するための有用な変数である。例えば、オリゴシアル酸などのシアル酸前駆体材料を水素化ホウ素ナトリウムおよび水と混合し、反応がその所望の終点(例えば、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある還元端を有するオリゴシアル酸誘導体)に達するまで、適切な温度(例えば、環境温度)および期間(例えば、一夜)放置することができる。
次いで、反応混合物は、分析、貯蔵、製剤化、さらなる修飾および/または即時使用のために副生成物、副反応物などから所望の物質を分離するように標準的方法(例えば、水中透析およびイオン交換後の凍結乾燥)により精製することができる。例えば、キャラクタリゼーション、IC50の測定およびリリース目的などのために、オリゴシアル酸生成物中のシアル酸および脱N−アセチルシアル酸の量を測定し(例えば、実施例で述べるようなレゾルシノール定量法により)、かつ/または下で述べるような阻害ELISAによりSEAM2、SEAM3および/またはDA2などの抗体の標的抗原に対する結合を阻害するその能力について試験することができる。
したがって、他の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム脱N−アセチル化反応自体をエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を富化するために利用することができる。これは、方法を、ノイラミン酸残基のような、脱N−アセチル化残基である非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸を生成させるために利用する特定の実施形態を含む。したがって、本開示は、非還元端において脱N−アセチル化が富化されているα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の両方、ならびにα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含み、非還元端に脱N−アセチル残基を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が富化された組成物を提供する。
他の態様において、水素化ホウ素ナトリウム反応は、ホウ素との複合体であるオリゴシアル酸誘導体の非還元端を生成させることができる。水素化ホウ素ナトリウムは強い還元剤であるので、還元反応は、オリゴシアル酸誘導体の還元端が還元される物質を得るのにも用いることができる。各例において、所望の物質は、N−プロピオニルNmBポリシアル酸へのSEAM2、SEAM3および/またはDA23の結合を阻害するその能力によって容易に特徴づけることができる。他の実施形態において、所望の物質は、脱N−アセチル残基含量によって特徴づけられる。特定の実施形態において、所望の物質は、本明細書の実験例で述べるような、抗体阻害、脱N−アセチル残基含量、N−アセチル残基含量、重合度、純度、補体媒介性沈着、細菌溶解、細胞生存率の低下によって特徴づけられる。また、本開示の組成物は、これらの実施形態を含むことができる。
他の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム法は、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されている生成物を生成させるのにも用いられる。例えば、反応がコロミン酸の酸加水分解生成物のような多分散性である前駆体物質を用いる場合、最終生成物は一般的に多分散性である。したがって、1つの実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、コロミン酸またはコロミン酸の酸加水分解生成物から得られる、または得ることができる前駆体物質から得られる、または得ることができる。
混合物はまた、様々な重合度を有していてもよい。例としては、水素化ホウ素ナトリウム反応に用いるオリゴシアル酸前駆体物質によって、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20ならびに20〜25、25〜30、35〜50、50〜75、75〜100および100〜200およびそれ以上を含むそれ以上の範囲の重合度を有するオリゴシアル酸誘導体が挙げられる。特に重要なものとして挙げられるのは、2〜00の範囲の重合度を含むオリゴおよびポリシアル酸誘導体(およびそれらを含む本開示の組成物)であり、特に重要なオリゴシアル酸誘導体の重合度は、約2〜75、2〜70、2〜65、2〜60、2〜55、2〜50、2〜45、2〜40、2〜35、2〜30、2〜25、およびより具体的には2〜20である。特定の実施形態は、約2〜20の範囲ならびに小範囲の正の整数である重合度を有するオリゴシアル酸誘導体である。例えば、オリゴシアル酸誘導体の重合度は、約2〜6、4〜8、6〜10、8〜12、10〜14、12〜16および約14〜20であり得る。特定の例において、重合度は、約4〜6、5〜7、6〜9、7〜10、8〜11、9〜12、10〜13、11〜15、12〜18および13〜20から選択される範囲にある。他の実施形態において、重合度は、上の範囲内であるか、または上の範囲と重複していてよい。上に示したように、重合度は、水素化ホウ素ナトリウム反応に用いる前駆体物質の選択ならびに当技術分野で知られている様々なクロマトグラフィー法(例えば、透析、高性能液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換など)による下流精製により調節することができる。
いくつかの実施形態において、分離オリゴシアル酸誘導体の製造は、(i)脱N−アセチル化オリゴシアル酸を含む第1の組成物を供給する段階、(ii)脱N−アセチル化オリゴシアル酸を再N−アシル化して、N−アシルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有する部分的再アシル化オリゴシアル酸を含む第2の組成物を生成させる段階、および次いで(iii)第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるオリゴシアル酸誘導体を分離する段階を含む。この実施形態において、再アシル化は、部分的脱N−アセチル化オリゴシアル酸材料の遊離アミンへのカップリングのためにハロゲン官能基化酸無水物または他の方法で活性化したアシル誘導体を用いて行わせることができる。他の方法において、分離オリゴシアル酸誘導体の製造は、(i)ポリシアル酸前駆体を含む第1の組成物を供給する段階、(ii)第1の組成物を部分的に脱N−アセチル化して、N−アシルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有する部分的脱N−アシル化オリゴシアル酸を含む第2の組成物を生成させる段階、および次いで(ii)第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるオリゴシアル酸誘導体を分離する段階を含む。
関連実施形態において、本開示のポリシアル酸前駆体は、様々な非天然N−アシル基により修飾することもできる。例えば、ポリシアル酸前駆体は、上で示したように再N−アシル化することができ、あるいは、細胞により発現される前駆体物質が脱N−アセチルおよびN−アセチル残基の所望の混合物ならびに所望の量の非天然N−アシル基を含むような所望の比のマンノサミン誘導体(例えば、N−トリハロアシルマンノサミン)およびアシルマンノサミン(例えば、N−トリハロアセチルおよびN−アセチルマンノサム(mannosame))の混合物を増殖培地に添加した、細胞培養におけるポリシアル酸の生合成の産物であってもよい。
再N−アシル化段階において、部分的再N−アシル化は、化合物の全残基に対して90%より少ない、85%より少ない、84%より少ない、80%より少ない、75%より少ない、70%より少ない、60%より少ない、55%より少ない、通常約10%、約15%、約16%、約20%、約25%、約30%、約40%または約45%のN−アセチル化残基を有するポリシアル酸誘導体の生成を可能にする。この点に関して、本開示は、所望のアシル化のレベルを有するオリゴシアル酸誘導体を得るように、最終生成物のアシル化のレベルの調節を可能にする。一般的に、再アシル化は、アシル化試薬の量を制限することによって調節または妨げられる。重要な特定の実施形態は、オリゴシアル酸鎖当たり約1、2、3、4または5つの再N−アシル化残基を有するオリゴシアル酸誘導体であり、特定の実施形態において、オリゴシアル酸鎖当たり約1つの再N−アシル化残基である。
特定の実施形態において、製造の方法の第1の組成物は、前駆体を脱N−アセチル化するのに適する条件下で、ポリシアル酸前駆体を強塩基(例えば、水酸化ナトリウム)との併用で、または強塩基による後続処理で、強還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理することによって得られる。
エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるオリゴシアル酸誘導体の分離と組み合わせるとき、生成物は、所望の物質で富化され、細胞の表面上の抗原の含量を増加させるのに特によく適する。この方法により生成する特に重要な組成物は、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有する分離オリゴシアル酸誘導体ならびに脱N−アセチル残基が富化されている非還元端を有するオリゴシアル酸誘導体の混合物で富化されている組成物を含む。
例えば、第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるオリゴシアル酸誘導体を分離する製造の方法の段階は、一般的に部分的再アシル化オリゴシアル酸をエキソノイラミニダーゼに曝露し、次いで、所望のオリゴシアル酸誘導体を精製する段階を含む。特に重要なエキソノイラミニダーゼは、アルトロバクター・ウレアファシエンス(Arthrobacter ureafaciens)(SIALIDASE A(商標)、Prozyme、Hayward、CA)からのエキソシアリダーゼである。この点に関して、エキソノイラミニダーゼ(エキソシアリダーゼ)は、脱N−アセチルシアル酸残基を有する非還元端で終わるポリシアル酸(すなわち、ノイラミン酸)または他の方法で化学的にブロックされたものを分解することはできない。したがって、ポリマー全体に位置する脱N−アセチル残基を含むオリゴシアル酸誘導体の製剤のエキソノイラミニダーゼによる消化では、エキソノイラミニダーゼが脱N−アセチル残基に遭遇するときを除いて、ポリシアル酸が分解される。その箇所では、ポリマーのさらなる分解は起こらない。また、分解されないオリゴシアル酸分子は、非還元端に脱N−アセチルシアル酸残基を有すると考えられる。あるいは、所望の物質は、末端ノイラミン酸残基などのエキソノイラミニダーゼによる分解が阻止される末端の非還元端に対して選択される条件下での誘導体の標準的精製により分離することができる。
他の特定の実施形態において、本開示の組成物は、(i)それぞれが異なる重合度、N−アシル残基および脱N−アセチル残基の異なる混合物ならびに非還元端N−アセチルシアル酸残基を有するオリゴシアル酸誘導体の混合物を含む溶液を準備する段階、(ii)溶液をイオン交換クロマトグラフィーにかけて画分を発生させる段階、および(iii)1つまたは複数の画分から規定の重合度およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有するオリゴシアル酸誘導体を分離する段階により製造することができる。特定の態様において、オリゴシアル酸誘導体の混合物は、非還元端N−アセチル基を有するオリゴシアル酸分子をさらに含む。いくつかの実施形態において、個々の画分における規定の重合度を有するオリゴシアル酸誘導体を分離するか、あるいは重要な所望の活性を有するポリシアル酸誘導体を含む選択される画分をプールすることにより、画分のプールを形成させる。
Q Sepharose(商標)Fast Flow陰イオン交換樹脂用の一般的な緩衝系の例は、20mM ビス−トリス緩衝液、pH8のサンプル/ローディング緩衝系、およびカラムの寸法などに応じて異なる流速で溶出させることができる20mM ビス−トリス緩衝液中塩化ナトリウムの0M〜0.2M勾配からなる溶出緩衝系である。目的とする脱N−アセチルおよびN−アセチルシアル酸材料を含むイオン交換画分は、パルスアンペロメトリー検出による高pH陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAC−PAD)により高感度で分析することができる(例えば、Townsend R.R.、(1995年)、Analysis of glycoconjugates using high−pH anion−exchange chromatography、J.Chromatog.Library、58巻、181〜209頁、およびManziら、(1990年)、HPLC of sialic acids on a pellicular resin anion exchange column with pulsed amperometry、Anal.Biochem.、188巻、20〜32頁)。分離された物質は、ゲルパーミエーション、サイズ排除、RP−HPLCなどの1つまたは複数の直交クロマトグラフィー技術によりさらに精製することができる。所望の場合、分離オリゴシアル酸材料は、透析、凍結乾燥、晶出、製剤化などのような1つまたは複数のさらなる調製段階に供することができる。
重要な特定の実施形態において、上述のイオン交換および精製法は、イオン交換精製に供する最初の材料中の副生成物を少なくするように、実質的に非酸化で、定義されている分離オリゴシアル酸誘導体の製造および精製に適用される。例えば、オリゴシアル酸の望まれない酸化は、イオン交換クロマトグラフィーにより分割し、所望の材料から分離することが困難であり得る複数の重複分解および副反応生成物を発生させる。したがって、「実質的に非酸化」は、オリゴシアル酸誘導体が、正常な異性体または互変異性体平衡を除いて、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満の酸化サッカリド残基を、また通常約80%、約85%、約90%、約95%またはそれ以上の非酸化サッカリド残基を含むことを意味する。特に重要なものとして挙げられるものは、少数の副反応生成物を含む初期の生成物を発生させ、定義された長さのより小さいオリゴシアル酸誘導体および組成物の精製を容易にする総化学合成法である。
時間制御アルカリ加水分解によるオリゴシアル酸の部分脱N−アセチル化は、(i)前駆体を部分的に脱N−アセチル化するのに適する条件下でオリゴシアル酸前駆体を強塩基中で強還元剤で処理する段階を含み、処理は、オリゴシアル酸の部分的脱N−アセチル化の、分解が最小限の生成物を得るのに有効な期間にわたるものである。特定の実施形態において、処理期間は、約1時間またはそれ未満であり、一般的に、約10〜50分、15〜45分、20〜40分の範囲などの1分きざみの約5〜55分の範囲にあり、通常約40分である。したがって、反応時間は、生成物の分解が最小限で、イオン交換クロマトグラフィーにより分離できる部分的脱N−アセチル化ポリシアル酸の所望の画分が得られるように選択することができる。この方法に適する強還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノゲン水素化ホウ素ナトリウムなどである(すなわち、ほぼ強さの昇順がシアノゲン水素化ホウ素ナトリウム〜トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウムおよび水素化アルミニウムリチウムなどの電子を容易に失う(または供与する)試薬)。適切な強塩基の例は、水酸化ナトリウムである(すなわち、溶液のpHが14まで上昇するとき完全に加水分解する塩基であり、したがって、ほぼ強さの昇順が水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムおよび水酸化ルビジウムなどの約13を超えるpKaを有する塩基)。反応は、適切な温度、通常約70℃〜120℃、約80℃〜110℃、より一般的に約90℃〜100℃を選択することによっても促進することができる。そのように、アルカリ脱N−アセチル化は、ポリマー前駆体全体にわたる規定された量の脱N−アセチルシアル酸残基を含む脱N−アセチルポリシアル酸を得るため、また最小限の重複分解生成物を含む分離した画分を得るために種々の反応時間にわたり行わせることができる。さらに、時間制御部分アルカリ脱N−アセチル化法により、所望の量の脱N−アセチル残基、例えば、約25%〜60%の脱N−アセチル残基を含むオリゴシアル酸誘導体を得ることができる。
したがって、該方法により生成する生成物は、混入物を実質的に含まない生成物を発生させる特定の特徴を含み、それにより、非富化対照と比較して所望の誘導体が富化されている。これは、望ましい特性または要素の割合が高いオリゴシアル酸誘導体を含む。例えば、所望のオリゴシアル酸誘導体の分離は、目的とするオリゴシアル酸が所望の物質の大部分(例えば、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%を超えるまたは100%までのより大きい割合)である場合である。鎖の大部分がそれぞれ個別に脱N−アセチルおよびN−アシル残基の混合物を含み、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性があり、また混合物がこれらの特徴および、例えば、非還元端における脱N−アセチル化残基(すなわち、非還元端脱N−アセチルシアル酸残基)を含む、脱N−アセチル残基が富化された非還元端を有するというさらなる特徴があるならば、これはもちろん、可変鎖長を有するオリゴシアル酸誘導体の混合物を含む。
本開示の製造方法はまた、方法により製造または得ることができるさらなる生成物を特徴としている。特に、方法は、第2の分子を結合する段階をさらに含んでいてよい。この点に関して、分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を、保護基、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸、検出可能な標識などの第2の分子に結合させる。
他の分子に結合しているオリゴシアル酸誘導体の利点は、さらなる所望の特性を付与するために結合体の第2の分子の特性を利用すると同時に所望の活性を保持することができることなどである。例えば、オリゴシアル酸誘導体は、溶解性、保存もしくは他の取扱特性、細胞透過性、半減期、特定の細胞(例えば、ニューロン、白血球など)または細胞位置(例えば、リソソーム、エンドソーム、ミトコンドリアなど)、組織もしくは他の身体位置(例えば、血液、神経組織、特定の臓器など)を標的とすることなどによる制御因子(controls)の放出および/または分布の助けとなるペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物などの第2の分子に結合させることができる。他の例は、分析、追跡などのための色素、発蛍光団もしくは他の検出可能な標識またはリポーター分子の結合などである。より具体的には、本明細書で述べるオリゴシアル酸誘導体は、N−ラウロイル、N−オレオイルなどのN−脂肪アシル基、ドデシルアミン、オレオイルアミンなどの脂肪アミンなどを含む脂質部分の結合(例えば、米国特許第6,638,513号を参照)のような、ペプチド、ポリペプチド、色素、発蛍光団、核酸、炭水化物、脂質などの第2の分子に結合させることができる(例えば、還元または非還元端において)。
結合体の他の特徴としては、結合体が非結合オリゴシアル酸誘導体と比べて毒性を低減させることなどを挙げることができる。さらなる実施形態において、結合体は、非結合物質と比べてがん細胞を標的にする。さらなる例は、補完し、増強し、増大させ、または他の仕方でオリゴシアル酸誘導体とともに相乗作用的に働くことができる1つまたは複数の分子とオリゴシアル酸誘導体の結合体を含む。例えば、オリゴシアル酸誘導体は、腫瘍の殺滅または除去をさらに促進するためにがん細胞の部位への送達のための結合した抗がん薬、例えば、抗増殖部分(例えば、VEGFアンタゴニスト、例えば、抗VEGF抗体)、毒素(例えば、抗がん毒素、例えば、リシン、シュードモナス外毒素Aなど)、放射性核種(例えば、90Y、131I、177L、ホウ素中性子捕獲用10Bなど)、抗がん薬(例えば、ドキソルビシン、カリケアマイシン、マイタンシノイドDM1、オーリスタチン・カウペシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテルカンなど)を場合によって含むことができ、かつ/または薬物動態プロファイルの改善をもたらすために場合によって修飾することができる(例えば、ペグ化(PEGylation)、高グリコシル化などにより)。
他の例は、本開示のオリゴシアル酸誘導体を含むワクチン、抗がん治療剤として使用するための医薬組成物、ならびに抗体の産生のための該誘導体の使用などを含む。特に重要な組成物は、上述の水素化ホウ素ナトリウム法に従って製造されるα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に対して特異的な抗体を含む。該抗体は、髄膜炎菌グループB(NmB)細菌の補体媒介溶菌およびオプソニン食作用の能力がある。特に重要なものは、分裂または非分裂ジャーカットT細胞白血病細胞により発現されるノイラミン酸含有抗原に結合できる抗体である。非分裂または分裂細胞に結合することの利点は、抗体が非分裂ジャーカットT細胞性白血病細胞にSEAM3よりよく結合できることである。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってよく、動物(例えば、マウス)、ヒト由来またはヒト化されていてよく、またそのフラグメントであってよい。本開示の抗体は、オリゴシアル酸誘導体について上で述べたように複合体化されていてもよい。
他の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。例えば、特に抗体を予防用または治療用製剤に用いる場合、キメラ抗体も提供することができる。ヒトおよび非ヒトアミノ酸配列からなるキメラ抗体は、当技術分野で知られている標準的技術によりヒトにおけるそれらの免疫原性を低減するために、マウスモノクローナル抗体分子から形成させることができる。
製剤を含む、特に重要な組成物としては、異なるα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の個別または混合物の凝集体を含み、例えば、適切な対照と比較して細胞表面上に存在するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の量によって取り込まれるように、対応する非凝集誘導体より良好に細胞によって取り込まれ、細胞表面上で発現することができる、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の凝集体を含むものなどがある。
凝集体は、分子凝集体または顕微鏡的凝集体であってよい。特に重要な凝集体は、顕微鏡的粒子のような粒子である。これは、対応する非凝集誘導体と比較して容易に細胞によって取り込まれ、細胞表面上で発現することができる凝集体を含む。「対応する非凝集誘導体」とは、対照標準における凝集体に認められるのと同じ誘導体を意味する。
「凝集体」とは、分子の個々のモノマーの凝集複合体を含み、複合体の個々のモノマーの分子量の倍数である複合分子量を有する粒子を意味する。例えば、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の1つまたは複数のモノマーの凝集体は、凝集モノマー複合体中の個々のモノマーの分子量の10倍以上の粒子分子量を有する凝集複合体を含む。これは、約50000以上、約250000ダルトン以上まで、500000ダルトン以上まで、750000ダルトン以上まで、1000000ダルトン以上までの、例えば、標準的低倍率光学顕微鏡下(例えば、40倍)での光学顕微鏡観察により容易に見ることができる均一粒径を有する粒子に至るまでの分子量を有する粒子を有する凝集体を含む。
したがって、凝集体は、分子または顕微鏡的粒子であってよい。顕微鏡的粒子の場合、最適な凝集体は、例えば、1um〜20μm、通常、目的とする物質の曝露および取込みのための標的とする細胞の直径に近いか、それより小さい(例えば、細胞は直径が約1〜20μmである)、平均凝集体径を変化させることによって選択することができる。非可視分子粒子ならびに顕微鏡的粒子の場合、望ましい凝集体は、細胞による取込みおよびインターナリゼーションを測定することによって選択することができる。各場合に、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の凝集体は、互いに、対照とおよび/または両方と比較したとき、非凝集誘導体より十分に細胞によって取り込まれ、インターナライズされることができる。
他の実施形態において、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体は、ノイラミン酸のような脱N−アセチル残基である非還元端を含み、誘導体を凝集条件に曝露することによって、凝集体を形成する。上述の水素化ホウ素ナトリウム法および/またはエキソノイラミニダーゼによる処理によって、加熱したときに凝集して細胞によって容易に取り込まれる粒子を形成する非還元端脱N−アセチル残基が富化する。これは、非誘導体化α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸ならびに誘導体化α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸を含む、シアル酸の他のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸にも適用される。
他の実施形態において、誘導体の凝集を促進することができる1つまたは複数の賦形剤を加えることによって、α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体の凝集体を形成させる。特に重要なものとして挙げられるものは、水酸化アルミニウムなどの凝集を促進することができる物質である。
したがって、本開示は、本明細書で開示の組成物を使用する様々な方法をさらに提供する。方法の1つの特徴は、本開示のオリゴシアル酸誘導体が、対象におけるがん細胞の成長を阻害するのに有用であり得る抗体を誘発することに特定用途を見いだすことである。この方法は、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に対して特異的な抗体を含む有効な量の薬剤学的に許容できる製剤を対象に投与する段階を含む。この実施形態において、投与は、抗体に曝露したがん細胞の生存能の低下を促進する。
他の実施形態は、ナイセリア属菌(例えば、髄膜炎菌、特に髄膜炎菌グループBおよびC)および大腸菌K1の多糖莢膜上に認められるような脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを有する細菌に対する抗体を誘発する方法である。この方法は、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある還元端を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む免疫原性組成物を対象に投与する段階を含み、投与が、細菌のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効である。
関連実施形態において、治療を受ける対象はdeNAcSAエピトープを有する。該エピトープは、がん細胞または細菌などの細胞内に存在するか、または細胞表面上で発現することができる。この態様は、本開示の方法の状況において、deNAcSAエピトープを発現または提示する細胞が本開示の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体による治療に対してより適用可能性が高くなり得る点が有用であり得る。もちろん抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、例えば、エピトープの存在が検出できない時点に療法を開始する場合にdeNAcSAエピトープに関して未経験である対象に投与することができ、したがって、限定することを意図しない。疾患の症状の最初の徴候の前、可能な疾患の最初の徴候時、あるいは検出可能なdeNAcSAエピトープ(例えば、ガングリオシドまたは少なくとも部分的に脱N−アセチル化されている複合糖質)を有する原発がんおよび/またはがんの転移の診断の前または後に、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体療法を開始することも可能である。
方法を実施するに際して、投与経路(抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を身体と接触させる経路)は変化する可能性がある。オリゴシアル酸誘導体の代表的な投与経路については下でより詳細に述べる。特定の実施形態において、オリゴシアル酸誘導体を注入または局所注射により投与する。それはまた、がん細胞を除去するための外科的介入などの他の治療的介入の前、その時点、またはその後に投与することができる。抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、免疫療法、がん化学療法または放射線療法の少なくとも1つを対象に適用する、併用療法の一部として投与することもできる(下でより詳細に述べるように)。
対象における抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体の生体内運命ならびにその対応する生物学的活性は、一般的に問題とする標的に存在する抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体の画分について評価する。例えば、一旦投与したオリゴシアル酸誘導体は、がん細胞およびがん組織中に物質を濃縮させるポリシアル酸、複合糖質または他の生物学的標的の成分として蓄積することができる。したがって、問題とする標的に時間の経過とともに蓄積するように抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を投与する投与計画は、より低い個別用量を考慮する戦略の一部であり得る。これは、例えば、in vivoでより緩やかに除去される抗体の用量はin vitroアッセイから計算される有効濃度と比較して低くすることができることも意味する(例えば、in vitroでの有効量はmM濃度に近く、in vivoでのmM濃度より低い)。
一般的に、本開示の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体に関して、有効量は、通常計算IC50の200倍以下である。一般的に、投与する抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体の量は、計算IC50より約200倍より少なく、約150倍より少なく、約100倍より少なく、多くの実施形態で約75倍より少なく、約60倍、50倍、45倍、40倍、35倍、30倍、25倍、20倍、15倍、10倍より少なく、約8倍または2倍より少ない。1つの実施形態において、有効量は、計算IC50の約1倍〜50倍であり、時として計算IC50の約2倍〜40倍、約3倍〜30倍または約4倍〜20倍である。他の実施形態において、有効量は、計算IC50と同じであり、特定の実施形態において、有効量は、計算IC50より大きい量である。
有効量は、アッセイから、安全性ならびに漸増および用量設定試験、個々の臨床医・患者関係、ならびに本明細書に記載し、下の実験の項に示すようなin vitroおよびin vivo試験から実験的に容易に決定することができる。
特定の実施形態において、IC50は、in vitroで抗体結合を阻害することにより計算する。この態様は、ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸によるSEAM3結合の阻害に関する実験例に記載するような、目的とするオリゴシアル酸誘導体が、ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3および/またはDA2抗体の結合を阻害する能力を評価することによって実施することができる。一般的に、該方法は、約10μg/mlの濃度の実施例に記載するようなデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸でプレートを被覆し、次いで、抗体結合の阻害およびIC50を測定するために実施例に記載するように処理し、用いる、標準的ELISAにより実施する。この目的の様々な態様に適するこれらの抗体およびその他のものを用いることができる(例えば、SEAM−2(ATCC寄託番号CRL−12380)、SEAM3(ATCC寄託番号HB−12170)、SEAM−18(ATCC寄託番号HB−12169)、SEAM−12(ATCC寄託番号CRL−12381))。
本方法に使用することができ、組成物中に存在することができる抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、がん細胞または細菌細胞の成長に影響を及ぼすことができる抗体を誘発するように適切な特異性および抗原性を有するものを含むが、これらに限定されない。したがって、そのような特異性を有する抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、本方法により望まれない副作用および毒性を最小限にすると同時に、がん細胞または細菌細胞の細胞増殖を調節するという意図する最終結果を達成する助けとなる。言いかえれば、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体ががん細胞または細菌細胞に対する免疫応答を誘発し、かつ/またはその成長を阻害することができる限り、用いる抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は下の実施例の項で開示するものと同じである必要はない。したがって、当業者は、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、多くの抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体(下でより詳細に述べる)を調製することができることを認識するであろう。これは、薬剤学的に許容できる塩(例えば、塩酸、硫酸塩)、溶媒和物(例えば、混合イオン塩、水、有機物)、水和物(例えば、水)の組成物を含む。オリゴシアル酸組成物の場合、それらは、そのプロドラッグの形(例えば、エステル、アセチル形)、アノマー(例えば、α/β変旋光)、互変異性体(例えば、ケト−エノール互変異性)および立体異性体(例えば、β−D異性体)として提供される可能性がある。それは、アジュバント、担体などの1つまたは複数の免疫賦形剤を含む様々なα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体組成物、ならびにアジュバントまたは他の免疫原性賦形剤を本質的に含まない非免疫原性α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体組成物も含む。
所定のオリゴシアル酸誘導体またはその結合体が本開示による使用に適しているか否かは、下の実験の項で用いるような様々なアッセイを用いて容易に判断することができる。下の実験の項で述べるような細胞を用いるアッセイを用いて検討したとき、標的細胞の成長の阻害を促進する対象における免疫応答を、正常対照細胞と比較して少なくとも約2〜10倍、通常少なくとも約50倍、時として少なくとも約100倍〜200倍誘発する場合、一般的にオリゴシアル酸誘導体は、本方法に使用するのに適している。特定の実施形態において、オリゴシアル酸誘導体は、細胞に対する免疫応答(例えば、細菌またはがん細胞のdeNAcSAエピトープを増強し、本明細書に記載するような二次抗体もしくはSEAM3および/または免疫系の1つもしくは複数の態様により殺滅に対してより感受性にすることによる細胞毒性)を発生させたとき、下の実験の項で述べる細胞を用いるアッセイにおいて観察されるような、標的細胞(特定の細菌細胞、がん細胞または細胞株)の生存能を低下させ、標的細胞の成長を阻止し、かつ/またはアポトーシスを誘発し、かつ/または細胞死を誘発する抗体を誘発するものである。
治療の方法に用いられる抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を含む医薬組成物も提供する。「抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物」という用語は、結合体を含む、本開示の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を含む組成物を一般的に指すために便宜上のこととして本明細書で用いる。抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体、その結合体、または両方を含んでいてよい。細胞、特に、細菌およびがん細胞の成長を調節するのに有用な組成物が本開示により意図されている。凝集体は細胞により容易に取り込まれることから、これは、特に凝集体を含む組成物を含む。本明細書で開示するワクチン組成物の有効性を増大させるために、アジュバントも用いることができる。
アジュバントは、ワクチン組成物に直接加えるか、あるいはワクチン組成物と別個、同時または直後に投与することができる。ヒトに用いることができる既知の適切なアジュバントの例は、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、MF59(4.3重量/容積%スクアレン、0.5重量/容積%トゥイーン80、0.5重量/容積%スパン(Span)85)、CpG含有核酸(シトシンがメチル化されていない場合)、QS21、MPL、3DMPL、Aquillaからの抽出物、ISCOMS、LT/CT突然変異体、ポリ(D,L−ラクチド・グリコリド共重合体)(PLG)微粒子、QuilA、インターロイキンなどを含むが、これらに必ずしも限定されない。実験動物については、フロイント、N−アセチルムラニル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチルノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(CGP11637、nor−MDPと呼ぶ)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(CGP19835A、MTP−PEと呼ぶ)、ならびに2%スクアレン/トゥイーン80乳剤中に細菌から抽出された3成分、モノホスホリル脂質A、トレハロースジミコール酸および細胞壁骨格(MPL+TDM+CWS)を含む、RIBIを用いることができる。アジュバントの有効性は、免疫原性抗原に対する抗体の量を測定することによって判断することができる。
対象(例えば、ヒト対象)に投与するのに適する抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を製造および製剤化する方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、有効な量の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体ならびに薬剤賦形剤(例えば、生理食塩水)を含む医薬組成物中に提供することができる。医薬組成物は、他の添加剤(例えば、緩衝剤、安定化剤、保存剤など)を場合によって含んでいてよい。有効な量の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、一般的に所望の期間にわたり対象における抗菌または抗がん反応の増強をもたらすのに有効な量である。治療の目的(例えば、腫瘍負荷の低減または細菌感染もしくは増殖防護)は、様々な投与計画に基づく単回または反復投与によって達成することができる。
例として、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、従来の薬剤学的に許容できる担体および賦形剤(すなわち、媒体)と混合し、水剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、貼付剤などの形で用いることができるが、通常、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体は、注射剤として提供するものとする。そのような医薬組成物は、特定の実施形態において、約0.1〜約90重量%の活性化合物、より一般的に約1〜約30重量%の活性化合物を含む。医薬組成物は、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン、乳糖、デキストロース、ショ糖、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸などの一般的な担体および賦形剤を含んでいてよい。製剤に一般的に用いられる崩壊剤としては、クロスカルメロース、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸などがある。保存剤なども含めることもできる。
錠剤の形の組成物は、固形組成物を調製するのに通常用いられる適切な薬剤担体を用いて調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、結晶セルロースおよび結合剤、例えば、ポリビニルピロリドンなどがある。錠剤にカラーフィルムコーティングを施すこともでき、あるいは担体の一部として色を含めることもできる。さらに、活性化合物を、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤しての放出制御剤形に製剤化することができる。
カプセル剤の形の組成物は、例えば、活性化合物および賦形剤を硬ゼラチンカプセルに封じ込めることによる、通常のカプセル化手順を用いて調製することができる。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスを調製し、硬ゼラチンカプセル中に充填することができ、あるいはポリエチレングリコール中活性化合物の溶液、または食用油、例えば、流動パラフィンもしくは分別ヤシ油中懸濁液を調製し、軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。
含めることができる錠剤結合剤は、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(Povidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびエチルセルロースである。用いることができる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムもしくは他の金属のステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカなどである。
非経口投与したときに活性である本開示の化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩は、筋肉内、硬膜下腔内または静脈内投与用に製剤化することができる。
筋肉内または硬膜下腔内投与用の一般的な組成物は、油中、例えば、ラッカセイ油またはゴマ油中有効成分の懸濁液または溶液であろう。静脈内または硬膜下腔内投与用の一般的な組成物は、例えば、有効成分およびデキストロースもしくは塩化ナトリウムまたはデキストロースおよび塩化ナトリウムの混合物を含む滅菌等張水溶液であろう。他の例は、乳酸加リンゲル注射剤、デキストロース加乳酸リンゲル注射剤、Normosol−Mおよびデキストロース、IsolyteE、アシル化リンゲル注射剤などである。場合によって、共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、および抗酸化剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムを製剤に含めることができる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
直腸投与で活性である本開示の化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩は、坐剤として製剤化することができる。一般的な坐剤は、一般的に有効成分とゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点植物もしくは合成ワックスもしくは脂肪などの結合および/または滑沢剤とからなる。
目的とする特定の実施形態において、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、単一製剤として投与する。それは、他の適切な化合物および担体を含む有効な量の他の薬剤とともに投与することもでき、また、他の実薬と併用することもできる。したがって、本開示は、薬剤学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も含む。薬剤学的に許容できる賦形剤は、例えば、あらゆる適切な媒体、アジュバント、担体または希釈剤を含み、公衆が容易に入手できる。本開示の医薬組成物は、当技術分野でよく知られている他の活性薬をさらに含んでいてよい。
当業者は、本開示の製剤を対象または宿主、例えば、それを必要とする患者に投与する様々な適切な方法が利用可能であり、特定の製剤を投与するのに複数の経路を用いることができるが、特定の経路が他の経路より迅速かつ有効な反応をもたらし得ることを理解するであろう。薬剤学的に許容できる賦形剤も当業者によく知られており、容易に入手できる。賦形剤の選択は、個々の化合物により、また組成物を投与するのに用いる個々の方法により決定する。したがって、本開示の医薬組成物の様々な適切な製剤が存在する。以下の方法および賦形剤は、単に例示するものであり、限定するものではない。
本開示の製剤は、吸入により投与するエアゾール剤に調製することができる。これらのエアゾール剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容できる加圧噴射剤中に入れることができる。それらは、噴霧器または噴霧装置用などの非加圧製剤用の薬剤として調合することもできる。
局所投与に適する製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含むクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤または泡剤として提供することができる。
坐剤も乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって提供される。膣投与に適する製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤として提供することができる。
各用量単位、例えば、スプーン一杯、テーブルスプーン一杯、錠剤または坐剤が1つもしくは複数のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含むあらかじめ定めた量の組成物を含む、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供することができる。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または他の製剤学的に許容できる担体に溶解した溶液としての組成物にα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含んでいてよい。
当業者は、用量レベルは、個別の化合物、送達媒体の性質などのとの関連で変化し得ることを容易に理解するであろう。所定の化合物の適切な用量は、当業者により様々な手段によって容易に決定される。
場合によって、医薬組成物は、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、粘度調整剤、保存剤などの他の薬剤学的に許容できる成分を含んでいてよい。これらの成分のそれぞれは当技術分野でよく知られている。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,985,310号を参照のこと。
本開示の製剤に用いるのに適し得る他の成分は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Pub.Co.、第18版(1995年6月)に見いだすことができる。1つの実施形態において、シクロデキストリン水溶液は、デキストロース、例えば、約5%デキストロースをさらに含む。
該方法は、様々な適用例において使用でき、多くの適用例において、該方法は、ポリシアル酸構造の媒介およびがん細胞の成長の阻害のような、少なくとも1つの細胞機能を調節し、あるいはがん細胞または細菌細胞(例えば、ナイセリア属菌または大腸菌K1)上に生ずる可能性があるようなdeNAcSAエピトープに結合する抗体を誘発するための対象の免疫処置におけるような、免疫応答を調節する。
少なくとも1つの細胞機能を調節する状況ならびに抗がん細胞抗体を誘発する状況において、方法および組成物は、細胞増殖障害の治療に用いることができる。したがって、代表的な治療適用例は、一般的に細胞増殖性疾患状態、例えば、がんおよび異常な細胞増殖付随状況によって特徴づけられる関連する状態の治療である。そのような疾患状態としては、がん/腫瘍性疾患および望まれない細胞増殖、例えば、過形成の存在によって特徴づけられる他の疾患などがある。示したように、細胞増殖障害としては、抗deNAcSA抗体またはその誘導体を用いて判断することができる、deNAcSAエピトープを異常に発現するものが挙げられる。
抗細菌抗体を誘発するために免疫応答を調節する状況において、方法および組成物は、deNAcSAエピトープを有するナイセリア属菌(例えば、髄膜炎菌、例えば、髄膜炎菌グループBおよびC)または大腸菌K1の莢膜多糖におけるようなdeNAcSAを有する細菌に対する免疫防御上および/または免疫療法上の免疫応答を誘発するのに用いることができる。
「治療」とは、宿主を苦しめる状態に伴う症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、ここで改善は、治療する状態に伴うパラメーター、例えば、症状の大きさの少なくとも低減を指す広い意味で用いられる。それとして、治療はまた、宿主がその状態または状態を特徴づける少なくとも症状をもはや経験しないような、病的状態またはそれに伴う少なくとも症状が、完全に抑制され、例えば、起こることが予防され、または止まり、例えば、終結している状況を含む。したがって、治療は、(i)予防、すなわち、臨床症状を発現させないことなどの、臨床症状の発現のリスクを低減すること、例えば、有害な状態への疾患の進行を予防すること、(ii)抑制、すなわち、例えば、腫瘍負荷を低減するように(その低減は検出可能ながん細胞の除去を含み得る)、または細菌感染によって引き起こされる疾患を防御するように(その防御は検出可能な細菌細胞の除去を含み得る)、臨床症状の発現もしくはさらなる発現を阻止すること、例えば、活動性疾患を緩和もしくは完全に抑制すること、および/または(iii)軽減、すなわち、臨床症状の後退をもたらすことを含む。
該方法は、数ある適用例のうちで特に、有効量の抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物をそれを必要とする対象に投与する、細胞増殖性疾患状態の治療に用いることができる。治療は、例えば、疾患の症状の1つまたは複数の症状の予防または少なくとも改善、ならびにその完全な消失、ならびに疾患状態の逆転および/または完全な除去、例えば、治癒を含めるように、上で定義したように広く用いられている。
本開示の組成物は、治療上有効な量の抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物、ならびに必要に応じて他の適合性のある成分を含んでいてよい。「治療上有効な量」とは、一連の同じまたは異なる抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物の一部としての1回の投与での個体へのその量の投与が対象におけるがん細胞の成長を阻害するのに有効であることを意味する。抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物のそのような治療上有効な量および細胞成長に対するその影響は、1つまたは複数の他の療法(例えば、免疫療法、化学療法、放射線療法等)との細胞の成長の協力的および/または相乗的阻害を含む。下で示すように、治療上有効な量は、投与計画および対象の状態の診断分析(例えば、SEAM3抗体またはオリゴシアル酸誘導体に対して特異的な抗体を用いた細胞表面エピトープの存否のモニタリング)などに関連して調節することができる。
また、適切な用量および投与計画は、所望の成長阻害または免疫抑制反応に影響を及ぼすことが知られている抗がんまたは免疫抑制薬と比較することによって決定することができる。そのような用量は、有意な副作用を伴うことなく、細胞成長の低用量阻害をもたらす用量を含む。適切な用量で、特定の化合物の適切な投与により、本開示の化合物は、例えば、細胞成長の部分的阻害から本質的に完全な阻害までの広範の細胞への作用をもたらすことができる。この差別的な阻害はがん細胞と高度に増殖性の非悪性細胞とを区別するのに用いることができる可能性があるので、これは、本開示の状況において特に重要である。投与処置は、単一投与計画または多投与計画(例えば、漸増・減および維持用量を含む)であってよい。示したように、抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、他の薬剤とともに投与することができ、したがって、用量および計画は、対象の必要に適合させるために、この状況においても変化し得る。
製剤中の本開示の抗体またはオリゴシアル酸誘導体の濃度は、約0.1%、通常約2%未満または少なくとも約2%から20%〜50%またはそれ以上(重量)まで変化してよく、選択される個々の投与方法および患者の必要に従って主として液体の容積、粘度などによって選択する。得られる組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、エアゾール剤などの形であってよい。
抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物(場合によって複合体化していてよい)は、単独で用いるか、または他の療法(例えば、抗菌薬、他の抗がん薬など)と併用することができる。併用する場合、様々な組成物を同じまたは異なる製剤で提供することができる。異なる製剤で投与する場合、組成物は、同じまたは異なる投与計画で投与することができる(例えば、同時または異なる時点に(例えば、同じ日または異なる日に)、同じまたは異なる経路などで)。一般的に、抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物の投与は、下でより詳細に述べるように、連続的に、同時に、または混合として行うことができる。投与は、抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物の反復投与で、連続的であってよい。具体例としての投与計画は、下でより詳細に述べる。
経口投与する場合、抗体またはオリゴシアル酸誘導体を消化から保護すべきことであることが認識される。これは一般的に、酸および酵素加水分解に対して抵抗性にするために抗体またはオリゴシアル酸誘導体を組成物と複合体化することにより、あるいはリポソームなどの適切に抵抗性の担体に包装することにより達成される。目的とする化合物を消化から保護する手段は、当技術分野でよく知られている。
血清半減期を延長するために、注射する抗体またはオリゴシアル酸誘導体製剤は、カプセル封入、リポソームの内腔に導入、コロイドとして調製することもでき、あるいは血清半減期の延長をもたらす他の従来の技術を用いることができる。例えば、Szokaら、Ann.Rev.Biophys.Bioeng.、9巻、467頁(1980年)、米国特許第4,235,871号、第4,501,728号および第4,837,028号に記述されているように、リポソームを調製するのに様々な方法が利用可能である。製剤は、混合物としての、または連続的な抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物の放出および投与のために放出制御または徐放性剤形で提供することもできる。
抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、細胞組織学、生存能、生物学的マーカープロファイルなどのモニター(例えば、選択的deNAcSAエピトープなどの存否をモニタリングすること)を含み得るような、がん細胞の成長の阻害をもたらす方法で宿主に投与する。抗体またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、所望の最終結果(例えば、がん細胞の成長の阻害)に必要と考えられる治療上有効な量を維持するために連続的にまたは重複して投与することができる。一般的に、各用量およびその投与のタイミングは、対象の健康が耐えられる量で一般的に提供し、上で示したIC50および/またはEC50に基づいていてよい。したがって、量は所定の治療ごとに広く変化し得る。
用量または治療に対する治療反応は、既知の方法によって測定することができる(例えば、最初の免疫処置の前後に個体から血清を入手し、例えば、免疫沈降試験、またはELISA、または殺菌検定、またはウェスタンブロット、またはフローサイトメトリー分析、または同様なものにより、上記のような個体の状態の変化を示すことにより)。投与は、最初の物質のクリアランスを可能にするためのウォッシュアウト期間を含め、その後に治療を休止または再開することができる。したがって、投与戦略はそれに応じて修正することができる。
具体例としてのがん療法
抗体およびオリゴシアル酸誘導体組成物は、哺乳類対象、特にヒトにおける様々ながん療法(がんの予防および診断後がん療法を含む)に用いることができる。腫瘍を有する、有することが疑われる、または発現するリスクがある対象は、本明細書で述べる療法および診断を受けることが意図される。そのような対象から得られるサンプルは、本開示の方法において使用するのに同様に適している。
特定の実施形態において、特にがん細胞が細胞外でアクセスできる細胞の表面上にdeNAcSAエピトープを提示している場合(例えば、少なくとも部分的に脱N−アセチル化したガングリオシドまたは他の複合糖質上のdeNAcSAエピトープ)、抗体およびオリゴシアル酸誘導体組成物を抗がん療法に有利に用いることができる。1つの実施形態において、がんは、SEAM3反応性抗原および/またはDA2反応性抗原を提示するものである。SEAM3反応性抗原および/またはDA2反応性抗原を提示するがんは、当技術分野で知られている方法によって確認することができる。検出および診断の具体例としての方法を下で述べる。
したがって、本開示は、抗体および/またはSEAM3および/またはDA2mAbにより認識されるエピトープを有するオリゴシアル酸誘導体組成物の投与を含む、がん細胞を対象とする抗がん療法を特に提供する。抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体療法が特に適用可能ながんは、細胞増殖のマーカー(例えば、Ki−67抗原)を検査し、かつ/または分裂細胞におけるSEAM3および/またはDA2により、あるいは本開示のオリゴシアル酸誘導体に対して特異的な抗体により結合されるdeNAcSAエピトープの存在/アクセシビリティを検査する(例えば、in vitroアッセイにおけるように)ことによって確認することができる。
正常ヒト組織における脱N−アセチルシアル酸残基の存在は一過性で、存在量は非常に低いと思われ、少数の血管、皮膚および結腸の浸潤性単核細胞に、また皮膚メラノサイトに中等度のレベルで認められる。それは、黒色腫、白血病およびリンパ腫などの異常細胞においてのみ優勢である。高レベルのdeNAcSA抗原(例えば、脱N−アセチルガングリオシド)の発現はがん細胞において主として起こるので、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物による治療を用いて、細胞毒性を誘発することができ、腫瘍の成長を阻止することができる。さらに、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物を治療的に用いて、他の組織におけるがん細胞の接着および浸潤をもたらす/予防することができる。
deNAcSAエピトープを提示する具体例としてのがんとしては、脱N−アセチルシアル酸残基を含む脱N−アセチルガングリオシド(例えば、GM2α、GM1α、GD1β、GM1b、GD1c、GD1α、GM3、GM2、GM1、GD13、GT13、GT1hα、GD3、GD2、GD1b、GT1b、GQ1b、Gomega1hα、GT3、GT2、GT1c、GQ1cおよびGP1c)を提示するがん細胞が挙げられる。特に重要なものとして挙げられるのは、少なくとも1つ残基が脱N−アセチル化されている、α2−8グリコシド結合により結合された2つまたはそれ以上のシアル酸残基を含むガングリオシド(例えば、GD1c、GT13、GD3、GD1b、GT1b、GQ1b、Gomega1hα、GT3、GT1c、GQ1cおよびGP1c)である。いくつかの実施形態において、α2−8グリコシド結合により結合された2つまたはそれ以上のシアル酸残基を含むガングリオシドは、GD3以外および/またはGM3以外のガングリオシドである。いくつかの実施形態において、がんの標的は、脱N−アセチル化ガングリオシド上に存在するもの以外のdeNAcSAエピトープ(例えば、シアル酸修飾タンパク質の脱N−アセチル化残基)である。
他の実施形態において、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、細胞休止中に細胞外表面でアクセスできるSEAM3および/またはDA2反応性抗原を示すがんを含む、細胞表面上にdeNAcSAエピトープを提示するがんを治療するのに用いることができる。
deNAcSAエピトープおよび/またはSEAM3および/またはDA2反応性抗原は、非がん細胞と比較してがん細胞上で高レベルで発現する可能性があるが、これは、本明細書で開示する療法の制限となるものではないことを注意すべきである。例えば、がんが補給することができる細胞型(例えば、白血病およびリンパ腫におけるようなB細胞、T細胞または造血由来の他の細胞)に関連する場合、そのような細胞の枯渇による対象の障害は治療することができる(例えば、正常細胞の再増殖を刺激するための薬物、例えば、GM−CSF、EPOなどにより)ので、正常細胞の成長の阻害は許容することができる。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る癌腫は、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌(皮膚がんの一形態)、扁平細胞癌(様々な組織)、移行上皮癌(膀胱の悪性新生物)を含む、膀胱癌、気管支癌、大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、肺の小細胞癌および非小細胞癌を含む、肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、非浸潤性腺管癌または胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌、上皮癌および鼻咽頭癌を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る肉腫は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫および他の軟組織肉腫を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る白血病は、a)慢性骨髄増殖性症候群(多能性造血幹細胞の腫瘍性障害)、b)急性骨髄性白血病(多能性造血幹細胞または制限された系統細胞への分化能(restricted lineage potential)を有する造血幹細胞の腫瘍性転化)、c)B細胞CLL、T細胞CLL前リンパ球性白血病および有毛細胞白血病を含む、慢性リンパ球性白血病(CLL;免疫学的に未熟で、機能的に不適格な小リンパ球のクローン性増殖)およびd)急性リンパ球性白血病(リンパ芽球の蓄積により特徴づけられる)を含むが、これらに限定されない。方法を用いて治療することができるリンパ腫は、B細胞リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法を使用する治療が適用可能であり得るさらなる具体例となるがんは、神経外胚葉および上皮起源のがんを含むが、これらに限定されない。神経外胚葉起源のがんの例は、ユーイング肉腫、脊髄腫瘍、脳腫瘍、乳児のテント上(supratenbrial)原始神経外胚葉腫、管状嚢胞癌、ムチン管状および紡錘細胞癌、腎臓癌、縦隔腫瘍、神経膠腫、神経芽腫ならびに青年および若年成人における肉腫を含むが、これらに限定されない。上皮起源の例は、小細胞肺がん、乳房、水晶体、結腸、膵臓、腎臓、肝臓、卵巣および気管支上皮のがんを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、方法は黒色腫の治療を含まない(すなわち、がんは黒色腫以外である)。他の実施形態において、方法はリンパ腫の治療を含まない(すなわち、がんはリンパ腫以外である)。特定の実施形態において、本開示の方法を用いて、脱N−アセチルガングリオシドを発現することが知られている、黒色腫およびある種のリンパ腫を含むがん細胞を治療する。上で示したように、前駆ガングリオシドGM3およびGD3を過剰発現するがんは、細胞表面上に最大の量の脱N−アセチルガングリオシドも発現する可能性がある。
抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物の治療的投与は、免疫療法、化学療法薬および手術(例えば、下でさらに述べるような)を含むが、これらに限定されない、追加の標準抗がん療法と併用または併用しないレジメンの一部としての投与を含み得る。さらに、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物の治療的投与は、抗がん療法による対象の治療後処置でもあり得る。ここで、抗がん療法は、例えば、手術、放射線療法、化学療法薬の投与などであり得る。モノクローナル抗体、特に標的細胞の補体媒介殺滅および/または抗体依存性細胞毒性媒介殺滅をもたらすことができるモノクローナル抗体の使用は、deNAcSAエピトープ(例えば、脱N−アセチルガングリオシド)を発現する細胞からなる原発腫瘍の同定の後に特に重要なものである(例えば、抗deNAcSAエピトープ抗体(例えば、DA2、SEAM3または本開示のオリゴシアル酸誘導体に特異的な投与))。PSA抗原/抗deNAcSAエピトープ抗体を用いる免疫療法と併用して本開示の抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物を用いるがん療法は、特に重要なものである(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号US2006/048850)。
例えば、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、1つまたは複数の化学療法薬(例えば、シクロホスファミド、ドキソルビジン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)と併用して、かつ/または放射線療法と併用して、かつ/または外科的介入(例えば、腫瘍を除去するための前もしくは後手術)と併用して投与することができる。α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を外科的介入と併用する場合、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物は、がん細胞を除去するための手術の前、その時点、または後に投与することができ、全身または手術部位に局所投与することができる。抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体組成物(単独または上述の併用)は、全身(例えば、非経口投与による、例えば、静脈内経路による)または局所(例えば、局所腫瘍部位に、例えば、腫瘍内投与(例えば、固形腫瘍内、リンパ腫もしくは白血病における関係リンパ節内)、固形腫瘍供給血管内への投与等による)投与することができる。
放射線療法は、ビームなどの外部適用源から、または小放射線源の埋込みにより送達されるX線またはガンマ線を含むが、これらに限定されない。
化学療法薬は、がん細胞の増殖を低減する非ペプチド(すなわち、非タンパク質性)化合物であり、細胞傷害性薬物および細胞成長抑制薬を含む。化学療法薬の非限定的な例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物(ビンカ)アルカロイドおよびステロイドホルモンなどがある。
細胞増殖を低減するように作用する物質は、当技術分野で知られ、広く用いられている。そのような物質は、メクロレタミン、シクロホスファミド(CYTOXAN(商標))、メルファラン(L−サルコリシン)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(メチル−CCNU)、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、デカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、窒素マスタードなどのアルキル化剤、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキルおよびトリアゼンなどである。
適する天然産物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン)は、Ara−C、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナル、アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン等、ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド等、抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩(ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン)、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルフォリノ誘導体等、フェノキシゾンビシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン、塩基性糖ペプチド、例えば、ブレオマイシン、アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン(ミトラマイシン)、アントラセネジオン、例えば、ミトキサントロン、アジリノピロロインドールジオン、例えば、マイトマイシン、大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、FK−506(タクロリムス、プログラフ)、ラパマイシン等、などを含むが、これらに限定されない。
他の抗増殖細胞傷害性薬物は、ナベルベン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィンである。
使用に適するホルモン調節剤およびステロイド(合成類似体を含む)は、アドレノコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン等、エストロゲンおよびプロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン等、副腎皮質抑制薬、例えば、アミノグルテチミド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド(Flutamide)(ドロゲニル(Drogenil))、トレミフェン(Toremifene)(ファレストン(Fareston))およびZOLADEX(登録商標)を含むが、これらに限定されない。エストロゲンは、増殖および分化を刺激し、したがって、エストロゲン受容体に結合する化合物は、この活性を阻害するのに用いられる。コルチコステロイドは、T細胞の増殖を阻害する可能性がある。
「タキサン」は、パクリタキセルならびに活性タキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」(例えば、ドセタキセル、TAXOL、TAXOTERE(ドセタキセルの製剤)、パクリタキセルの10−デスアセチル類似体およびパクリタキセルの3’N−デスベンゾイル−3’N−t−ブトキシカルボニル類似体などの類似体、製剤および誘導体を含むと本明細書では理解すべきである)は、当業者に知られている技術を用いて容易に調製することができる(国際公開第94/07882号、国際公開第94/07881号、国際公開第94/07880号、国際公開第94/07876号、国際公開第93/23555号、国際公開第93/10076号、米国特許第5,294,637号、第5,283,253号、第5,279,949号、第5,274,137号、第5,202,448号、第5,200,534号、第5,229,529号および欧州特許第590,267号も参照)か、または例えば、Sigma Chemical Co.、St.Louis、Mo.を含む様々な商業的供給元から入手することができる(Taxus brevifoliaからのT7402、またはTaxus yannanesisからのT1912)。
親水性誘導体および疎水性誘導体を含む様々な既知の誘導体も「タキサン」という語に含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願公開第99/18113号に記載されているガラクトースおよびマンノース誘導体、国際公開第99/14209号に記載されているピペラジノおよび他の誘導体、国際公開第99/09021号、国際公開第98/22451号および米国特許第5,869,680号に記載されているタキサン誘導体、国際公開第98/28288号に記載されている6−チオ誘導体、米国特許第5,821,263号に記載されているスルフェナミド誘導体、米国特許第5,415,869号に記載されているタキソール誘導体を含むが、これらに限定されない。それはさらに、国際公開第98/58927号、国際公開第98/13059号および米国特許第5,824,701号に記載されているものを含むが、それらに限定されない、パクリタキセルのプロドラッグを含む。
本開示の化合物による一部の個人の治療において、非悪性腫瘍細胞に対して救出薬とともに高用量療法を用いることが望ましいと思われる。そのような治療において、シトロボラム因子、葉酸誘導体またはロイコボリンなどの、非悪性腫瘍細胞を救出できる薬剤を用いることができる。そのような救出薬は、当業者によく知られている。救出薬は、細胞機能を調節する本発明の化合物の能力を妨げないものなどである。
本明細書で述べる、その結合体を含むα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体は、抗菌抗体反応を誘発するのに、また抗がん細胞抗体反応を誘発するのに用いることができる。一般的に、免疫は、賦形剤を添加したまたは添加しない錠剤、固形、粉末状、液体、エアゾール剤形で、局所または全身的に、すなわち、経口、鼻内、鼻咽頭、非経口、経腸、胃、局所、経皮、皮下、筋肉内に組成物を投与することなどのあらゆる適切な経路による投与によって達成される。非経口投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者に知られまたは明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science、第15版、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania(1980年)のような刊行物により詳細に記載されている。
α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体および本明細書で述べる関連化合物(例えば、結合体)は、経口投与するとき、消化から保護すべきであることが認識される。これは一般的に、酸および酵素加水分解に対して抵抗性にするためにα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を組成物と複合体化することにより、あるいはリポソームなどの適切に抵抗性の担体に包装することにより達成される。目的とする化合物を消化から保護する手段は、当技術分野で知られている。
血清半減期を延長するために、注射する抗原性製剤は、カプセル封入、リポソームの内腔に導入、コロイドとして調製することもでき、あるいはペプチドの血清半減期の延長をもたらす他の従来の技術を用いることができる。例えば、Szokaら、Ann.Rev.Biophys.Bioeng.、9巻、467頁(1980年)、米国特許第4,235,871号、第4,501,728号および第4,837,028号に記述されているように、リポソームを調製するのに様々な方法が利用可能である。製剤は、混合物としての、または連続的な抗原性製剤の放出および投与のために放出制御または徐放性剤形で提供することもできる。
抗原組成物の単回または反復投与用量は、患者が必要とし、かつ耐えられる用量および頻度、投与経路に応じて投与することができる。一般的に、本開示の化合物が、免疫処置によって対象におけるポリシアル酸と有意に交差反応する検出可能な抗体が誘発されない(言いかえれば、宿主シアル酸に対する臨床的に意義がある自己抗体反応を誘発しない)という利点をもたらすことができる場合、免疫処置は、対象における免疫応答を誘発するように行うものであり、髄膜炎菌ならびに大腸菌K1に対して殺菌性の抗体の産生および/またはがん細胞の増殖を阻害する抗体の産生を含むことができる。
特定の実施形態において、本明細書で述べる抗原組成物を連続的に投与する。最初に、免疫原性的に有効な用量のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体(担体と結合させてもよく、賦形剤を含んでいても含まなくてもよい)を対象に投与する。初回量は、一般的に免疫応答(例えば、Bおよび/またはT細胞の活性化)を誘発するのに有効な量で投与する。最初の免疫処置に用いる量は、一般的に約0.001mg〜約1.0mg/70kg患者、より一般的に約0.001mg〜約0.2mg/70kg患者、通常約0.005mg〜約0.015mg/70kg患者の範囲である。特に、抗原を体腔または臓器の内腔中などの隔離された部位(血流中ではない)に投与する場合、0.001〜約10mg/患者/日の用量を用いることができる。実質的により高い用量(例えば、10〜100mgまたはそれ以上)が経口、鼻内または局所投与で可能である。
所望の免疫応答の存在は、既知の方法(例えば、最初の免疫処置の前後に個体から血清を入手し、例えば、免疫沈降試験、またはELISA、または殺菌検定、またはウェスタンブロット、またはフローサイトメトリー分析、または同様なものにより、上記のような患者の状態の変化を示すことにより)および/または第2の注射に対する免疫応答が第2の注射に用いた組成物で始めて免疫処置(例えば、初回免疫)を受けた対照対象の免疫応答より高いことを示すことによって判断することができる。初回免疫および/または第1の抗原組成物に対する免疫応答の存在は、以前の経験に基づいて、免疫応答および/または初回免疫が起こるのに十分である初回免疫処置後の期間−例えば、2、4、6、10または14週間待つことによっても推定することもできる。第2の抗原組成物の追加抗原用量は、免疫原の性質および免疫処置の経路に応じて、一般的に約0.001mg〜約1.0mgの抗原である。
特定の実施形態において、個体が初回免疫を受け、かつ/または第2の抗原組成物に対する免疫応答を開始した後に、治療上有効な用量の調製された第3の抗原組成物を対象に投与する。本明細書で開示した方法は、第4、第5または第6の抗原組成物を用いた第4、第5または第6またはそれ以上の追加免疫処置の適用も意図している。
受動免疫および他の抗体に基づく療法
さらに、本明細書で述べる方法を用いて産生させた抗α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体抗体は、例えば、哺乳類対象における髄膜炎菌媒介性または大腸菌K1媒介性疾患を治療または予防するための受動免疫療法を提供するために用いることができる。特に、本開示による脱N−アセチル化PSまたはその結合体を用いて産生させた抗体は、髄膜炎菌または大腸菌K1疾患からの対象の受動的防護、またはがんの治療を可能にするように、対象への投与に適する医薬組成物で提供することができる。
より具体的には、本明細書で述べる方法により産生させ、髄膜炎菌または大腸菌K1エピトープを認識する免疫予防抗体は、感染または疾患が起こることを予防するために、または確定された疾患を有する患者における臨床的アウトカムを改善する(例えば、ショックのような合併症率の低下、死亡率の低下、または難聴などの罹患率の低下)ための療法として、対象(例えば、ヒト患者)に投与してナイセリア疾患に対する受動免疫を誘導することができる。抗体をがん療法を行うために投与する場合、抗体は、腫瘍の殺滅または除去をもたらすためにがん細胞を標的とする薬物、例えば、毒素(例えば、リシン)、放射性核種などに場合によって結合させることができる。
deNAcSAエピトープと反応性の抗体は、細胞表面でアクセスできるdeNAcSAエピトープ(例えば、脱N−アセチル化細胞表面ガングリオシドまたは複合糖質)を有するがん細胞を有するまたは有することが疑われる対象から得られた生物学的サンプル中のdeNAcSA抗原を、(参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願第11/645255号およびPCT出願米国第2006/048850号)に記載されているような免疫診断技術における抗deNAcSAエピトープ抗体を用いて検出するのに用いることができる。そのような抗体は、細胞表面でアクセスできるdeNAcSAエピトープを有する細菌、例えば、deNAcSAエピトープを含む多糖を有する細菌、例えば、ナイセリア属菌(例えば、髄膜炎菌、特に髄膜炎菌グループBおよびC)、大腸菌K1を有するまたは有することが疑われる対象から得られた生物学的サンプル中のdeNAcSA抗原の検出にも用いることができる。本開示は、特に、分裂および非分裂細胞上のdeNAcSAエピトープを認識し、結合するそれらの能力をあるものとしてのがん細胞の検出の状況において、この目的に適するさらなる抗体を提供する。そのような診断は、本明細書に開示する療法および/または療法に対する反応のモニターを適用できる患者を特定するのに有用であり得る。さらに、そのような抗体は、抗体が宿主(例えば、哺乳類、特にヒト)ポリシアル酸に対する検出可能な結合をほとんどまたはまったく示さず、それにより、偽陽性結果のリスクの低下をもたらすような、抗原結合特性を有することができ、または有するように選択することができる。
簡単に説明すると、抗deNAcSAエピトープ抗体の抗原結合特異性は、この状況において、宿主由来のPSAに対する検出可能な結合をほとんどまたはまったく伴わず、それにより偽陽性結果の発生を低減させて、サンプル中のがんまたは細菌細胞上のdeNAcSAエピトープの検出を促進するために利用することができる。そのような検出方法は、診断の状況において、抗体がdeNAcSAエピトープおよび/またはSEAM3および/またはDA2反応性抗原に特異的に結合する、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体に基づく療法に適する対象の特定、療法のモニタリング(例えば、療法に対する反応を追跡するため)などに用いることができる。
検定法は、抗原−抗体複合体が結合している固相支持体から液相中の非結合抗体の分離を含むことができる。用いることができる固相支持体としては、ニトロセルロース(例えば、膜またはマイクロタイターウェルの形の)、ポリ塩化ビニル(例えば、シートまたはマイクロタイターウェル)、ポリスチレンラテックス(例えば、ビーズまたはマイクロタイタープレート)、フッ化ポリビニリデン、ジアゾ化紙、ナイロン膜、活性化ビーズ、磁気反応性ビーズなどの基材が挙げられる。
固体支持体を用いる場合、固体支持体を通常最初に、成分が支持体に十分に固定化されるような適切な結合条件下で固相成分(例えば、抗deNAcSAエピトープ抗体)と反応させる。時として、支持体への固定化は、より良好な結合特性を有する、または抗体結合活性または特異性の有意な喪失を伴わずに支持体上の抗体の固定化を可能にするタンパク質に抗体を最初に結合させることによって増強することができる。適切な結合タンパク質は、ウシ血清アルブミン(BSA)などの血清アルブミン、スカシガイ(keyhole limpet)ヘモシアニン、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、オボアルブミンおよび当業者によく知られている他のタンパク質などの巨大分子を含むが、これらに限定されない。抗体を支持体に結合させるのに用いることができる他の分子は、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体などである。ただし、抗体を固定化するのに用いる分子は、抗原に特異的に結合する抗体の能力に悪影響を及ぼさないこと。そのような分子およびこれらの分子を抗原に結合させる方法は、当業者によく知られている。例えば、Brinkley M.A.、Bioconjugate Chem.(1992年)、3巻、2〜13頁、Hashidaら、J.Appl.Biochem.(1984年)、6巻、56〜63頁、AnjaneyuluおよびStaros、International J.of Peptide and Protein Res.(1987年)、30巻、117〜124頁を参照のこと。
マイクロタイタープレートのウェルを本開示の抗deNAcSAエピトープ抗体で被覆した、ELISA法を用いることができる。deNAcSA抗原(例えば、脱N−アセチル化ガングリオシドなどのdeNAcSAエピトープを有する腫瘍抗原)を含む、または含むことが疑われる生物学的サンプルを被覆ウェルに加える。抗体を結合させるのに十分なインキュベーションの期間の後に、プレートを洗浄して非結合部分を除去し、検出できるように標識した二次結合分子を加える。二次結合分子を捕捉抗原と反応させ、プレートを洗浄し、二次結合分子の存否を当技術分野でよく知られている方法を用いて検出する。
所望の場合、生物学的サンプルからの結合deNAcSA抗原の存否は、抗体リガンドに対する抗体を含む二次バインダーを用いて容易に検出することができる。例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはウレアーゼなどの検出可能な酵素標識に当業者に知られている方法を用いて容易に結合させることができる、多くの抗ウシ免疫グロブリン(Ig)分子が当技術分野で知られている。適切な酵素基質を用いて検出可能なシグナルを発生させる。他の関連実施形態において、競合型ELISA法を当業者に知られている方法を用いて実施することができる。
診断検定に用いる試験サンプルは、血液サンプル(全血、血清などを含む)、組織、全細胞(例えば、完全な細胞)ならびに細胞を含む組織または細胞抽出物(例えば、組織、分離細胞など)、細胞溶解物(すなわち、非完全細胞を含むサンプル)を含むが、これらに限定されない、deNAcSA抗原が存在する可能性があるサンプルであってよく、各種類のサンプルは両方の種類の要素を含んでいてよい(例えば、細胞のサンプルは細胞溶解物を含んでいてよく、また逆の場合も同様である)。特にがん細胞の検出に関する実施形態のような、いくつかの実施形態において、完全な生細胞を含む、診断を受ける対象からのサンプルを用いて検定を行うことが望ましいと思われる。deNAcSA抗原の検出は、細胞の細胞外表面で評価することができ、また細胞分裂中にさらに評価することができる。
本明細書で述べる診断検定は、対象が抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体に基づく療法を用いた療法が多かれ少なかれ適用可能ながんを有するかどうかを判断するため、ならびに対象における治療の経過をモニターするために用いることができる。これはまた、他の併用療法(例えば、(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号US2006/048850)に記載されているようなdeNAcSA抗原ワクチンおよび/または抗deNAcSA抗原抗体療法)の経過を評価するのに用いることができる。したがって、診断検定は、臨床医による療法および治療計画の選択を報知することができる。
方法がin vitroである場合、生物学的サンプルは、血液サンプル(全血、血清などを含む)、組織、全細胞(例えば、完全な細胞、すなわち透過化処理に供さなかった細胞)または細胞溶解物(例えば、組織サンプルの処理により得られるような)を含むが、これらに限定されない、SEAM3および/またはDA2反応性抗原が存在する可能性があるサンプルであってよい。例えば、検定は、組織学的組織サンプル中の細胞上のSEAM3および/またはDA2反応性抗原の検出を伴うことがあり得る。例えば、組織サンプルは、固定することができ(例えば、ホルマリン処理により)、また支持体(例えば、パラフィンに)に包埋して、または凍結非固定組織として提供することができる。
米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号US2006/048850)に記載されている方法によりdeNAcSA抗原を用いた免疫処置により産生させた抗体を含む上述の検定試薬は、上述のような免疫検定を実施するために、適切な指示書および他の必要な試薬とともにキットで提供することができる。キットはまた、用いる個々の免疫検定によって、適切なラベルおよび他の包装済み試薬および材料(すなわち、洗浄緩衝液など)を含み得る。上述のものなどの標準的免疫検定は、これらのキットを用いて実施することができる。
上述のように、方法を実施するのに用いることができるキットおよびシステムも提供する。例えば、方法を実施するためのキットおよびシステムは、抗体および/またはオリゴシアル酸誘導体を含む1つまたは複数の医薬製剤を含んでいてよい。したがって、特定の実施形態において、キットは、1つまたは複数の単位用量として存在する単一医薬組成物を含んでいてよい。さらに他の実施形態において、キットは、2つまたはそれ以上の別個の医薬組成物を含んでいてよい。
このように、キットは、キットの意図する用途によって、オリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体などの、本明細書で述べる組成物、検定またはスクリーニング用の関連する適切な細胞、抗deNAcSAエピトープ抗体などのうちの1つまたは複数のものを含み得る。キットの他の任意選択の成分としては、オリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体を投与するための、および/または診断検定を実施するための緩衝液などが挙げられる。キットの様々な成分が別個の容器中に存在していてよく、あるいは、所望の通りに特定の適合性のある成分が1つの容器中にあらかじめ混合されていてよい。
特定の実施形態において、キットは、細胞増殖性疾患状態に罹患している宿主を治療するのに用いるために提供する。このキットは、オリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体を含む医薬組成物、ならびに対象におけるがん細胞の成長を阻害することにより、あるいは、例えば、deNAcSAエピトープを有するがん細胞に結合する抗体を誘発するために抗deNAcSA免疫応答をもたらすことにより、がん状態に苦しんでいる宿主を治療する方法における医薬組成物の効果的な使用に関する指示書を含む。そのような指示書は、適切な取扱特性、投与計画および投与方法などだけでなく、対象を脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープについて場合によってスクリーニングするための指示書をさらに含んでいてよい。この態様は、キットの施術者が、がんの種類および成長段階に対する治療のタイミングおよび期間を含む、オリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体による治療に対する対象の潜在的反応性を評価する助けとなり得る。したがって、他の実施形態において、キットは、SEAM3および/またはDA2などの、がん細胞の細胞外でアクセスできる表面上の脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを検出するための抗体または他の試薬をさらに含んでいてよい。他の実施形態において、キットは、発蛍光団などの検出可能な標識との結合体を含む1つまたは複数のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む。
本明細書で用いている「システム」という用語は、方法を実施する目的のためにまとめられている単一または異なる組成物中に存在するオリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体ならびに1つまたは複数の第2の治療薬の集合を意味する。例えば、まとめられ、対象に併用投与される別個に得られたオリゴシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体ならびに化学療法剤形は、本開示によるシステムである。
本明細書に記載する実施例および実施形態は、例示目的のためのものにすぎず、それに照らしての様々な修正または変更は、当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付する特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、これによって、すべての目的のためにそれらの全体として参照により組み込まれている。
α(2→8)N−アセチルノイラミン酸オリゴ糖(OS)の調製
大腸菌K1菌の莢膜から分離されたPSAであるコロミン酸(100mg、Sigma−Aldrich、Saint Lois、MO)を5mlの20mM HClに溶解し、50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、2M NaOHでpHを8〜9に上昇させた。溶液を水中で透析し(1kDaカットオフチューブ、Thermo−Fisher Scientific、Waltham、MAから入手したSpectrapor)、凍結乾燥した。
オリゴ糖の水素化ホウ素ナトリウム処理
実施例1からの凍結乾燥OS(100mg)を5mlの水中で10mgの水素化ホウ素ナトリウム(Sigma−Aldrich)と合わせ、室温で一夜放置した。数時間にわたって、溶液のpHは約8.5から約10に上昇する。実施例1で上述したように、反応混合物を水中で透析し、凍結乾燥した。得られたOS抗原は、約33%のノイラミン酸残基を含み、約2〜20の重合度を有する鎖の混合物を含むと判断された。
水素化ホウ素ナトリウム処理オリゴ糖の分析
実施例2の水素化ホウ素ナトリウム処理OSを、5mlのHiTrapQ FF(商標)陰イオン交換カラムを取り付けたAkta(商標)FPLC(GE Healthcare Bio−Science Corp.、Piscataway、NJ)上のイオン交換クロマトグラフィーにより分離した。20mgのOSを0.5mlの20mMビス−トリス緩衝液(Sigma−Aldrich)、pH8に溶解し、カラムに注入した。20mMビス−トリス緩衝液中0M〜0.5M勾配の硫酸ナトリウムを用いてOSをカラムから溶出させた。各1ml画分中のシアル酸および脱N−アセチルシアル酸の量を下の実施例6で述べるレゾルシノール定量法により測定した。また、N−プロピオニルNmB多糖ドデシルアミンに対するSEAM3の結合を阻害する各画分の能力を下の実施例5で述べるように阻害ELISAにより測定した。
結果を図1に示すグラフに要約する。カラムにより保持された本質的にすべてのOSがシアル酸および脱N−アセチルシアル酸を含んでいた。比は、低い塩濃度で溶出する短いオリゴ糖については約3:1であり、より高い塩濃度で溶出するより長い多糖については10:1またはそれ以上であった。また、シアル酸と脱N−アセチルシアル酸の混合物を含むすべての画分がSEAM3結合を阻害した。
水素化ホウ素とOSとの反応によって生成した水素化ホウ素、ボランまたはホウ酸塩がホウ素−OS複合体の形成をもたらす可能性もある。しかし、SEAM3結合の良好な阻害剤であるOS誘導体のいくつかのサンプルをアゾメチン(Sigma−Aldrich)比色分析(Zenkiら、Fresenius’ J Anal Chem、1989年、334巻、238頁)および誘導結合プラズマ質量分析(Galbraith Laboratories Inc.、Knoxville、TNにより実施された)によりホウ素の存在について試験した。1%未満のモル分率に相当する量を検出することができた。
OS画分をパルスアンペロメトリー検出による高性能陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAC−PAD)によりさらに分析して、各画分中のOSの長さを測定した。選択した画分の結果を図2に示す。SEAM3結合を依然として阻害することができた最短のOSを有する画分は、2〜6、主として4〜6の重合度(Dp)の混合物を含んでいた画分29であった(図2)。
N−プロピオニルNmBPSのドデシルアミン誘導体の調製
Granoffら(Granoffら、J.Immunol、1998年、160巻、5028頁)により記載された通り調製された過ヨウ素酸塩で酸化した20mgのN−プロピオニルNmB多糖(N−PrNmBPS)を水(5ml)中で5μlのドデシルアミン(Thermo−Fisher)と混合した。2M HClでpHを8に調整し、混合物を3時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(5mg、Sigma−Aldrich)を加え、混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、水中で3〜5日間透析して、過剰のドデシルアミンを除去した。ドデシルアミン抗原(PBS緩衝液中約1mg/ml)を4℃で保存した。
SEAM3阻害剤アッセイ
上の実施例4のドデシルアミンN−プロピオニルNmB誘導体をPBS緩衝液で1:200に希釈し、96ウェルマイクロタイタープレート(Immulon IIHB、Dynatech、Chantilly、VA)のウェル当たり100μlを加えて、SEAM3結合の阻害剤の試験用のELISAプレートを調製した。プレートを検定に用いる前に4℃で一夜保存した。プレートをPBS緩衝液(5×)で洗浄し、1%(重量/容積)のウシ血清アルブミンを含むPBS緩衝液(Sigma、ブロッキング緩衝液)を用いて室温で1時間ブロックした。阻害剤をプレート上でブロッキング緩衝液で希釈し、次いで、SEAM3をブロッキング緩衝液に加えた(ウェル当たり合計100μl)。プレートを4℃で一夜インキュベートした後、プレートをPBS緩衝液(5×)で洗浄し、ブロッキング緩衝液で希釈したウサギ抗マウス−アルカリホスファターゼ結合抗体(Zymed、South San Francisco、CA)を加えた。さらに1時間インキュベートした後、プレートをPBS緩衝液で洗浄し(5×)、1mM MgCl2を含む50mM炭酸ナトリウム緩衝液、pH9中p−ニトロフェニルリン酸基質(Sigma−Aldrich)を加えることによって、結合抗体を検出した。室温で60分間のインキュベーションの後の405nmでの吸光度をBioRadモデル550マイクロタイタープレート・リーダー(Richmond、CA)を用いて測定した。
PSA中のシアル酸およびノイラミン酸の定量
PSA誘導体保存溶液またはカラム画分中のシアル酸および脱N−アセチルシアル酸の濃度を以下のように修正したSvennerholmレゾルシノール反応(Svennerholm L.(1957年)、Biochim.Biophys.Acta、24巻、604頁)により測定した。レゾルシノール作業試薬は、9.75mlの水、0.25mlの0.1MCuSO4・5H2O、10mlの20mg/mlレゾルシノール水溶液および80mlの濃HClを混合して調製した。レゾルシノール作業試薬(300μl)をポリプロピレン製の深ウェル(2ml)マイクロタイタープレート中でシアル酸もしくは脱N−アセチルシアル酸サンプル水溶液(50μgまでのシアル酸)または標準保存水溶液(300μl)と合わせた。プレートをプレートカバーで密封し、沸騰水浴中で30分間加熱した。室温に冷却した後、イソアミルアルコール(600μl)を加え、ピペットで混合した。相を分離し、上のイソアミルアルコール層を除去して清浄なマイクロタイタープレートに移した。250μlのイソアミルアルコール抽出液および下の水溶液を別個にポリスチレン製のマイクロタイタープレートに移し、495nmおよび580nmでの吸光度を測定した。
それぞれの標準曲線と比較してN−アセチルシアル酸の量を580nmでのイソアミルアルコール画分の吸光度から求め、脱N−アセチルシアル酸の量を495nmでの水性画分の吸光度から求めた。シアル酸標準中で起こる脱N−アセチル化の量を測定することにより、検定の酸加水分解段階中に起こる脱N−アセチル化の量について脱N−アセチルシアル酸の量を補正した。
SEAM3との反応性のためのオリゴ糖の最小長の決定
抗体を誘発することを意図し、SEAM3と同様な特異性を有するワクチンを調製するために、SEAM3と反応性である最小のα(2→8)ノイラミン酸OS長を決定することが必要である。より長いPSAは、他のヒトPSA抗原と反応性である抗体を誘発する能力を有する。SEAM3によって認識される最小長のOSを決定するために、N−アセチルノイラミン酸モノマー、α(2→8)結合二量体、三量体および四量体(各10mg、EY Scientific Laboratories、San Mateo、CA)を1mgの水素化ホウ素ナトリウムと水中で上述のように合わせた。透析および凍結乾燥の後に、各オリゴマーを、N−PrNmBPS−ドデシルアミンに対するSEAM3の結合を阻害する能力についてELISAにより試験した。結果を表1に要約する。無処理対照OS(すなわち、水素化ホウ素ナトリウムで処理しなかったOS)のいずれもSEAM3結合を阻害することはできなかった。表1に示すように、四量体と同様に短い水素化ホウ素処理オリゴ糖がはるかに長い名目多糖抗原N−PrNmBPSの活性のすべてを示している。
OS−破傷風トキソイド結合体ワクチンの調製
上述のように調製した水素化ホウ素ナトリウム処理OS(20mg)を過ヨウ素酸ナトリウム(6μモルまたは10残基ごとに1当量)で2mlの0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH6.5中で1時間酸化した。エチレングリコール(100μlの10%(容積/容積)水溶液)を加えて残りの過ヨウ素酸塩を破壊し、溶液を水中で透析した。OS(10mg)を5mlのPBS緩衝液中で5mgの破傷風トキソイド(Bio Veris Corp.、Gaithersburg、MD)と合わせた。溶液を褐色ガラス製Reacti−Vial(Pierce Chemical Company、Rockford、IL)中で室温で一夜攪拌した。翌日、5mgの水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、混合物の攪拌を2日間続けた。反応混合物をPBS緩衝液中で透析した(10から14kDaカットオフ膜)。ワクチン製剤を滅菌ろ過(0.22μ)し、分割し、使用時まで−80℃で保存した。ワクチン溶液は、レゾルシノール検定により測定された2.4mg/mlシアル酸および1.2mg/ml脱N−アセチルシアル酸ならびにBCA検定(Bio−Rad)により測定された1.5mg/mlタンパク質を含んでいた。OS抗原が破傷風トキソイドに共有結合していたことを示すために、ワクチンの一部を4%〜15%ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル(Bio−Rad)上で分離し、ウェスタンブロットによりSEAM3との反応性について試験した。結合SEAM3は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(Zymed)に結合させたウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体およびWestern Lighting(登録商標)化学発光試薬(PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Waltham、MA)を用いて検出した。図3に示すように、SEAM3は、ゲルの上部に流動した高分子量破傷風トキソイド誘導体に結合している。破傷風トキソイド誘導体は、本明細書では「OS−破傷風トキソイド」結合体と呼ぶ。
CD1マウスにおける免疫原性の評価
上で調製したOS−破傷風トキソイド結合体を用いてCD1マウスにおける免疫原性を次のように評価した。10匹の雌CD1マウス(6〜8週齢、Charles River Laboratories、Wilmington、MA)の群を、50%0.9%食塩液/50%フロイント完全アジュバント(Pierce)乳剤中2μgまたは10μgの総(すなわち、N−アセチルおよび脱N−アセチル)シアル酸OS−破傷風トキソイド結合体ワクチンでip注射により免疫処置した。初回投与の10日後に下顎下静脈のランセットにより血液サンプルを採取し、OS−破傷風トキソイド結合体について上で述べたように調製したウシ血清アルブミン(BSA、Pierce)に結合させたOS(「DeNAc−BSA」と呼ぶ)を用いてELISAにより試験した。初回投与の4週間後に不完全フロイントアジュバント(Pierce)を用いて2回目の投与を行った。2回目の投与の10日後に、試験のために血液サンプルをマウスから採取した。
図4に、実施例14で述べたようにウシ血清アルブミン(BSA、Imject、Pierce Chemical Co.、Rockford、IL)に結合させたOSを用いてELISAにより測定した各群の平均力価を示す。2μgおよび10μg用量に対する免疫応答は同様であり、一次投与量と追加投与量の間に約100倍増大した。結果から、ワクチンは高度に免疫原性であり、抗原特異的抗体反応を誘発することがわかる。
髄膜炎菌グループB菌を用いた2回目投与後の抗血清の機能的活性の評価
OS−破傷風トキソイド結合体ワクチンによる免疫処置により誘発された抗体がNmB菌上のヒト補体成分の沈着を活性化する能力をWelschら(Welschら、J Infec Dis、2003年、188巻、1730頁)により記載されたように測定した。簡単に説明すると、NmB菌株NMBを0.3%グルコースを含むMuller−Hinton培地中で0.6のOD620nmまで増殖させた。細胞をペレットとし、1%(重量/容積)BSA(Sigma−Aldrich)を含むダルベッコPBS(Invitrogen、Carlsbad、CA)(D−BSA)で洗浄し、最初の増殖培地の半分の容積のD−BSAに再懸濁した。細菌(30μl)を、2μgまたは10μgで免疫処置したマウスのプールした抗血清と合わせ、D−BSAで1:20または1:200に希釈した。NMBに対する抗体の非存在について試験したドナーからのヒト補体を200μlの総容積中5%(容積/容積)の濃度まで加えた。時折攪拌しながら室温で30分間反応を継続させた。細胞をペレットとし、200μlのD−BSAで洗浄し、FITC−結合ヒツジ抗ヒトC3c抗体(BioDesign International、Saco、ME)をD−BSAに加えた。時折攪拌しながら氷上で30分間インキュベートした後、細胞をペレットとし、0.5%(重量/容積)のホルムアルデヒドを含む滅菌ろ過済みPBS緩衝液に再懸濁し、フローサイトメトリー(BD FACSCalibur System、BD Biosciences、San Jose、CA)により分析した。結果を図5に示す。
ワクチンにより誘発される抗体がNmBによって引き起こされる疾患を防御する能力を評価することへの別のアプローチは、抗血清がヒト血液中でex vivoでNmBを溶解またはその成長を阻害するかどうかを判断することである。この実験において、抗血清(10μgのOS−破傷風トキソイド結合体ワクチンで免疫処置したCD1マウスからのプールした抗血清)および試験細菌(上述のようにMuller−Hinton培地中で新たに増殖させた約1000CFUのNmB菌株NZ98/254)を、滅菌ガラスバイアルに入れた試験菌株に対する抗体を欠くドナーから新たに得られた血液中で合わせた。血液は、トロンビン阻害剤ヒルジン(50mg/ml、採取血液1ml当たり1μl、Refludan(登録商標)、Berlex Laboratories、Montville、NJ)を注射針に入れてドナーから採取した。混合物の分割試料および希釈分割試料をチョコレート寒天プレート(Remel、Lenexa、KS)上で平板培養して、実験開始時と1時間および2時間目にCFU/mlを測定する。髄膜炎菌血症のex vivoヒト血液モデル中の抗血清の試験結果を図7にグラフとして示す。
ジャーカットT細胞白血病細胞株により発現されるPSA誘導体に対するワクチン誘発抗体の結合
SEAM3は、ジャーカットT細胞白血病細胞株により発現されるノイラミン酸を含むPSA抗原に結合する(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号第US2006/048850号)。OS−結合体ワクチンによって誘発される抗体の結合を測定するために、ジャーカット細胞を1000×gで5分間遠心分離し、氷冷1%(容積/容積)ホルムアルデヒドで固定した。20分後に、細胞を遠心分離(上のように)によりペレットとし、3%(容積/容積)ヤギ血清のブロッキング溶液中で1時間インキュベートした。ブロッキング後、2μgの総シアル酸OS−破傷風トキソイド結合体ワクチンの2回の投与により免疫処置したCD1マウスからのプールした血清を加え、4℃で一夜インキュベートした。細胞をペレット化により2回洗浄し、氷冷PBSに再懸濁した。二次抗体(FITC−結合ヤギ抗マウスIgG(Fab)2、Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)を細胞とともに暗所で4℃で少なくとも1時間インキュベートした。さらに一連の遠心分離および洗浄(3回)の後にGuava EastCyteフローサイトメーター(Guava Technologies、Hayward、CA)により結合を分析した。対照サンプルは、ベースライン蛍光を発生させるのに用いたアイソタイプ適合(isotype matched)無関連抗体(Southern Biotech、Birmingham、AL)で処理した。ジャーカット細胞結合実験の結果を図8に示す。
DeNAc、NPrSiaおよびTcAcワクチン抗原の調製
脱N−アセチルポリα(2→8)ノイラミン酸(DeNAc)PSA。コロミン酸(100mg、Sigma−Aldrich)および水素化ホウ素ナトリウム(10mg)を水(8.8ml)に懸濁した。NaOH(1.8mlの50%溶液;Thermo−Fisher)を2Mの最終NaOH濃度まで加え、溶液を90℃〜100℃に2時間加熱した。溶液を室温に冷却した後、2M HClを加えてpHを8に調整した。遠心分離により沈殿を除去し、上清溶液を4Lの水中で2回透析し(1kDa Spectrum Spectra/Por*7透析膜;Thermo−Fisher)、凍結乾燥した。得られたDeNAc抗原は、約98%のノイラミン酸残基(すなわち、脱N−アセチルノイラミン酸または「Neu」)を含むことが確認され、約2〜20の重合度を有する鎖の混合物を含んでいる。
N−トリクロロアセチル(TcAc)PSA。DeNAcPSA(50mg)を水(5ml)に懸濁し、2M NaOHでpHを8〜9に調整した。塩化トリクロロアセチル(Sigma−Aldrich)を0.1mlずつを5回に分けて1時間にわたり攪拌溶液に加えた。2M NaOHを加えてpHを8と9の間に維持した。反応混合物を上述のように水中で透析し、凍結乾燥した。得られたTcAc抗原は、約63%のノイラミン酸残基を含むことが確認され、約2〜20の重合度を有する鎖の混合物を含んでいる。
エキソノイラミニダーゼは、非還元端にノイラミン酸を含むPSAを分解することができないか、またははるかに緩やかに分解する(T.BhandariおよびG.Moe、未公表)。したがって、ノイラミン酸における非還元端で終わる分子の割合を増加させるために、NPrPSAの一部(20mg)をエキソノイラミニダーゼSIALIDASE A(Prozyme)でさらに処理した。多糖を50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7に溶解したSIALIDASE A(10μlの1U/ml保存液、Prozyme)とともに37℃で2日間インキュベートした。反応混合物を上述のように水中で透析し、凍結乾燥した。得られたNPrSia抗原は、約7%のノイラミン酸残基を含むことが確認され、約2〜20の重合度を有する鎖の混合物を含んでいる。
破傷風トキソイド結合体(PS−TT)ワクチンの調製
DeNAc、NPr、NPrSiaおよびTcAc抗原を、実施例8におけるように過ヨウ素酸塩で酸化し、破傷風トキソイド(TT)に結合させた。PS−TTワクチン製剤(DeNAc−TT、NPr−TT、NPrSia−TT、TcAc−TTおよびOS−TT)を滅菌ろ過(0.22μ)し、分割し、使用時まで−80℃で保存した。ワクチン溶液の組成を表2に要約する。NeuNAc(N−アセチルノイラミン酸)およびNeu(脱N−アセチルノイラミン酸)を実施例6で述べたようにレゾルシノール検定により定量した。タンパク質濃度をBCA検定(Bio−Rad)により測定した。
抗原がTTに共有結合していたことを実証するため、また結合体ワクチンの非自己反応性mAbであるSEAM2および3ならびに自己反応性mAbであるSEAM18との反応性(Granoffら、J.Immunol、1998年、160巻、5028頁)を比較するために、ワクチンの一部を4%〜15%ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル(Bio−Rad)上で分離し、ウェスタンブロットによりmAbとの反応性について試験した。結合mAbは、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させたウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体(Zymed)およびWestern Lighting(登録商標)化学発光試薬(PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Waltham、MA)を用いて検出した。図9に示すように、SEAM2は、TcAc−TTおよびNPr−TT結合体ワクチン(ゲルの上部に流動した高分子量誘導体)に結合し、SEAM3は、NPr−TTおよびNPrSia−TT、ならびにOS−TT結合体ワクチンに結合し、SEAM18は、NPr−TT結合体ワクチンに結合する。mAbのいずれもDeNAc−TT結合体ワクチンに結合しなかった。
CD1マウスにおけるPS−TTワクチンの免疫原性の評価
実施例13で調製したPS−TT結合体の免疫原性をCD1マウスにおいて次のように評価した。10匹の雌CD1マウス(6〜8週齢、Charles River Laboratories、Wilmington、MA)の群を、50%0.9%食塩液/50%フロイント完全アジュバント(Pierce)乳剤中2μgまたは10μgの総(すなわち、N−アシルおよび脱N−アセチル)シアル酸−TT結合体ワクチンでip注射により免疫処置した。各回投与の10日後に下顎下静脈のランセットにより血液サンプルを採取し、ELISAにより試験した。
28日後に不完全フロイントアジュバント(Pierce)を用いて追加投与を行い、免疫処置の10日後に得た抗血清の力価を評価した。一次免疫後56日後に、各群を半分に分割した。各群の5匹のマウスに非複合体化PSを、他の5匹には複合体化PSを投与し、両方についてアジュバントは用いなかった。非複合体化PSを投与したマウスの免疫応答が非常に弱かったので、一次免疫処置の112日後にアジュバントを含まない結合体の3回目の投与を行った。この第4の投与による抗血清を一貫して3−PSと呼ぶ。ここで、3は3回目の免疫処置を示す。
DeNAc−BSA抗原に対する各用量ごとのプールした抗血清の反応性もELISAにより評価した。PS−TTワクチンのすべてがNeu残基のいくらかの画分を含んでおり(表2)、5つのワクチンのすべてが、2回目の免疫処置後には増加しなかった(図10)、DeNAc−BSAに対する>10000を超える力価を誘発した(図10、下のパネル)。各PS−TTワクチンおよび各用量におけるNeuの量は広い範囲にわたって変化した(約0.3μg/投与〜約10μg/投与)が、両用量のすべてのワクチンがほぼ同じ大きさの抗DeNAc力価を誘発した。ELISAによればどの抗血清も非修飾PSAに対して反応性でなかった(力価<1:50)。結果から、すべての抗原のNeu成分が免疫原性であり、PS−TTワクチンの免疫優性決定基であることが示唆される。
髄膜炎菌グループB(NmB)菌に対するPS−TT抗血清の結合の評価
PS−TTワクチンがNmBに結合する抗体を誘発する能力をフローサイトメトリーにより試験した。NmB菌株NMBを0.3%グルコースを含むMueller−Hinton培地中で0.6のO.D.620まで増殖させた。細胞をペレットとし、洗浄し、ブロッキング緩衝液に最初の体積の80%で再懸濁した。最終濃度が50%再懸濁細菌、10%抗血清および40%ブロッキング緩衝液となるように、再懸濁した細菌を反応混合物に加えた。規則的に緩やかに攪拌しながら、混合物を4℃で2時間インキュベートした。細胞をペレットとし、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合ヤギ抗マウス二次抗体のブロッキング緩衝液中1:300希釈物100μlに再懸濁した。IgG(H+L)F(ab’)2およびIgM(Jackson ImmunoResearch、West Grove、PA)ならびにIgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3(Bethyl Laboratories、Montgomery、TX)に対するFITC結合抗体を用いた。二次抗体を加えた後、規則的に緩やかに攪拌しながらチューブを4℃で1時間インキュベートした。細胞をペレットとし、新たに調製し、ろ過した0.5%ホルムアルデヒド(重量/容積)を含む450μlのPBSに再懸濁した。サンプルを直ちにフローサイトメトリー(BD FACSCalibur System、BD Biosciences、San Jose、CA)により分析した。図11Aに示すように、OS−TTの2μg用量を除くすべてのPS−TTワクチンが3回目の投与後に菌株NMBに結合したIgGおよびIgM抗体を誘発した。結合は場合によって比較的不十分であるように思われたが、「模範」mAbであるSEAM2および3も、細菌に非常に強く結合する自己反応性mAbであるSEAM12と比較して不十分である(図11A)。それにもかかわらず保護をもたらす2つのmAb(SEAM2および3)の見掛け上複雑な結合特性は、mAbによって認識される抗原の独特な特性と関連性がある。SEAM2および3は、非莢膜性である抗原を明らかに認識し、細菌の表面全体に高度に発現することも、均一に発現することもない。担体破傷風トキソイドタンパク質単独による免疫処置によっても、多反応性IgM抗体が誘発されたが、NMBに結合することができるIgG抗体は誘発されなかった(図11A)。一般的に、10μg用量のPS−TT抗血清は、2μg用量の抗血清より細菌に強く結合した。例外はNPrSia−TTであり、パターンが逆であった。IgG結合は10μg用量の抗血清のほうが2μgよりいくぶん強く、差はIgMでより顕著であった。
髄膜炎菌グループB、C、X、Y、W135菌に関するPS−TT抗血清の機能活性の評価
補体タンパク質沈着の活性化。PS−TT結合体ワクチン抗血清による免疫処置によって誘発される抗体が髄膜炎菌グループB、C、X、Y、W135菌におけるヒト補体成分の沈着を活性化する能力を実施例10で述べたように測定した。結果を図12に示す。
細胞表面上の補体成分の沈着は、細胞の蛍光を増加させ、蛍光ピークのグラフの右方への移動によって示される。抗体の活性化は、活性補体のみを含む細胞または熱不活性化補体を含む抗血清の蛍光の欠如によって示される。
結果から、すべての抗血清がNmB上への補体の沈着を強力に活性化し、異なる抗原または2μgおよび10μg用量によって誘発された抗血清の間に沈着した補体の量の差はほとんどなかったことがわかる(データは示さず)。補体活性化の一貫性は、抗deNAc力価に認められる類似性と一致している。すべての抗原が同等に有効であり、PSの用量の増加によりワクチンの抗NeuPSA抗体反応が増大しなかったことが示唆される。
血清殺菌活性。髄膜炎菌グループB菌株NMBおよびグループC菌株4243に関する補体媒介性殺菌活性を次のように測定した。チョコレート寒天(Remel)上で一夜増殖させた後、髄膜炎菌のいくつかのコロニーをMueller−Hintonブロス中に播種し(約0.1のA620nmから開始)、試験微生物を約0.6のA620nmまで約2時間増殖させた。細菌をD−BSAで2回洗浄した後、約300〜400CFUを反応混合物に加えた。検定は、試験菌株に対する殺菌活性を欠くドナーのヒト補体を用いて(40%までの補体)添加抗体の非存在下で行った。40μLの最終反応混合物は、20%(容積/容積)補体、D−BSA緩衝液で希釈した抗血清を含んでいた。チョコレート寒天(Remel)上で一夜増殖させた後に反応混合物中のCFU/mlを測定した。殺菌力価または濃度は、時間0における1ml当たりの対照CFUと比較して、反応混合物中の細菌の60分間のインキュベーションの後に1ml当たりのコロニー形成単位(CFU)の50%の低下をもたらす血清希釈度と定義した。一般的に、陰性対照抗体および補体とともにインキュベートした細菌は、60分間のインキュベーション中にCFU/mlの150〜200%の増加を示した。
PS−TTのいくつかは、受動的防御の幼若ラットモデルにおいてNmBまたはNmC菌血症を防御または部分的に防御した(図13)。防御は、ワクチン誘発抗血清の幾何平均CFU/mlをTT担体タンパク質単独により免疫処置したマウスの抗血清の幾何平均CFU/mlを比較することによって計算した。PS−TT抗血清プールのうちの4つがTT抗血清と異なっていた、菌株M986に対する受動的防御をもたらした。抗血清は、NPrSia−TT10μg、DeNAc−TT2μg(p<0.05)、NPr−TT2μgおよびOS−TT2μg(p<0.01)を含んでいた。
髄膜炎菌血症のex vivoヒト血液モデルにおける受動的防御。実施例10で上述したように、ワクチンにより誘発される抗体がNmBによって引き起こされる疾患を防御する能力を評価することへの別のアプローチは、抗血清がヒト血液中でex vivoでNmBを溶解またはその成長を阻害することができるかどうかを判断することである。抗血清(上の実施例15で述べたように10μgのPS−TT結合体ワクチンで免疫処置したCD1マウスからのプールした抗血清)および試験細菌(上の実施例15で述べたようにMuller−Hinton培地中で新たに増殖させた約1000CFUのNmB菌株NZ98/254)を、滅菌ガラスバイアルに入れた試験菌株に対する抗体を欠くドナーから新たに得られたヒト血液中で合わせ、実施例15で述べたように調製して試験した。髄膜炎菌血症のex vivoヒト血液モデルにおける抗血清の試験の結果を図14にグラフとして示すが、実施例15の結果と同様である。したがって、本明細書で述べるPS−TTワクチンにより誘発される抗体は、脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを発現する髄膜炎菌により引き起こされる疾患を防御するためのワクチンの適用を支持するものである。
ジャーカットT細胞白血病細胞株によって発現されるPSA誘導体に対するワクチン誘発抗体の結合
実施例13で調製したPS−TT結合体ワクチンにより誘発される抗体の結合を測定するために、ブロックした後、2μgの総シアル酸PS−TT結合体ワクチンの3回の投与により免疫処置したCD1マウスのプールした抗血清を加え、4℃で一夜インキュベートしたことを除いて、実施例11で述べたようにジャーカット細胞を試験した。ジャーカット細胞結合実験の結果を図15に示す。細胞のみと比べてTT陰性対照抗血清の少量の非特異的結合が存在するが、すべての抗血清プールが、標的細胞の蛍光の増加によって示されるように、ジャーカット細胞に対する強い結合を示した。したがって、結果は、PS−TT結合体ワクチンがジャーカットT細胞白血病細胞によって発現されるノイラミン酸含有抗原に対して反応性の抗体を誘発することを確認するものである。
ジャーカットT細胞白血病細胞、SK−MEL28黒色腫およびCHP−134神経芽細胞腫細胞上のワクチン誘発抗体による補体沈着の活性化
補体媒介性細胞毒性の活性化は、がん細胞の抗体依存性殺滅の重要なメカニズムである(Maloneyら、Semin Oncol、2000年、29巻(1号増刊2)2頁)。したがって、PS−TT抗血清がCHP−134神経芽細胞腫、ジャーカットT細胞白血病およびSK−MEL28黒色腫細胞上のヒト補体タンパク質の沈着を活性化する能力をフローサイトメトリーにより測定した。
細胞(ウェル当たり約105個)を平底96ウェル組織培養プレート(Nunc)上で平板培養し、検定の前に増殖培地とともに一夜インキュベートした。細胞を、96丸底プレート(Falcon)中に収集する前にトリプシン(SK−MEL−28)または細胞分散試薬(CDR、Guava Technologies)(CHP−134)によりプレートから離脱させ(ジャーカット細胞は非付着性)、1000×gで5分間遠心分離し、上清を除去し、細胞を、1:10の希釈度のPS−TTもしくはTT(陰性対照)抗血清(2μg用量)を含むまたは抗血清を含まない95μlの標準細胞培養培地(10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−1640増殖培地)に再懸濁した。がん細胞株に対して内因活性を有さないドナーからのヒト補体(5μl)を加え、混合した。室温で30分経過後に、遠心分離(上)により細胞をペレットとし、PBS緩衝液で洗浄し、1:100の希釈度のFITC結合ヒツジ抗ヒトC3c抗体(BioDesign International)を含むPBS緩衝液に懸濁した。室温で30分間インキュベートした後、前のように細胞をペレットとし、洗浄し、最後に1%ホルムアルデヒドを含むPBS緩衝液に再懸濁した。Guava EastCyteフローサイトメーター(Guava Technologies)を用いて細胞の相対蛍光を測定した。抗血清を含まない対照サンプルを用いてベースライン蛍光を確定した。
すべてのPS−TT試験抗血清は、3種の細胞株すべてにおける補体タンパク質沈着を活性化することができたが、対照TT単独抗血清は活性化することができなかった。
ジャーカットT細胞白血病細胞の生存能に対するワクチン誘発抗体の効果
培養中のヒトT細胞白血病ジャーカット細胞株の生存能に対するPS−TT抗血清の効果を細胞生存能検定を用いて測定した。細胞を1:20の希釈度の抗血清とともに24時間インキュベートした。ジャーカット細胞は、丸底96ウェルプレート(Falcon)で2×105細胞/mlの濃度で、200μl/ウェルとしてインキュベートした。次いで、プレートを1000×gで5分間遠心分離した。細胞をGuava ViaCount試薬に再懸濁し、Guava ViaCount検定法を用いてGuava EastCyteフローサイトメーターで読取りを行った(すべてGuava Technologiesによる)。
図17に示すように、NPrSia−TTおよびTcAc−TTワクチンにより誘発された抗体は、ジャーカット細胞の生存能を低下させることができた。
原発性ヒトがんに発現する抗原に結合するTcAc−TTワクチン誘発抗体の免疫組織化学的分析
がん細胞株は、クローン性であるが、細胞培養中で多数回継代培養されたときに変化を受けることがあり得る。したがって、PS−TTワクチンにより誘発された抗体により認識された抗原も原発性ヒト腫瘍に存在することを示すことは重要である。また、免疫療法アプローチが有用であるためには、標的とする抗原が正常細胞において発現しないか、または著しく低いレベルで発現することが重要である。TcAc−TT抗血清は髄膜炎菌およびジャーカット細胞に対して最大の総合的機能活性を示したことから、正常およびがん組織に対する該抗血清の反応性を免疫組織化学(IHC)により評価した。
TTおよびTcAc−TT抗血清は、正常組織に対して染色をまったく示さなかったか、または弱い染色を示し、TT抗血清は、腫瘍細胞のいずれとの反応性も示さなかった。しかし、TcAc−TT抗血清は、脳に転移した皮膚黒色腫ならびに膵臓、胃、卵巣および子宮の腺癌(adenocarinoma)、ならびに腎細胞癌の明らかな染色を示した。正常卵巣および卵巣腺癌のTTおよびTcAc−TT染色を比較した例を図18に示す。結果から、TcAc−TTワクチンにより誘発された抗体と反応性である抗原はいくつかの原発性ヒト腫瘍においてのみ、またはより高いレベルで発現するが、正常なヒト組織においては発現しないことがわかる。
DeNAc−TT結合体ワクチンを用いたモノクローナル抗体の製造
4〜6週齢の雌CD1マウスを実施例14で述べたようにDeNAc−TTワクチンを用いて免疫処置した。3回目の投与の3日後にマウスを屠殺し、5脾臓細胞対1骨髄腫細胞の比率で、脾臓細胞を骨髄腫細胞P3X63−Ag8.653と融合させた。HAT選択培地中で2週間インキュベートした後、ハイブリドーマ上清を、DeNAc−BSA誘導体を被覆したマイクロタイタープレート上で実施した(実施例9)、ELISAにより抗体結合活性についてスクリーニングした。多数の陽性ウェル(250)が確認された。次いで、DeNAc−BSA陽性ウェルからの細胞培養上清を、実施例18で述べたような上清中の抗体がジャーカット細胞上の補体の沈着を活性化する能力に基づく第2のスクリーニングに供した。最初の250のDeNAc−BSA陽性ウェルのうちの11が補体活性化についても陽性であった。11のハイブリドーマのうちの5つを限界希釈により2回クローニングし、次いで、増殖させ、後に組織培養に用いるために凍結した。
マウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Southern Biotech、Birmingham、AL)を用いて、モノクローナル抗体のサブクラスを決定した。選択したmAbのうち、DA2と呼ぶ1つのIgM抗DeNAcmAbを下で述べるすべての結合および機能試験に用いた。このモノクローナル抗体は、2mMアルギニン、0.002%トゥィーン20、24mMショ糖を含む緩衝液、pH7(すべてSigma−Aldrich製)中の硫酸アンモニウム沈殿およびサイズ排除クロマトグラフィー(ToyoPearl HW−55F、Sigma−Aldrich)によって組織培養から精製した。IgMを含む画分を合わせ、滅菌ろ過し、凍結乾燥し、使用時まで−80℃で保存した。下の実施例23で述べる実験に用いるために凍結乾燥mAbを最初の体積の1/10の滅菌水に再懸濁した。DA2mABは、隣接残基またはグリコシド結合に無関係に、非還元端ノイラミン酸残基に対して高度に特異的であることが認められた。
DA2MAbをコードする核酸のクローニングおよび配列決定
抗原認識に関する分子的基礎を検討するために、DA2マウスmAbの可変領域(V)遺伝子を以下のようにクローニングし、配列を決定した。
DA2発現マウスハイブリドーマ細胞株からの免疫グロブリン重および軽鎖の可変領域遺伝子を、縮重プライマーを用いてPCRにより増幅し、Wangら、(2000年)J Immunol Methods、233巻、167〜77頁により記載されたようにTOPO TA Cloning(登録商標)キット(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用い、大腸菌株XL−2Blueを宿主として用いてクローニングした。LB−アンピシリンプレート上で選択した個々の形質転換細胞のプラスミドDNAを、Qiagen Mini Prepキット(Qiagen)を用いて製造業者の指示に従って分離した。3クローンからのクローン化遺伝子をDavis Sequencing(Davis、CA)により配列決定した。
DA2重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの可変領域の核酸およびアミノ酸配列を、国際免疫遺伝学情報システム(International Immunogenetics Information System)(IMGT)の定義(Lefrancら、IMGT,the International ImMunoGeneTics information system(登録商標)、Nucl.Acids Res.、2005年、33巻、D593〜D597頁)により定義されたように示したフレームワーク(例えば、FR1−IMTGにより表した)およびCDR領域とともに図19および20に示す。
ヒト黒色腫細胞株SK−MEL28の生存能に対するmAbDA2の効果
細胞の生存能に対するDA2(1、0.5および0.25μg/ml)および無関連IgM(Southern Biotech)対照mAb(5μg/ml)の効果を測定するために、mAbを100連で(in centuplicate)SK−MEL28細胞とともに48時間インキュベートした。次いで、細胞をフローサイトメトリーにより分析した。細胞生存能は、ViaCount試薬(Guava Technoligies)を用いて、製造業者の指示に従って測定した。簡単に述べると、細胞を組織培養プレートから剥がし、遠心分離により収集し、ViaCount試薬に再懸濁した。細胞生存能は、生存、アポトーシスおよび死細胞に対するあらかじめ設定されたゲートを有するGuava EasyCyteフローサイトメーターでプログラムを用いて分析した。DA2は、試験したすべての濃度で無関連対照mAbと比較して生細胞の数を減少させ、アポトーシスおよび死細胞の数を増加させることが認められた(図21)。示さなかったデータにおいて、DA2は血清グループA、B、C、X、YおよびW135の髄膜炎菌株の成長を阻害することができる。
したがって、異なる微細抗原特異性を有するが、非還元端にNeuを含むPS抗原を一般的に認識するSEAM3およびDA2は、両方ともNeu含有シアル酸抗原等を発現する髄膜炎菌およびがん細胞に対する機能活性を有する。
上の結果は、最も短いオリゴシアル酸またはオリゴ糖(OS)は2〜6、主として4〜6の重合度(Dp)の混合物を有し、四量体がはるかにより長い誘導体の活性のすべてを示すことを実証するものである。また結果は、これらの特徴を有するOS誘導体から構成されるワクチンは、高度に免疫原性であり、(i)ヒト血液中の細菌の生存能を低下させるヒト血液中に存在する防御メカニズム(補体媒介性溶菌および/またはオプソニン食作用)を活性化し、(ii)がん細胞により発現されるノイラミン酸含有抗原と反応性である抗原特異的抗体反応を誘発することも実証するものである。
PSAα(2→8)前駆体物質(髄膜炎菌血清グループBまたは大腸菌K1から得られるような)から製造されるOS誘導体に加えて、PSAα(2→9)材料(髄膜炎菌血清グループCからのものなど)から得られるOS誘導体が同様の特性を示し、α(2→9)グリコシド結合またはα(2→8)および(2→9)グリコシド結合の混合物を含む新たなクラスのPS−TTワクチンであることが裏づけられることも発見された。例えば、大腸菌K92菌株から分離された莢膜多糖(Deviら、Proc Natl.Acad.Sci.USA、1991年、88巻、7175号)。α(2→9)グリコシド結合を含むPSワクチンは、髄膜炎菌血清グループCに対する適用に特別な利点を有する可能性がある。
上の結果および考察から、特に血清グループBおよびCの髄膜炎菌によって引き起こされる疾患に対する防御作用を示すOS誘導体およびワクチンを製造することができることは明らかである。OS誘導体およびDA2などのそれに対する産生抗体は、対象におけるがん細胞を検出すること、対象におけるがん細胞の成長を阻害すること、対象における抗体を誘発すること、がん細胞に対する抗体を誘発することなどに適用できることも明らかである。したがって、本明細書に開示した組成物および方法は、様々な種類の適用例に用いることができ、当技術分野に重要な貢献を果たす。
1. 分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法であって、
還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸前駆体を、前記非還元端を脱N−アセチル化するための条件下で水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、1つまたは複数の脱N−アセチル化残基を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を生成させる段階、ならびに
(i)約2〜20の重合度、および(ii)1つまたは複数の脱N−アセチル化残基およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を分離する段階を含み、
それにより前記分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法。
2. 前記オリゴシアル酸誘導体の前記非還元端が脱N−アセチル化残基である、実施形態1に記載の方法。
3. 前記脱N−アセチル化残基がノイラミン酸である、実施形態2に記載の方法。
4. 前記オリゴシアル酸誘導体がN−アセチル以外の1つまたは複数のN−アシル基を含む、実施形態1に記載の方法。
5. 前記N−アシル基がトリクロロアセチルである、実施形態1に記載の方法。
6. 前記オリゴシアル酸前駆体が、大腸菌K1、髄膜炎菌血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCからなる群から選択される細菌から取得可能なポリシアル酸ポリマーの酸加水分解から取得可能な、実施形態1に記載の方法。
7. 前記オリゴシアル酸誘導体が2〜10の重合度を有する、実施形態1に記載の方法。
8. 前記オリゴシアル酸誘導体がα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されている、実施形態1に記載の方法。
9. α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の前記混合物が長さがより短い鎖および3:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を有する、実施形態8に記載の方法。
10. α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸鎖の前記混合物が長さがより長い鎖および10:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を有する、実施形態8に記載の方法。
11. 第2の分子を前記分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に結合させる段階をさらに含み、前記第2の分子が保護基、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸および検出可能な標識からなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
12. 前記第2の分子が免疫調節剤である、実施形態11に記載の方法。
13. 免疫調節剤が毒素またはその誘導体である、実施形態12に記載の方法。
14. 前記毒素またはその誘導体が破傷風トキソイドである、実施形態13に記載の方法。
15. 前記分離オリゴシアル酸誘導体が、ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3またはDA2の結合を約0.1μg/ml未満のIC50で阻害することができる、実施形態1に記載の方法。
16. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体をエキソノイラミニダーゼに曝露することにより、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体を富化する段階をさらに含む、実施形態1に記載の方法。
17. 実施形態1に記載の方法により製造される分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体。
18. 分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が、それぞれ非還元端脱N−アセチル残基を有する可変鎖長のオリゴシアル酸誘導体の混合物としてなる、実施形態1の方法により製造される分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む組成物。
19. 約2〜20の重合度、ならびに還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含み、前記非還元端がエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある脱N−アセチル化残基を含む、組成物。
20. 前記オリゴシアル酸誘導体の前記非還元端が脱N−アセチル化残基である、実施形態19に記載の組成物。
21. 前記脱N−アセチル化残基がノイラミン酸である、実施形態19に記載の組成物。
22. 前記オリゴシアル酸誘導体がN−アセチル以外の1つまたは複数のN−アシル基を含む、実施形態19に記載の組成物。
23. 前記分離オリゴシアル酸誘導体の前記還元端が還元されている、実施形態19に記載の組成物。
24. 前記オリゴシアル酸が、大腸菌K1、髄膜炎菌血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCからなる群から選択される細菌から取得可能なポリシアル酸ポリマーから取得可能な、実施形態19に記載の組成物。
25. 前記オリゴシアル酸誘導体が約2〜10の重合度を有する、実施形態24に記載の組成物。
26. 前記オリゴシアル酸誘導体がオリゴシアル酸鎖の分離混合物として構成されている、実施形態19に記載の組成物。
27. オリゴシアル酸鎖の前記混合物が長さがより短い鎖および約3:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含む、実施形態26に記載の組成物。
28. オリゴシアル酸鎖の前記混合物が長さがより長い鎖および約10:1のシアル酸と脱N−アセチル化シアル酸との比を含む、実施形態26に記載の組成物。
29. 前記オリゴシアル酸誘導体が結合体を含む、実施形態19に記載の組成物。
30. 前記結合体が、保護基、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸および検出可能な標識からなる群から選択される1つまたは複数の第2の分子に結合した前記オリゴシアル酸誘導体を第1の分子として含む、実施形態29に記載の組成物。
31. 前記第2の分子が免疫調節剤である、実施形態30に記載の組成物。
32. 前記免疫調節剤が毒素またはその誘導体である、実施形態31に記載の組成物。
33. 前記毒素またはその誘導体が破傷風トキソイドである、実施形態32に記載の組成物。
34. 前記オリゴシアル酸誘導体が1つまたは複数の免疫原性賦形剤を含む製剤として構成されている、実施形態19に記載の組成物。
35. 前記オリゴシアル酸誘導体が、ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3またはDA2の結合を約0.1μg/ml未満のIC50で阻害することができる、実施形態19に記載の組成物。
36. 前記分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が、脱N−アセチル残基で富化された非還元端を有する可変鎖長のオリゴシアル酸誘導体の混合物としてなる、実施形態19に記載の組成物。
37. 1つまたは複数の脱N−アセチル化残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を含むα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体に対して特異的な分離抗体。
38. 前記抗体が髄膜炎菌グループB(NmB)およびグループC(NmC)細菌の補体媒介溶菌およびオプソニン食作用の能力がある、実施形態37に記載の分離抗体。
39. 前記抗体が非還元端脱N−アセチルシアル酸残基に対して特異的である、実施形態37に記載の分離抗体。
40. 前記抗体が、図19および20に示すような軽および重鎖可変相補性決定領域ポリペプチド配列を有するモノクローナル抗体である、実施形態39に記載の分離抗体。
41. 前記抗体が、図19または20に示す相補性決定領域(CDR)ポリペプチド配列から選択されるCDRポリペプチド配列を有するモノクローナル抗体である、実施形態37に記載の分離抗体。
42. 前記モノクローナル抗体がヒト化モノクローナル抗体である、実施形態41に記載の分離抗体。
43. がんを有することが疑われる対象から得られる生物学的サンプルを、実施形態37に記載の抗体と接触させる段階を含み、抗体の結合が対象におけるがん細胞の存在を示す、対象におけるがん細胞を検出する方法。
44. 実施形態37に記載の抗体を含む有効な量の薬学的に許容される製剤を対象に投与する段階を含み、前記投与が前記抗体に曝露させたがん細胞の生存能の低下を促進する、
対象におけるがん細胞の成長を阻害する方法。
45. 脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを含む細菌に特異的に結合する、対象における抗体を誘発する方法であって、
約2〜20の重合度ならびに還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む免疫原性組成物を対象に投与する段階を含み、前記非還元端が1つまたは複数の脱N−アセチル化残基について富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性があり、前記投与が細菌のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効である、対象における抗体を誘発する方法。
46. 細菌が髄膜炎菌グループB、Cまたは大腸菌K1である、実施形態45に記載の方法。
47. 対象における脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを含むがん細胞に対する抗体を誘発する方法であって、
約2〜20の重合度ならびに還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む免疫原性組成物を対象に投与する段階を含み、前記非還元端が1つまたは複数の脱N−アセチル化残基について富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性があり、前記投与が前記がん細胞のdeNAcSAエピトープに特異的に結合する抗体の産生を誘発するのに有効である、抗体を誘発する方法。
48. がんが黒色腫、リンパ腫または神経芽腫である、実施形態47に記載の方法。
49. 免疫原性組成物のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を水素化ホウ素ナトリウム還元による非還元端残基の選択的脱アセチル化により調製する、実施形態47に記載の方法。
50. 前記分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体がポリシアル酸誘導体の凝集体を含む、実施形態19に記載の組成物。
51. 前記凝集体が顕微鏡的粒子を含む、実施形態50に記載の組成物。
52. 1つまたは複数のα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を、凝集体を形成するように凝集条件下で混合する段階を含む、
α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含む凝集体を製造する方法。
53. 凝集条件が加熱または凝集賦形剤の添加である、実施形態52に記載の方法。
54. 凝集賦形剤が水酸化アルミニウムである、実施形態52に記載の方法。
55. (i)約2〜20の重合度、(ii)ドデシルアミンN−プロピオニルNmBポリシアル酸またはN−プロピオニルNmBポリシアル酸に対するSEAM2、SEAM3またはDA2抗体の結合の阻害の約0.1μg/ml未満のIC50、(iii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含むワクチン組成物。
56. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が1つまたは複数のN−トリクロロアセチルシアル酸残基を含む、実施形態55に記載のワクチン組成物。
57. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が1つまたは複数のN−プロピオニルシアル酸残基を含む、実施形態55に記載のワクチン組成物。
58. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が約2〜10の重合度を有する、実施形態55に記載のワクチン組成物。
59. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が約2〜6の重合度を有する、実施形態55に記載のワクチン組成物。
60. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が二量体、三量体および四量体からなる群から選択される、実施形態55に記載のワクチン組成物。
61. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が結合体を含む、実施形態55に記載のワクチン組成物。
62. 前記結合体が、免疫調節剤を含む第2の分子に結合した前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を第1の分子として含む、実施形態55に記載のワクチン組成物。
63. 前記免疫調節剤が毒素またはその誘導体である、実施形態62に記載のワクチン組成物。
64. 前記毒素またはその誘導体が破傷風トキソイドである、実施形態63に記載のワクチン組成物。
65. 前記オリゴシアル酸誘導体が、NPrSia−TT、OS−TTおよびTcAc−TTからなる群から選択されるα(2→8)オリゴシアル酸誘導体である、実施形態55に記載のワクチン組成物。
66. (i)約2〜20の重合度、(ii)約50%〜98%の脱N−アセチルシアル酸含量、および(iii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有する分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を含むワクチン組成物。
67. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が約88%〜98%の脱N−アセチルシアル酸含量を有する、実施形態66に記載のワクチン組成物。
68. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が約2〜10の重合度を有する、実施形態66に記載のワクチン組成物。
69. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が約2〜6の重合度を有する、実施形態66に記載のワクチン組成物。
70. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体が二量体、三量体および四量体からなる群から選択される、実施形態66に記載のワクチン組成物。
71. 前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体ワクチンが結合体を含む、実施形態66に記載のワクチン組成物。
72. 前記結合体が、免疫調節剤を含む第2の分子に結合した前記α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を第1の分子として含む、実施形態67に記載のワクチン組成物。
73. 前記免疫調節剤が毒素またはその誘導体である、実施形態72に記載のワクチン組成物。
74. 前記毒素またはその誘導体が破傷風トキソイドである、実施形態73に記載のワクチン組成物。
75. 前記オリゴシアル酸誘導体がα(2→8)オリゴシアル酸誘導体DeNAc−TTである、実施形態74に記載のワクチン組成物。
Claims (1)
- 分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法であって、
還元端および非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸前駆体を、前記非還元端を脱N−アセチル化するための条件下で水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、1つまたは複数の脱N−アセチル化残基を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を生成させる段階、ならびに
(i)約2〜20の重合度、および(ii)1つまたは複数の脱N−アセチル化残基およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有するα(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を分離する段階を含み、
それにより前記分離α(2→8)または(2→9)オリゴシアル酸誘導体を製造する方法。
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