JP2010532389A - ポリシアル酸誘導体、製造方法、ならびにがん抗原産生の増強およびターゲティングにおける使用 - Google Patents
ポリシアル酸誘導体、製造方法、ならびにがん抗原産生の増強およびターゲティングにおける使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれている、2007年7月3日に出願した米国特許仮出願第60/958,391号の優先権を主張するものである。
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本発明は、国立アレルギー・感染症研究所および国立衛生研究所により授与された補助金(第AI64314号)のもとに政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本開示は、ポリシアル酸誘導体、組成物、それらの製造方法および使用に関する。
シアル酸は、9炭素の酸性糖であるノイラミン酸のNおよび/またはO置換誘導体である(Varki A.、Glycobiology、1992年、2巻、25頁)。ヒトにおいて、該糖は、各種の細胞表面糖タンパク質および糖脂質の末端に位置し、多くの生物学的過程において重要な役割を有する。がんにおいて、転移し得る細胞は、それらの細胞が血流に入ることを促進する可能性がある、より大量のシアル酸修飾糖タンパク質をしばしば有する。また、腫瘍細胞のシアル酸は正常細胞と異なる形で修飾されていることが長年にわたって認識されている(Hakamori、Cancer Res.、1996年、56巻、5309頁、Dall’Olio、Clin.Mol.Pathol.、1996年、49巻、M126頁、KimおよびVarki、Glycoconj.J.、1997年、14巻、569頁)。例えば、シアル酸およびその誘導体の発現パターンの変化は、がんなどの異常な細胞過程のマーカーとして用いられている(O’Kennedyら、Cancer Lett.、1991年、58巻、91頁、Vedralovaら、Cancer Lett.、1994年、78巻、171頁、およびHorganら、Clin.Chim.Acta.、1982年、118巻、327頁、およびNarayanan S.、Ann.Clin.Lab.Sci.、1994年、24巻、376頁)。
特異抗体により認識されるシアル酸誘導体および該誘導体の発現のレベルは、in vitroおよびin vivoで操作することができる。マンノサミンの誘導体を供給することによってヒト細胞における特定のシアル酸誘導体の発現を操作することが最も多かった(Bertozziら、「Chemical Glycobiology」Science(2001年)、291巻、2357〜2364頁)。例えば、外因性N−プロピオニルマンノサミンを供給することによって、N−プロピオニルポリシアル酸(N−PrPSA)−破傷風トキソイド結合体ワクチンによる免疫処置によって誘発される抗N−PrPSAモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体により検出することができるN−PrPSA誘導体の産生がもたらされることが示されている(Zouら、J.Biol.Chem.、2004年、279巻、25390頁)。
目的とするアミノ糖、誘導体および関連文献は、次の米国特許、第4,021,542号、第4,062,950号、第4,175,123号、第4,216,208号、第4,254,256号、第4,314,999号、第4,656,159号、第4,713,374号、第4,797,477号、第4,803,303号、第4,840,941号、第4,914,195号、第4,968,786号、第4,983,725号、第5,231,177号、第5,243,035号、第5,264,424号、第5,272,138号、第5,332,756号、第5,667,285号、第5,674,988号、第5,759,823号、第5,962,434号、第6,075,134号、第6,110,897号、第6,274,568号、第6,407,072号、第6,458,937号、第6,548,476号、第6,697,251号、第6,680,054号、第6,936,701号および第7,070,801号に、また、次の参考文献、AngataおよびVarki、Chem.Rev.、2002年、102巻、439頁、Hakamori、Cancer Res.、1996年、56巻、5309頁、Dall’Olio、Clin.Mol.Pathol.、1996年、49巻、M126頁、KimおよびVarki、Glycoconj.J.、1997年、14巻、569頁、Hanaiら、J.Biol.Chem.、1988年、263巻、6296頁、Manziら、J.Biol.Chem.、1990年、265巻、1309頁、Sjobergら、J.Biol.Chem.、1995年、270巻、2921頁、Chamasら、Cancer Res.、1999年、59巻、1337頁、Popaら、Glycobiology、2007年、17巻、367頁、Kayserら、J.Biol.Chem.、1992年、267巻、16934頁、Kepplerら、Glycobiology、2001年、11巻、11R頁、Luchanskyら、Meth.Enzymol.、2003年、362巻、249頁、Oetkeら、Eur.J.Biochem.、2001年、268巻、4553頁、Collinsら、Glycobiology、2000年、10巻、11頁およびBardorら、J.Biol.Chem.、2005年、280巻、4228頁に報告されている。
様々な参考文献がシアル酸前駆体、誘導体、抗原および使用について報告している(Zouら、J.Biol.Chem.、2004年、279巻、25390頁、Oetkeら、Eur.J.Biochem.、2001年、268巻、4553頁、Bardorら、J.Biol.Chem.、2006年、280巻、4228頁、Bertozziら、「Chemical Glycobiology」Science(2001年)、291巻、2357〜2364頁)。米国特許出願公開第2007/0010482号、2006年12月22日に出願された米国特許出願第11/645,255号、国際公開第2006/002402号および2006年12月22日に出願されたPCT出願番号PCT/US2006/04885号も参照のこと。
1つの実施形態において、該方法は、細胞を有効な量の本明細書で述べる組成物と接触させることにより哺乳類細胞、特にがん細胞の表面上の抗原を増加させることを含み、細胞への抗体の結合を促進するため、ならびに、特に抗原に対する抗体を誘発するのに必要とするより高い濃度で適用するときに、細胞の生存能を直接低下させるために用いることができる。
また、本明細書で開示する免疫原性組成物を用いることによって、deNAcシアル酸抗原を有する対象の細胞に対する抗体を誘発する方法を提供する。
組成物を製造する方法は、(i)N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有するポリシアル酸誘導体を含む、第1の組成物をエキソノイラミニダーゼで処理する段階、ならびに(ii)第1の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体を分離する段階を含み得る。他の製造方法は、(i)N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有する脱N−アセチル化ポリシアル酸を含む第1の組成物を準備する段階、(ii)脱N−アセチル化ポリシアル酸を再アセチル化して、部分的に再アセチル化されたポリシアル酸を含む第2の組成物を得る段階、および(iii)第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体を分離する段階を含む。他の製造方法は、該誘導体を凝集条件に曝露して凝集体を形成させることにより、分離ポリシアル酸誘導体の凝集体を形成させ、凝集体を分離する段階を含む。組成物を製造するさらなる方法は、(i)異なる重合度、N−アセチル残基および脱N−アセチル残基の異なる混合物、ならびに非還元端N−アセチルシアル酸残基をそれぞれが有するポリシアル酸誘導体の混合物を含む溶液を準備する段階、(ii)該溶液をイオン交換クロマトグラフィーにかけて、画分を得る段階、ならびに(iii)1つまたは複数の画分から規定の重合度およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有するポリシアル酸誘導体を分離する段階を含む。
本明細書で開示する組成物および方法は、細胞表面上の完全な抗原の量が、エキソノイラミニダーゼによる分解を受けやすく、かつ/または脱N−アセチル残基が富化された非還元端が欠けている従来のポリシアル酸組成物と比較して、著しく増加しているという所見も利用することもできる。本明細書で開示する組成物および方法は、細胞によって提示される抗原の量の増加が、エキソノイラミニダーゼによる分解を受けやすく、かつ/または脱N−アセチル残基が富化された非還元端が欠けている従来のポリシアル酸組成物と比較して、抗体の新規な標的が大きい特異性および選択性で結合することを可能にするだけでなく、抗原を発現する細胞に対する対象における免疫応答も増大させることができるという所見も利用することもできる。本明細書で開示する組成物および方法は、ポリシアル酸誘導体の凝集体が、対応する非凝集誘導体と比較してより容易に細胞に取り込まれ、細胞表面上に発現するという所見も利用することもできる。本明細書で開示する組成物および方法は、実質的に非酸化で、精製されたポリシアル酸誘導体を製造し、特性を評価することができ、より小さい誘導体がより長い誘導体と同様に大きい活性を示し、最小の誘導体が有効な活性に必要な最小限の特徴を含むことが示唆されるというという所見も利用することもできる。
したがって、本開示の1つの態様において、脱N−アセチルシアル酸抗原を有するがん細胞をポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物を接触させて、前記細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原の量を増加させる段階を含む、がん細胞の脱N−アセチル化抗原を増加させる方法を提供し、前記ポリシアル酸誘導体は、実質的に非酸化で、精製されており、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチルシアル酸残基を含む。
関連実施形態において、がん細胞は、脱N−アセチルシアル酸エピトープを提示し、いくつかの実施形態において、神経芽腫細胞、白血病細胞または黒色腫細胞である。さらなる関連実施形態において、抗原は、脱N−アセチルシアル酸エピトープを含む。関連実施形態において、細胞は対象に存在し、前記接触は、前記対象に有効な量の前記組成物を投与することを含む。関連実施形態において、投与は、注入または局所注射による。投与は、がん細胞を除去するための外科的介入の前、がん細胞を除去するための外科的介入時または後であってよく、かつ/または対象への免疫療法、がん化学療法または放射線療法の少なくとも1つを伴っていてよい。
関連実施形態において、細胞はがん細胞である。関連実施形態において、抗原は、細胞分裂中に細胞外でアクセスできる細胞である。さらなる実施形態において、抗体は、例えば、結合体が検出可能な標識または細胞傷害性薬物(例えば、毒素)を含む場合の結合体として提供することができる。
他の態様において、本開示は、がん細胞の生存能を低下させるように、前記細胞をポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物と接触させる段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が還元端および非還元端を有し、前記ポリシアル酸誘導体が、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物ならびに(ii)前記非還元端においてエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性である脱N−アセチルシアル酸残基を含む実質的に非酸化で、精製されたオリゴ糖である、がん細胞の生存能を低下させる方法を提供する。関連実施形態において、ポリシアル酸誘導体の細胞内取込みは、がん細胞に対して細胞傷害性である。関連実施形態において、がん細胞は、神経芽腫細胞、白血病細胞または黒色腫細胞である。
関連実施形態において、前記分離ポリシアル酸誘導体の非還元端脱N−アセチルシアル酸残基は、グリコシド結合を介してN−アセチルシアル酸残基に結合している。関連実施形態において、グリコシド結合は、α(2→8)およびα(2→9)からなる群から選択される。さらなる関連実施形態において、混合物は、約10%〜60%の量の脱N−アセチルシアル残基を含む。関連実施形態において、分離ポリシアル酸誘導体は、ポリシアル酸誘導体鎖当たり約1つの脱N−アセチルシアル残基を含む。他の関連実施形態において、分離ポリシアル酸誘導体は、結合体を含む。
他の態様において、本開示は、本明細書に開示する方法により製造される分離ポリシアル酸誘導体、ならびにそのような分離ポリシアル酸誘導体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、本開示は、実質的に非酸化で、精製されたポリシアル酸誘導体を凝集体を形成するように凝集条件下におく段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が(i)N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物(前記脱N−アセチル残基が前記混合物の約10%〜80%を含む)ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性である非還元端を含む、ポリシアル酸誘導体を含む凝集体を製造する方法を提供する。関連実施形態において、凝集条件は、加熱(例えば、加熱は約30℃〜70℃である)または凝集賦形剤(例えば、水酸化アルミニウム)の添加である。関連実施形態において、凝集体は、粒子、例えば、顕微鏡的粒子である。
したがって、本発見は、がん細胞に認められるが、正常細胞には認められないシアル酸抗原の発現を増大させるための組成物および方法を提供する。これは、これらの細胞の免疫原性をより高くし、一般的に細胞の生存能を低下させ、かつ/または脱N−アセチルシアル酸抗原に対する特異的な抗体の結合を促進するのに有用であり得る。
値の範囲を記載する場合は、文中で明記しない限り、対象範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の10分の1までの各介在値、および記載範囲の他の任意の記載値もしくは介在値は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。記載範囲の限界が具体的に除外されることを条件として、より小さい範囲に独立に含まれていてよいこれらのより小さい範囲の上および下限も本発明の範囲内に含まれる。記載範囲が限界の1つもしくは両方を含む場合には、含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料は本発明の実施または試験にも用いることができるが、具体例としての方法および材料を次に述べる。本明細書で言及するすべての刊行物は、引用される刊行物に関連する方法および/または材料を開示し、述べるために、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で述べる刊行物は、本出願の出願日の前のそれらの開示のためにのみ記載するものである。本明細書におけるいずれのものも、本発明が先行特許によってそのような刊行物に先行する資格を与えられないということの承認として解釈すべきでない。さらに、記載されている公表の日付は、独立に確認する必要があり得る実際の公表日と異なっている可能性がある。
組成物、そのようなものを含む製剤、そのよう組成物を製造し、使用する方法を述べる場合、特に示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。後に下で定義する部分のいずれも様々な置換基で置換することができ、各定義はそのような置換された部分をそれらの範囲内に含めることを意図することも理解すべきである。
「アミノ糖」という用語は、ヒドロキシル基の代わりにアミノ基を含む糖またはサッカリドを意味する。N−アセチルグルコサミン、N−アセチルマンノサミン、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸およびシアル酸などのアミノを含む糖の誘導体は、一般的にアミノ糖の例である。
「類似体」という用語は、本開示の化合物と構造の類似性を有し、権利を主張かつ/または参照した化合物と同じまたは類似の有用性を示すと当業者が予想するであろうあらゆる化合物を制限なしに意味する。
ポリシアル酸誘導体に結合させた担体の状況において用いる「担体」という用語は、抗体または抗体フラグメントなどのペプチドまたはタンパク質担体を一般的に意味する。「担体」は、化合物の免疫原性を増大させるペプチドまたはタンパク質を含む。
本明細書で用いる「化学療法」という用語は、がんの治療が特に問題となっている場合の疾患の治療における、薬剤(例えば、薬物、抗体等)、特に、がん細胞に選択的に破壊をもたらす薬剤の使用を意味する。
「結合」という用語は、目的とする1つの分子を目的とする第2の分子と隣接して結合させる、共有結合または非共有結合、通常は共有結合である化学結合を意味する。
「誘導体」という用語は、本開示の化合物の構造由来の構造を有し、構造が本明細書に開示するものと十分に類似しており、権利を主張かつ/または参照した化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示すと当業者が予想するであろう類似性に基づくあらゆる化合物を制限なしに意味する。
本明細書で用いている「富化された」という用語は、所望の特性または要素の割合の増加を有する化合物または組成物を意味する。例えば、非還元端において脱N−アセチル化について「富化されている」α(2→8)オリゴシアル酸誘導体は、脱N−アセチル化残基が、非還元端を含む非還元端に唯一存在することを含む、主として存在するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体である。組成物中のα(2→8)オリゴシアル酸誘導体の大部分(例えば、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%までのより大きい割合)が非還元端、特に非還元端に脱N−アセチル化残基を有する場合、組成物は脱N−アセチル化非還元端を有するα(2→8)オリゴシアル酸誘導体が「富化」されている。
細胞の「不活性化」という用語は、本明細書では細胞が後代を形成するための細胞分裂を不可能にさせられたことを示すために用いる。細胞は、それにもかかわらず刺激に対する応答および/または例えば、細胞表面分子(例えば、細胞表面タンパク質もしくは多糖)の産生を可能にするためのある期間の生合成の能力があってよい。
本明細書で用いる「との併用で」という用語は、例えば、第1の療法を第2の療法の適用の全過程中に適用する場合、第1の療法を第2の療法の適用と重複する期間適用する場合、例えば、第1の療法の適用が第2の療法の適用の前に始まり、第1の療法の適用が第2の療法の適用が終わる前に終わる場合、第2の療法の適用が第1の療法の適用の前に始まり、第2の療法の適用が第1の療法の適用が終わる前に終わる場合、第1の療法の適用が第2の療法の適用が始まる前に始まり、第2の療法の適用が第1の療法の適用が終わる前に終わる場合、第2の療法の適用が第1の療法の適用が始まる前に始まり、第1の療法の適用が第2の療法の適用が終わる前に終わる場合の使用を意味する。そのようなものとして、「併用で」も2つまたはそれ以上の療法の適用を伴う投薬計画を意味し得る。本明細書で用いる「との併用で」は、同じまたは異なる製剤で、同じまたは異なる経路により、同じまたは異なる剤形で適用することができる2つまたはそれ以上の療法の適用も意味する。
「モノクローナル抗体」という用語は、均一な抗体集団を有する抗体組成物を意味する。この用語は、それが作製される方法によって限定されない。この用語は、全免疫グロブリン分子、ならびにFab分子、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、ファージ上でディスプレイされる単鎖フラグメント可変部(scFv)、抗体の抗原結合部分と非抗体タンパク質を含む融合タンパク質、および親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合特性を示す他の分子を含む。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を作製する方法は、当技術分野で知られており、下でより十分に述べる。
オリゴまたは多糖鎖の「非還元端」という用語は、非還元グリコシル残基を有する鎖の末端部分を意味する。
オリゴまたは多糖鎖の「還元端」という用語は、還元グリコース残基を有する鎖の末端部分を意味する。これは、糖の開鎖アルデヒドまたはケトン形と平衡であり得る鎖の末端である。
本明細書で用いている「薬剤学的に許容できる賦形剤」という用語は、対象への目的とする化合物の投与のための薬剤学的に許容できる媒体となるあらゆる適切な物質を意味する。「薬剤学的に許容できる賦形剤」は、薬剤学的に許容できる希釈剤、薬剤学的に許容できる添加剤および薬剤学的に許容できる担体と呼ばれる物質を含み得る。
本明細書で同義で用いている「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、コード化および非コード化アミノ酸、化学的または生物学的に修飾されたまたは誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾ペプチド主鎖を有するポリペプチドを含み得る、あらゆる長さのアミノ酸の重合体を意味する。該用語は、異種アミノ酸配列を含む融合タンパク質、N末端メチオニン残基を有するまたは有さない異種および同種リーダー配列を含む融合体、免疫学的に標識されたタンパク質、検出可能な融合パートナーを含む融合タンパク質、例えば、融合パートナーとしての蛍光タンパク質、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ等を含む融合タンパク質などを含むが、これらに限定されない融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、あらゆるサイズのものであってよく、「ペプチド」という用語は、長さが8〜50残基(例えば、8〜20残基)であるポリペプチドを意味する。
「SEAM3反応性抗原」という用語は、モノクローナル抗体(mAb)SEAM3(ATCC寄託番号HB−12170)が特異的に結合するエピトープを有する抗原を意味する。具体例としてのSEAM3反応性抗原は、実施例に記載する。
「重合度」またはDpは、平均的ポリマー鎖における反復単位の数を意味する。鎖長は、モノマー単位で、分子量として、または両方で報告することができる。
本明細書で記述するがんの治療および診断の状況において、「対象」または「患者」は、がんが脱N−アセチルシアル酸抗原を発現するがん細胞を伴うものである場合に、腫瘍を有する、有することが疑われる、または発現する危険性がある対象に言及するために本明細書で同義で用いられる。そのような対象から得られるサンプルは、本開示の方法において用いるのに同様に適している。
本明細書で用いる「がん細胞」は、例えば、異常な細胞成長、異常な細胞増殖、密度依存性成長阻害の喪失、足場非依存性成長能、免疫無防備非ヒト動物モデルにおける腫瘍成長および/または発生を促進する能力、および/または細胞トランスフォーメーションの適切な指標の1つまたは複数によって特徴づけることができる新生物形成細胞表現型を示す細胞を意味する。「がん細胞」は、本明細書では「腫瘍細胞」と同義で用いることがあり、固形腫瘍、半固形腫瘍、原発腫瘍、転移性腫瘍などのがん細胞を含む。
特許請求の範囲はあらゆる任意選択または代替要素を排除するように起草することができることがさらに指摘される。したがって、この陳述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「単に」、「のみ」などのような限定的な用語の使用、または「消極的な」限定の使用の根拠となることを目的とする。
本明細書で引用するすべての刊行物および特許は、あたかもそれぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、刊行物が引用されていることに関連して方法および/または材料を開示し、記述するために参照により本明細書に組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。刊行物の引用は、出願日の前のその開示のためのものであり、本発明が先行特許によってそのような刊行物に先行する資格を与えられないということの承認として解釈すべきでない。さらに、記載されている公表の日付は、独立に確認する必要があり得る実際の公表日と異なっている可能性がある。参照により本明細書に組み込まれている文書に示されている用語の定義が本明細書で明確に定義されている用語の定義と対立する限りにおいて、本明細書で述べる定義が支配する。
本発明をさらに記述するうえで、方法を最初により詳細に述べた後に、様々な特定の製造方法、方法において使用される可能性がある組成物、製剤、キットなどを概説し、方法および組成物が使用される代表的な適用例について考察する。
上で要約したように、本開示は、哺乳類細胞上の脱N−アセチルシアル酸抗原を増加させる方法を提供する。該方法は、哺乳類細胞に対する抗体の結合の促進、哺乳類細胞に対する抗体の誘発に、ならびにそれを必要とする疾患または状態に罹患している宿主を治療する様々な方法における使用を含むより特定の適用分野に用いることができる(下でより詳細に述べるように)。
特色となる態様は、がん細胞上の抗原を増加させる方法における本開示のポリシアル酸誘導体の使用を含む。この方法は、細胞上の抗原の量を増加させるように、がん細胞を抗原を含む有効な量の組成物と接触させる段階を含む。抗原は、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体である(下でより詳細に述べる)。本方法に用いる特に重要な抗原は、組成物が、脱N−アセチル残基が富化されている非還元端を有するポリシアル酸誘導体が富化されているものである。特定の実施形態において、ポリシアル酸誘導体は、凝集体である。凝集体は、分子凝集体または顕微鏡的凝集体であってよい。特に重要な凝集体は、顕微鏡的粒子などの粒子である。これは、対応する非凝集誘導体と比較してより容易に細胞に取り込まれ、細胞表面上に発現することができる凝集体を含む。「対応する非凝集誘導体」とは、参照箇所における凝集体に見いだされる同じ誘導体を意味する。凝集体については、下でより詳細に述べる。
本開示の他の方法は、哺乳類細胞に対する抗体の結合を促進することである。この方法は、細胞に対する抗体の結合を促進するように、上で示したように細胞上の抗原の量を増加させる段階、および次いで、細胞を抗原に対して特異的な抗体と接触させる段階を含む。この態様は、細胞に対する抗体の結合を増加させる、抗体を細胞に結合させて細胞による抗体の取込みを促進する、細胞による抗体の取込みを増加させるなどの種々の実施形態を含む。さらなる実施形態は、細胞に対する抗体の結合が細胞傷害性、すなわち、成長の阻止、アポトーシスの誘発および/または細胞死の誘発などの細胞に対して有毒である実施形態である。特定の実施形態において、抗体は脱N−アセチル化シアル酸エピトープに対して特異的である。この目的に適する抗体の例は、SEAM3である。
例えば、in vitroである場合、細胞は、培養細胞株などのような、その正常な環境から単離または分離された形であってよい。細胞がin vitroに存在する場合、細胞表面上の抗原の発現を促進するように、有効な量の抗原を細胞に外部から適用することができ、次いで、細胞に対する抗体の結合を促進するように有効な量を用いて抗体を細胞と接触させることができる。in vitroでの結合が促進される条件は、調節することができ、例えば、様々な細胞培養検定および診断法(例えば、本明細書で述べるフローサイトメトリー、ELISAおよびウェスタンブロット検定など)、アフィニティ精製スキームなどにおいて通常のものであることも認識されるであろう。
in vivoである場合、細胞は、ヒトなどの対象に存在し、本開示のポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物を対象に投与することにより抗原と接触させる。いくつかの実施形態において、抗体との接触もin vitroまたはin vivoであってよい。例えば、抗体を対象の細胞に外部から適用する場合、方法は、細胞に対する抗体の結合をもたらすように、有効な量の抗体を対象に投与することを含んでよい。あるいは、抗体は、下で述べるように対象によって誘発されるもの、または外部から適用され、内部で誘発されるという組合せを有し、ひいては、この方法で細胞の表面上の抗原とのin vivoでの接触をもたらすものであってよい。
さらなる方法は、がん細胞の生存能を低下させるための方法である。この方法は、がん細胞の生存能を低下させるように、がん細胞を本開示のポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物と接触させる段階を含む。この実施形態において、ポリシアル酸誘導体は、還元端および非還元端を有し、実質的に非酸化で、精製されたオリゴ糖である。実質的に非酸化で、精製されたオリゴ糖は、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端における脱N−アセチルシアル酸残基を含む。特定の実施形態において、ポリシアル酸誘導体のがん細胞による細胞内取込みは、がん細胞に対して細胞傷害性である。細胞に対して細胞傷害性となる適用するポリシアル酸誘導体の有効な量は、ポリシアル酸誘導体の適用により生ずる抗原に対する抗体を誘発するのに必要とするよりも一般的に高い濃度であり、通常、協力して高分子量の複合体を形成するような、凝集体を形成する濃度である。特に重要な細胞は、神経芽腫、白血病または黒色腫細胞などのがん細胞が挙げられ、細胞は、in vitroまたはin vivoに存在していてよい。
上で要約したように、本開示は、方法に用いるのに適するN−アセチルおよび脱N−アセチル残基を含む分離ポリα(2→8)N−アセチルノイラミン酸組成物(すなわち、ノイラミン酸含有ポリシアル酸)を製造する方法を提供する。これは、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体、ならびに脱N−アセチル残基が富化された非還元端をさらに有するもの、ならびにそのようなポリシアル酸誘導体で富化された組成物を含む。本明細書で用いているように、また指定する場合を除いて、「ポリシアル酸」という用語は、α(2→8)およびα(2→9)ポリシアル酸を意味する。したがって、例えば、本発明のポリシアル酸誘導体としては、α(2→8)またはα(2→9)グリコシド結合を介して本質的に結合したシアルおよびノイラミン酸モノマーのポリマーを含むものが挙げられる。ポリシアル酸の1つまたは複数のシアルおよびノイラミン酸モノマーは、シアルおよび/またはノイラミン酸の部分的または完全にO−アセチル化されたモノマーのような、修飾されているか、または第2の分子に結合したものであってよい。組成物はまた、ポリシアル酸誘導体の凝集体、その上、それらの製造の方法を含む。
特に、分離ポリシアル酸誘導体の製造について本明細書で考慮する特定の方法は、(i)脱N−アセチル化ポリシアル酸を含む第1の組成物を準備する段階、(ii)前記脱N−アセチル化ポリシアル酸を再N−アセチル化して、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有する部分的に再アセチル化されたポリシアル酸を含む第2の組成物を得る段階、および次いで(iii)第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体を分離する段階を含む。
これは、約10%〜30%の脱N−アセチル残基、約70%〜90%のN−アセチル残基を含むポリシアル酸誘導体、また場合によって、上記のような約10%〜20%の割合の非天然N−アシル誘導体を得るように、ポリシアル酸前駆体を選択する関連実施形態を含む。いくつかの実施形態において、約10%〜80%の脱N−アセチル残基、通常約10%〜約60%を、また特定の実施形態において、ポリシアル酸鎖当たり約1、2、3、4または5つの脱N−アセチル残基を、また特定の実施形態において、ポリシアル酸鎖当たり約1つの脱N−アセチル残基を含むポリシアル酸誘導体を生成するように、ポリシアル酸前駆体を選択する。本開示はまた、グリコシド結合を介してN−アセチル残基およびN−アセチル基以外のN−アシル化残基から選択される残基に連結されている非還元端脱N−アセチル残基を含むポリシアル酸誘導体を生成するように選択されるポリシアル酸前駆体を含み、前記ポリシアル酸誘導体は、約2〜10の重合度を有する、実質的に非酸化で、精製されたオリゴ糖である。
該方法の再N−アシル化段階において、部分的再N−アシル化は、化合物の全残基に対して90%より少ない、85%より少ない、84%より少ない、80%より少ない、75%より少ない、70%より少ない、60%より少ない、55%より少ない、通常約10%、約15%、約16%、約20%、約25%、約30%、約40%または約45%のN−アセチル化残基を有するポリシアル酸誘導体の生成を可能にする。この点に関して、該方法は、所望のアシル化のレベルを有するポリシアル酸誘導体を得るように、最終生成物のアシル化のレベルの調節を可能にすることができる。一般的に、再アシル化は、アシル化試薬の量を制限することによって調節または妨げられる。上に示したように、目的とする特定の実施形態は、約10%〜30%の脱N−アセチル残基を有するポリシアル酸誘導体である。
特定の実施形態において、製造の方法の第1の組成物は、前駆体を脱N−アセチル化するのに適する条件下で、ポリシアル酸前駆体を強塩基(例えば、水酸化ナトリウム)による後続処理で、強還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理することによって得られる。強還元剤により還元端を非反応性アルコール形に変換し、続いて、強塩基による処理によりポリマーを脱N−アセチル化する。
エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるオリゴシアル酸誘導体の分離と組み合わせるとき、生成物は、所望の物質で富化され、細胞の表面上の抗原の含量を増加させるのに特によく適する。この方法により生成する特に重要な組成物は、脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端を有する分離ポリシアル酸誘導体ならびに脱N−アセチル残基が富化されている非還元端を有するポリシアル酸誘導体の混合物で富化されている組成物を含む。
例えば、第2の組成物からエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体を分離する製造の方法の段階は、一般的に部分的再アセチル化ポリシアル酸をエキソノイラミニダーゼに曝露し、次いで、所望のポリシアル酸誘導体を精製する段階を含む。特に重要なエキソノイラミニダーゼは、アルトロバクター・ウレアファシエンス(Arthrobacter ureafaciens)(SIALIDASE A(商標)、Prozyme、Hayward、CA)からのエキソシアリダーゼである。この点に関して、エキソノイラミニダーゼ(エキソシアリダーゼ)は、脱N−アセチルシアル酸残基を有する非還元端で終わるポリシアル酸(すなわち、ノイラミン酸)または他の方法で化学的にブロックされたものを分解することはできない。したがって、ポリマー全体に位置する脱N−アセチル残基を含むポリシアル酸誘導体の製剤のエキソノイラミニダーゼによる消化では、エキソノイラミニダーゼが脱N−アセチル残基に遭遇するときを除いて、ポリシアル酸が分解される。その箇所では、ポリマーのさらなる分解は起こらない。また、分解されないポリシアル酸分子は、非還元端に脱N−アセチルシアル酸残基を有すると考えられる。あるいは、所望の物質は、末端ノイラミン酸残基などのエキソノイラミニダーゼによる分解が阻止される末端の非還元端に対して選択される条件下での誘導体の標準的精製により分離することができる。
特定の実施形態において、脱N−アセチルおよびN−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体の比活性は、エキソノイラミニダーゼ分解を受けやすいポリシアル酸より大きい。他の実施形態において、脱N−アセチルおよびN−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体の比活性は、非還元端再N−アセチル残基が富化されていないポリシアル酸より大きい。さらに他の実施形態において、脱N−アセチルおよびN−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸誘導体の比活性は、エキソノイラミニダーゼ分解を受けやすく、非還元端再N−アセチル残基が富化されていないポリシアル酸より大きい。理解できるように、本方法により製造される組成物は、特に相対的取込みおよび実質的に完全な抗原として細胞表面上のポリシアル酸抗原の提示に関して、他の誘導体について以前に観測されたより大きい比活性を有するポリシアル酸誘導体を生成する。
特定の実施形態において、イオン交換クロマトグラフィーを約6.5〜約10.0のpH範囲で行う。特定の実施形態において、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィーである。いくつかの実施形態において、陰イオン交換クロマトグラフィーは、高pH陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAC)である。特定の実施形態において、陰イオン交換クロマトグラフィーは、DEAE、TMAE、QAEまたはPEIを用いる。他の実施形態において、陰イオン交換クロマトグラフィーは、Toyopearl SuperQ650M、MonoQ、SourceQまたはFractogel TMAEを用いる。重要な特定のイオン交換クロマトグラフィー法は、Q Sepharose(商標)Fast Flow(強陰イオン)、SP Sepharose(商標)Fast Flow(強陽イオン)、CM Sepharose(商標)Fast Flow(弱陽イオン)、DEAE Sepharose(商標)Fast Flow(弱陰イオン)およびANX Sepharose(商標)4 Fast Flow(high sub)(弱陰イオン)(例えば、GE Healthcare Bio−Sciences Corp.、Piscataway、NJから入手可能)などの樹脂を用いる。特に重要なものとして挙げられるものは、Q Sepharose(商標)Fast Flowなどの強陰イオン交換体である。そのようなイオン交換カラムおよびシステム用のサンプル/ローディング緩衝および溶出系は、一般的に目的とする個々の化合物の分離を分解するために選択する。
上述のイオン交換および精製法は、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有するポリシアル酸誘導体を含む第1の組成物をエキソノイラミニダーゼで処理することによって生成するポリシアル酸誘導体の混合物について行うことができる。該方法は、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を有し、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある部分的再アセチル化ポリシアル酸を含む第2の組成物を生成させるために、N−アセチル化ポリシアル酸を含む第1の組成物を再アセチル化することによって生成するような再アセチル化ポリシアル酸誘導体の混合物についても実施することができる。
特定の実施形態において、実質的に非酸化で、定義されているポリシアル酸誘導体は、目的とするポリシアル酸前駆体物質の時間制御脱N−アセチル化および/または非酸化酸加水分解により生成させる。特色とする態様は、実質的に非酸化で、定義されているポリシアル酸誘導体の生成のための化学合成法であり、該方法は、(i)時間制御アルカリ加水分解の抑制により調製した部分的脱N−アセチル化ポリシアル酸の非酸化酸加水分解、または(ii)時間制御アルカリ加水分解の抑制およびその後の非酸化酸加水分解によるポリシアル酸の部分脱Nアセチル化を含む。
再び、個別のアプローチによって、1つまたは複数の脱N−アセチル残基を有する非還元端、末端脱N−アセチル残基などの様々な有用な構造および関連機能特性を有するポリシアル酸誘導体を生成させることができる。上で述べたように、特に重要な脱N−アセチル残基は、ノイラミン酸であり、したがって、非還元端の末端は、ノイラミン酸であり得る。また上で述べたように、該方法は、非還元端が脱N−アセチル残基で富化されたポリシアル酸誘導体、ならびにノイラミンおよびシアル酸などのホモポリマーを製造するのに用いることができる。ポリシアル酸誘導体はまた、約10%〜30%の脱N−アセチル残基、あるいは特定の実施形態において、約10%〜80%の脱N−アセチル残基、また一般的に、約10%〜70%、約25%〜65%、約40%〜60%、約50%の収束までの脱N−アセチル残基、ならびに可変長のポリシアル酸誘導体鎖の混合物を含むポリシアル酸誘導体を含むように製造することができる。特定の実施形態において、本製造の方法は、ポリシアル酸誘導体鎖当たり約1、2、3、4または5つの脱N−アセチル残基を、また特定の実施形態において、ポリシアル酸誘導体鎖当たり約1つの脱N−アセチル残基を有するポリシアル酸を生成させるのに適している。さらに、本開示の製造方法は、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21の重合度などの、約2〜約20の重合度を有するオリゴシアル酸誘導体などの、特により短いポリシアル酸誘導体を得るために、規定の重合度を有するポリシアル誘導体を得るのに用いることができる。本開示の組成物は、これらの特徴を有するポリシアル酸誘導体を含む。
いくつかの実施例において、組成物の分離ポリシアル誘導体は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20および21から選択される重合度などの約2〜20の重合度を有する。特定の実施形態において、組成物の分離ポリシアル誘導体は、約2〜10、約2〜9、約2〜8、約2〜7、約2〜7、約2〜6、約2〜5、約2〜4、約2〜3または約2の重合度を有する。これは、重合度が約3〜5、約3〜6、約3〜7、約3〜8、約4〜6、約4〜8または約4〜10の範囲にある特定の実施形態を含む。
「凝集体」とは、分子の個々のモノマーの凝集複合体を含み、複合体の個々のモノマーの分子量の倍数である複合分子量を有する粒子を意味する。例えば、ポリシアル酸誘導体の1つまたは複数のモノマーの凝集体は、凝集モノマー複合体中の個々のモノマーの分子量の10倍以上の粒子分子量を有する凝集複合体を含む。これは、約50000以上、約250000ダルトン以上まで、500000ダルトン以上まで、750000ダルトン以上まで、1000000ダルトン以上までの、例えば、標準的低倍率光学顕微鏡下(例えば、40倍)での光学顕微鏡観察により容易に見ることができる均一粒径を有する粒子に至るまでの分子量を有する粒子を有する凝集体を含む。
したがって、凝集体は、分子または顕微鏡的粒子であってよい。顕微鏡的粒子の場合、最適な凝集体は、例えば、1um〜20μm、通常、目的とする物質の曝露および取込みのための標的とする細胞の直径に近いか、それより小さい(例えば、細胞は直径が約1〜20μmである)、平均凝集体径を変化させることによって選択することができる。非可視分子粒子ならびに顕微鏡的粒子の場合、望ましい凝集体は、細胞による取込みおよびインターナリゼーションを測定することによって選択することができる。各場合に、ポリシアル酸誘導体の凝集体は、互いに、対照とおよび/または両方と比較したとき、非凝集誘導体より十分に細胞によって取り込まれ、インターナライズされることができる。
他の実施形態において、ポリシアル酸誘導体は、ノイラミン酸などの脱N−アセチル残基である非還元端を含み、凝集体は、誘導体を凝集条件に曝露することによって形成される。エキソノイラミニダーゼによる処理により、加熱するとき凝集して細胞により容易に取り込まれる粒子を形成する非還元端脱N−アセチル残基が富化される。これは、非誘導体化ポリシアル酸ならびに誘導体化ポリシアル酸を含むシアル酸の他のポリマーにも当てはまる。したがって、本開示はまた、ポリシアル酸またはポリシアル酸誘導体の凝集体を製造する方法を提供する。この方法は、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のあるポリシアル酸または非還元端を有するポリシアル酸誘導体を得るように、ポリシアル酸またはポリシアル酸誘導体をエキソノイラミニダーゼで処理する段階、エキソノイラミニダーゼ処理物質を凝集条件に曝露する段階、ならびに凝集体を分離する段階を含む。
したがって、特に重要な組成物は、次の特性の1つまたは複数、また特定の実施形態においてすべてを有するポリマー鎖を含むポリシアル酸誘導体が富化されたものである。(i)N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物、(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対する抵抗性、(iii)その中に存する1つまたは複数の脱N−アセチル残基を有する非還元端、(iv)それ自体が脱N−アセチル残基に富む非還元端、ならびに(v)脱N−アセチル残基である末端非還元端。特に重要な組成物は、個別のポリシアル酸誘導体または異なるポリシアル酸誘導体の混合物の凝集体を含み、例えば、適切な対照と比較して細胞表面上に存在するポリシアル酸誘導体の量により評価される、対応する非凝集誘導体よりも良好に細胞により取り込まれ、細胞表面上に発現することができるポリシアル酸誘導体の凝集体を含むものである。
したがって、本開示の組成物は、本明細書で述べる方法のいずれかにより製造される分離ポリシアル酸誘導体を含むことができる。特に重要なものとして挙げられるのは、N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物を含み、エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある分離ポリシアル酸誘導体を含む組成物、ならびにその中に存する1つまたは複数の脱N−アセチル残基を有する非還元端を有するポリシアル酸誘導体を含む組成物である。上でも示したように、目的とする他の組成物は、ポリシアル酸誘導体が脱N−アセチル残基が富化された非還元端を有するものである。
上で示したように、ポリシアル酸誘導体の結合体は重要であり、したがって、本明細書で開示した製造方法は、第2の分子を結合する段階をさらに含んでいてよい。この態様において、分離ポリシアル酸誘導体を、保護基、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物、核酸、検出可能な標識などの第2の分子に結合させる。他の分子に結合しているポリシアル酸誘導体の利点は、さらなる所望の特性を付与するために結合体の第2の分子の特性を利用すると同時に所望の活性を保持することができることなどである。例えば、ポリシアル酸誘導体は、溶解性、保存もしくは他の取扱特性、細胞透過性、半減期、特定の細胞(例えば、ニューロン、白血球など)または細胞位置(例えば、リソソーム、エンドソーム、ミトコンドリアなど)、組織もしくは他の身体位置(例えば、血液、神経組織、特定の臓器など)を標的とすることなどによる調節因子の放出および/または分布の助けとなるペプチド、ポリペプチド、脂質、炭水化物などの第2の分子に結合させることができる。他の例は、分析、追跡などのための色素、発蛍光団もしくは他の検出可能な標識またはリポーター分子の結合などである。より具体的には、本明細書で述べるポリシアル酸誘導体は、N−ラウロイル、N−オレオイルなどのN−脂肪アシル基、ドデシルアミン、オレオイルアミンなどの脂肪アミンなどを含む脂質部分の結合(例えば、米国特許第6,638,513号を参照)のような、ペプチド、ポリペプチド、色素、発蛍光団、核酸、炭水化物、脂質などの第2の分子に結合させることができる(例えば、還元または非還元端において)。
結合体はまた、上で示したように、1つまたは複数の再N−アシル化残基を有するポリシアル酸誘導体を含む。例えば、特に重要な再N−アシル化残基は、アミノ保護基を含む。具体例としてのアミノ保護基は、カルバメート、アミド、N−アルキルおよびN−アリールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、N−スルホニルなどを含むが、これらに必ずしも限定されない。さらなる具体例としてのアミン保護基は、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルなどのアシル型、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などの芳香族カルバメート型、tert−ブチルオキシカルボニル(tBoc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型、トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型、トリメチルシランなどのトリアルキルシラン、ならびにフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型を含むが、これらに必ずしも限定されない。アミン保護基および保護アミン基は、例えば、C.B.ReeseおよびE.Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W.McOmie編、Plenum Press、New York、N.Y.、1973年、それぞれ3および4章、ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991年、2および3章に記載されている。
したがって、本明細書で開示した非結合型および結合型ポリシアル酸誘導体は、多くの用途を有する。例えば、本開示のポリシアル酸誘導体は、脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを有する対象におけるがん細胞の成長を阻害することなどの対象の治療のために様々な形で活用することができる細胞の表面上の抗原を生成させるのに用いることができる。「deNAcSAエピトープ」とは、(i)1つまたは複数の残基が脱N−アセチルノイラミン酸残基であるポリシアル酸に対する抗体との最大交差反応性を有し、(ii)特に非がん哺乳類細胞、例えばヒト細胞表面上に提示されたとき、正常ポリシアル酸に対する抗体との最小ないし無交差反応性を有する分子を意味する。したがって、最小のdeNAcSAエピトープは、1つまたは両残基がC5アミノ位置に遊離アミンを含むシアル酸残基の二糖であり、2つの残基のうちの1つが脱N−アセチル化されている場合、第2の残基はN−アセチル基を有する(しかし、いくつかの実施形態において、N−プロピオニル基でない)。この最小エピトープを定義する二糖単位は、還元端、非還元端、またはシアル酸残基のポリマー内(例えば、多糖内)にあってよい。特に重要なdeNAcSAエピトープは、1つの残基がC5アミノ位置に遊離アミンを含み(すなわち、脱N−アセチルシアル酸残基)、第2の残基がN−アセチル基を含む(すなわち、N−アセチルシアル酸残基)シアル酸残基の二糖であり、二糖の脱N−アセチルシアル酸残基が非還元端に存在する。
脱N−アセチル化残基は、N−アシル化残基を含むPSAとの関連において、免疫原性であり、deNAcSAエピトープと反応性である抗体を誘発するが、ヒトPSA抗原との最小限の反応性を示すか、または検出できるほどの反応性を示さない。例えば、脱N−アセチル化NmB多糖エピトープは、Granoffら、1998年、J Immunol160巻、5028頁(抗N−PrNmBPSmAb)、米国特許第6,048,527号(抗NmB抗体)および米国特許第6,350,449号(抗NmB抗体)に記載されているマウス抗N−プロピオニル髄膜炎菌グループB(N−PrNmB)多糖mAb(モノクローナル抗体)、SEAM3を用いて同定された。
がんの治療の方法において、ポリシアル酸誘導体またはそのような誘導体を含む免疫原性組成物の投与により、ポリシアル酸誘導体に曝露したがん細胞の生存能の低下が促進される。これらの方法の利点は、ポリシアル酸誘導体が、例えば、細胞表面上のdeNAcSAエピトープの量を増加させることによってdeNAcSAエピトープを含むがん細胞に対して細胞傷害性である抗体の送達を直接的または間接的に促進することができることである。これは、ひいては対象自身の免疫系および/またはSEAM3などの抗体に基づく療法の標的となり得る。他の利点は、本開示のポリシアル酸誘導体の細胞傷害性は、用量依存的であり得、したがって調節可能であることである。治療が適用可能ながん細胞の特定の例としては、黒色腫、白血病または神経芽腫細胞が挙げられる。
他の実施形態は、ポリシアル酸誘導体療法と併用するdeNAcSAエピトープのスクリーニングを含む。この方法において、ポリシアル酸誘導体を用いた治療を受ける、または治療に対する感受性について試験を受けている対象の細胞をdeNAcSAエピトープの存在についてスクリーニングする。これは、エピトープに結合する抗体または抗体フラグメント(例えば、本開示のポリシアル酸誘導体に対して特異的な抗体、またはSEAM3モノクローナル抗体(ATCC寄託番号HB−12170))を用いて達成することができる。一般のがん療法と同様に、このアプローチの利点は、そうでない個人と比較してポリシアル酸誘導体療法に対してより高度に反応する可能性がある細胞増殖疾患または病期を有する個人を選択することができることである。deNAcSAエピトープを有する細胞を有する対象を標的とする他の利点は、治療コースにわたる経過をモニターすることができ、投与計画、量などを含む療法をそれに応じて調節することができることである。
一般的に本明細書で開示した方法は、有効な量のポリシアル酸誘導体をそれを必要とする対象に投与することを含み得る。特に、重要なポリシアル酸誘導体は、該化合物を本開示により有効な量で投与するとき、宿主のがん細胞の表面上の完全な抗原の量を増加させるものである。投与量は、投与の目的、治療を受ける個人の健康および身体的状態、年齢、治療を受ける個人の分類群(例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類、霊長類など)、所望の解消の程度、ポリシアル酸誘導体組成物の製剤、治療臨床医による医学的状況の評価、ならびに他の関連因子によって異なる。量は、ルーチンの試験により決定することができる比較的広い範囲に入ると予想される。
個別の用量は、対象に対する測定可能な効果をもたらすのに必要な量より一般的に少なくなく、ポリシアル酸誘導体の吸収、分布、代謝および排泄(「ADME」)に関する薬物動態および薬理に基づいて、また対象における組成物の生体内運命に基づいて決定することができる。これは、投与経路ならびに局所(主として局所的効果を得るために作用が望まれる部位に直接適用する)、経腸(消化管の一部に保持されているときに全身または局所効果を得るために消化管を経て適用する)または非経腸(全身または局所効果を得るために消化管以外の経路により適用する)適用について調節することができる用量の考慮を含む。例えば、ポリシアル酸誘導体の投与は、胃内の加水分解を避けるように、一般的に注射、しばしば静脈内、筋肉内、腫瘍内注射またはその組合せによるものである。
例として、用量の有効量または投与計画は、細胞表面抗原へのSEAM3の結合に対する所定のポリシアル酸誘導体のIC50から評価することができる(すなわち、SEAM3結合および細胞成長の阻害は細胞表面上に存在するポリシアル酸抗原に比例する)。「IC50」とは、in vitroで50%の阻害に必要な薬物の濃度を意味する。あるいは、有効量は、所定のオリゴシアル酸誘導体のEC50から判断することができる。「EC50」とは、in vivoでの最大効果の50%を得るのに必要な血漿濃度を意味する。
他の実施形態において、有効量は、計算EC50の100倍以下である。例えば、投与するポリシアル酸誘導体の量は、計算EC50より約100倍より少なく、約50倍より少なく、約40倍、35倍、30倍または25倍より少なく、多くの実施形態で約20倍より少なく、約15倍より少なく、約10倍、9倍、9倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、2倍または、1倍より少ない。1つの実施形態において、有効量は、計算EC50の約1倍〜30倍であり、時として計算EC50の約1倍〜20倍、または約1倍〜10倍である。他の実施形態において、有効量は、計算EC50と同じであり、特定の実施形態において、有効量は、計算EC50より大きい量である。
有効量は、アッセイから、安全性ならびに漸増および用量設定試験、個々の臨床医・患者関係、ならびに本明細書に記載し、下の実験の項に示すようなin vitroおよびin vivo試験から実験的に容易に決定することができる。
本方法に使用することができ、組成物中に存在することができるポリシアル酸誘導体は、対象におけるがん細胞の成長に影響を及ぼすことができる抗体を誘発するように適切な特異性および抗原性を有するものを含むが、これらに限定されない。したがって、そのような特異性を有するポリシアル酸誘導体は、望まれない副作用および毒性を最小限にすると同時に、がん細胞の細胞増殖を調節するという意図する最終結果を達成する助けとなる。言いかえれば、ポリシアル酸誘導体が標的細胞に対する免疫応答を誘発し、かつ/またはその成長を阻害することができる限り、用いるポリシアル酸誘導体は下の実施例の項で開示するものと同じである必要はない。したがって、当業者は、ポリシアル酸誘導体の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、多くのポリシアル酸誘導体(下でより詳細に述べる)を調製することができることを認識するであろう。これは、薬剤学的に許容できる塩(例えば、塩酸、硫酸塩)、溶媒和物(例えば、混合イオン塩、水、有機物)、水和物(例えば、水)の組成物を含む。ポリシアル酸組成物の場合、それらは、そのプロドラッグの形(例えば、エステル、アセチル形)、アノマー(例えば、α/β変旋光)、互変異性体(例えば、ケト−エノール互変異性)および立体異性体(例えば、β−D異性体)として提供される可能性がある。それは、アジュバント、担体などの1つまたは複数の免疫賦形剤を含む様々なポリシアル酸誘導体組成物、ならびにアジュバントまたは他の免疫原性賦形剤を本質的に含まない非免疫原性ポリシアル酸誘導体組成物も含む。
本明細書で開示した治療の方法に用いられるポリシアル酸誘導体を含む医薬組成物も提供する。「ポリシアル酸誘導体組成物」という用語は、結合型ポリシアル酸誘導体または両方を含む、本開示のポリシアル酸誘導体を含む組成物を一般的に指すために便宜上本明細書で用いる。がん細胞の成長の抑制を促進するのに有用な組成物を特に考慮する。
例えば、薬剤学的に許容できる塩の形のポリシアル酸誘導体組成物は、上述のように、経口、局所または非経口投与用に製剤化することができる。特定の実施形態において、例えば、ポリシアル酸誘導体を液体注射剤として投与する場合(静脈内または組織中に直接投与する実施形態におけるような)、ポリシアル酸誘導体製剤は、調製済み剤形(ready−to−use dosage form)として、または薬剤学的に許容できる担体および賦形剤を含む再構成可能な貯蔵安定性粉末もしくは液体として提供する。
対象(例えば、ヒト対象)に投与するのに適するポリシアル酸誘導体を製造および製剤化する方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、ポリシアル酸誘導体は、有効な量のポリシアル酸誘導体ならびに薬剤賦形剤(例えば、生理食塩水)を含む医薬組成物中に提供することができる。医薬組成物は、他の添加剤(例えば、緩衝剤、安定化剤、保存剤など)を場合によって含んでいてよい。ポリシアル酸誘導体の有効な量は、がん細胞上の脱N−アセチルシアル酸抗原の増強および/またはそのような脱N−アセチルシアル酸抗原増強がん細胞に対する免疫応答の誘発をもたらすのに有効な量であり得る。他の実施形態において、ポリシアル酸誘導体の有効な量は、特にアジュバントとともに投与するとき、所望の期間にわたり対象における抗菌または抗がん反応をもたらすように、抗ポリシアル酸誘導体免疫応答をもたらす量である。治療の目的(例えば、細菌もしくは腫瘍負荷の減少、または免疫)は、様々な投与計画のもとでの単回投与または反復投与によって達成することができる。
ポリシアル酸誘導体組成物は、水溶液、しばしば生理食塩溶液などの溶液であってよい、あるいは粉末の形で提供することができる、薬剤学的に許容できる賦形剤に混入して提供することができる。ポリシアル酸誘導体組成物は、薬剤用のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、マグネシウム、カルボネートなどの他の成分を含んでいてよい。組成物は、pH調整および緩衝剤、毒性調節剤などの生理的状態に近づけるために必要な薬剤学的に許容できる補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含んでいてよい。
一般的に、ポリシアル酸誘導体組成物の投与は、添加賦形剤を含むまたは含まない錠剤、固形、粉末状、液体、エアゾール状で、経口、口腔、鼻内、鼻咽頭、非経口、腸、胃、局所、経皮、皮下、筋肉内に、局所または全身的に組成物を投与することを含め、適切な経路により行う。非経口投与できる組成物を調製する実際の方法は、当業者には既知または明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing Company、NY(1995年)のような刊行物により詳細に記述されている。
経口投与する場合、ポリシアル酸誘導体を消化から保護すべきことであることが認識される。これは一般的に、酸および酵素加水分解に対して抵抗性にするためにポリシアル酸誘導体を組成物と複合体化することにより、あるいはリポソームなどの適切に抵抗性の担体に包装することにより達成される。目的とする化合物を消化から保護する手段は、当技術分野でよく知られている。
液体組成物は一般的に、例えば、懸濁化剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、着香剤または着色剤を含むエタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールなどの非水溶媒、油または水などの適切な液体担体中化合物または薬剤学的に許容できる塩の懸濁液または溶液からなっている。あるいは、液体製剤は、再構成可能な散剤から調製することができる。
非経口投与したときに活性である本開示の化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩は、筋肉内、硬膜下腔内または静脈内投与用に製剤化することができる。筋肉内または硬膜下腔内投与用の一般的な組成物は、油中、例えば、ラッカセイ油またはゴマ油中有効成分の懸濁液または溶液であろう。静脈内または硬膜下腔内投与用の一般的な組成物は、例えば、有効成分およびデキストロースもしくは塩化ナトリウムまたはデキストロースおよび塩化ナトリウムの混合物を含む滅菌等張水溶液であろう。他の例は、乳酸加リンゲル注射剤、デキストロース加乳酸リンゲル注射剤、Normosol−Mおよびデキストロース、IsolyteE、アシル化リンゲル注射剤などである。場合によって、共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、および抗酸化剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムを製剤に含めることができる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
局所投与で活性である本開示の化合物およびそれらの薬剤学的に許容できる塩は、経皮組成物または経皮送達用具(「貼付剤」)として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば、裏当て(backing)、活性化合物レザバー、制御膜、ライナーおよび接触粘着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、制御された量の本開示の化合物の連続または不連続注入を行うために用いることができる。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は、当技術分野でよく知られている。例えば、その全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,023,252号を参照のこと。そのような貼付剤は、薬剤の連続、拍動性または必要に応じた送達用に構成することができる。
当業者は、本開示の製剤を対象または宿主、例えば、それを必要とする患者に投与する様々な適切な方法が利用可能であり、特定の製剤を投与するのに複数の経路を用いることができるが、特定の経路が他の経路より迅速かつ有効な反応をもたらし得ることを理解するであろう。薬剤学的に許容できる賦形剤も当業者によく知られており、容易に入手できる。賦形剤の選択は、個々の化合物により、また組成物を投与するのに用いる個々の方法により決定する。したがって、本開示の医薬組成物の様々な適切な製剤が存在する。以下の方法および賦形剤は、単に例示するものであり、限定するものではない。
本開示の製剤は、吸入により投与するエアゾール剤に調製することができる。これらのエアゾール剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容できる加圧噴射剤中に入れることができる。それらは、噴霧器または噴霧装置用などの非加圧製剤用の薬剤として調合することもできる。
局所投与に適する製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含むクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤または泡剤として提供することができる。
坐剤も乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって提供される。膣投与に適する製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤として提供することができる。
「単位剤形」という用語は、本明細書で用いているように、ヒトおよび動物対象用の単位用量として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分な量と計算されたあらかじめ定めた量の本開示の化合物を薬剤学的に許容できる希釈剤、担体または媒体とともに含む。本開示の新規な単位剤形に関する仕様は、用いる個々の化合物および達成されるべき効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。
当業者は、用量レベルは、個別の化合物、送達媒体の性質などのとの関連で変化し得ることを容易に理解するであろう。所定の化合物の適切な用量は、当業者により様々な手段によって容易に決定される。
製剤に用いるのに適する他の成分は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Pub.Co.、第18版(1995年6月)に見いだすことができる。1つの実施形態において、シクロデキストリン水溶液は、デキストロース、例えば、約5%デキストロースをさらに含む。
有用性:具体例としての適用例および関連実施形態
本明細書で開示した化合物および方法は、様々な適用例に用いることができ、多くの適用例において、方法は、細胞の表面上の抗原/ポリシアル酸誘導体の発現の増大のような、少なくとも1つの細胞機能を調節し、あるいはがんまたは細菌細胞(例えば、ナイセリア属菌または大腸菌K1)上で生ずるようなdeNAcSAエピトープに結合する抗体を誘発するための対象の免疫処置におけるような免疫応答を調節している。
抗細菌抗体を誘発するために免疫応答を調節する状況において、本明細書で開示した方法および組成物は、deNAcSAエピトープを有するナイセリア属菌(例えば、髄膜炎菌、例えば、髄膜炎菌グループB)または大腸菌K1の莢膜多糖におけるようなdeNAcSAを有する細菌に対する免疫防御上および/または免疫療法上の免疫応答を誘発するのに用いることができる。この状況において、ポリシアル酸誘導体は、抗体反応を誘発することを可能にする形で投与する、例えば、免疫原性量で投与する、アジュバントとともに投与し、かつ/または担体ペプチドもしくはタンパク質との結合体として投与する。
「治療」とは、宿主を苦しめる状態に伴う症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、ここで改善は、治療する状態に伴うパラメーター、例えば、症状の大きさの少なくとも低減を指す広い意味で用いられる。それとして、治療はまた、宿主がその状態または状態を特徴づける少なくとも症状をもはや経験しないような、病的状態またはそれに伴う少なくとも症状が、完全に抑制され、例えば、起こることが予防され、または止まり、例えば、終結している状況を含む。したがって、治療は、(i)予防、すなわち、臨床症状を発現させないことなどの、臨床症状の発現のリスクを低減すること、例えば、有害な状態への疾患の進行を予防すること、(ii)抑制、すなわち、例えば、腫瘍負荷を低減するように(その低減は検出可能ながん細胞の除去を含み得る)、臨床症状の発現もしくはさらなる発現を阻止すること、例えば、活動性疾患を緩和もしくは完全に抑制すること、および/または(iii)軽減、すなわち、臨床症状の後退をもたらすことを含む。
本明細書に開示した方法は、数ある適用例のうちで特に、有効量のポリシアル酸誘導体組成物をそれを必要とする対象に投与する、細胞増殖性疾患状態の治療に用いることができる。治療は、例えば、疾患の症状の1つまたは複数の症状の予防または少なくとも改善、ならびにその完全な消失、ならびに疾患状態の逆転および/または完全な除去、例えば、治癒を含めるように、上で定義したように広く用いられている。
本開示の組成物は、治療上有効な量のポリシアル酸誘導体組成物、ならびに必要に応じて他の適合性のある成分を含んでいてよい。「治療上有効な量」とは、一連の同じまたは異なるポリシアル酸誘導体組成物の一部としての1回の投与での対象へのその量の投与が、がん細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原を増強し、かつ/または抗脱N−アセチルシアル酸抗原抗体反応を誘発するのに有効であり、特に対象におけるがん細胞の成長を阻害するのに有効であることを意味する。そのような治療上有効な量のポリシアル酸誘導体組成物および/または抗ポリシアル酸誘導体抗体は、1つまたは複数の他の療法(例えば、免疫療法、化学療法、放射線療法等)との細胞の成長の協力的および/または相乗的な阻害を含む。下で示すように、治療上有効な量は、投与計画および対象の状態の診断分析(例えば、SEAM3抗体またはオリゴシアル酸誘導体に対して特異的な抗体を用いた細胞表面エピトープの存否のモニタリング)などに関連して調節することができる。
ポリシアル酸誘導体組成物(場合によって複合体化していてよい)は、単独で用いるか、または他の療法(例えば、抗菌薬、他の抗がん薬など)と併用することができる。併用する場合、様々な組成物を同じまたは異なる製剤で提供することができる。異なる製剤で投与する場合、組成物は、同じまたは異なる投与計画で投与することができる(例えば、同時または異なる時点に(例えば、同じ日または異なる日に)、同じまたは異なる経路などで)。一般的に、ポリシアル酸誘導体組成物の投与は、下でより詳細に述べるように、連続的に、同時に、または混合として行うことができる。投与は、ポリシアル酸誘導体組成物の反復投与で、連続的であってよい。具体例としての投与計画は、下でより詳細に述べる。
ポリシアル酸誘導体組成物は、所望の最終結果(例えば、がん細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原の増強、抗体結合および/または産生によるがん細胞の成長の阻害)に必要と考えられる治療上有効な量を維持するために連続的にまたは重複して投与することができる。一般的に、各用量およびその投与のタイミングは、対象の健康が耐えられる量で一般的に提供し、上で示したIC50および/またはEC50に基づいていてよい。したがって、量は所定の治療ごとに広く変化し得る。
1つの実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物を少なくとも1回、通常少なくとも2回投与し、またいくつかの実施形態において、2回を超える回数投与する。関連実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物を、投与計画および方針にのっとり化学療法と併用して投与する。他の実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物を投与計画および方針にのっとり免疫療法と併用して投与する。さらに他の実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物を投与計画および方針にのっとり放射線療法と併用して投与する。ポリシアル酸誘導体組成物の個々の各用量は、免疫療法、化学療法または放射線療法などの補足的療法の前、施行中または後に投与することができる。認識することができるように、ポリシアル酸誘導体組成物を用いる併用療法は、所定の最終的な必要について調節することができる。
ポリシアル酸誘導体組成物は、哺乳類対象、特にヒトにおける様々ながん療法(がんの予防および診断後がん療法を含む)に用いることができる。腫瘍を有する、有することが疑われる、または発現するリスクがある対象は、本明細書で述べる療法および診断を受けることが意図される。そのような対象から得られるサンプルは、本開示の方法において使用するのに同様に適している。
より詳細には、本明細書で述べるポリシアル酸誘導体組成物は、例えば、がん細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原の増加、例えば、細胞分裂中のように細胞表面上に存在する可能性がある総脱N−アセチルシアル酸抗原の増加を促進するために対象(例えば、ヒト患者)に投与することができる。これは、そのような投与の前と比較してがん細胞における脱N−アセチルシアル酸抗原の増加をもたらすように、本明細書で述べるようにポリシアル酸を対象に投与することによって達成することができる。
細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原の増加は、細胞に対して細胞傷害性である(例えば、抗体自体の特性の結果としての(例えば、抗体結合による細胞のアポトーシスの誘導におけるような))抗脱N−アセチルシアル酸抗原抗体を用いる、かつ/または抗体に結合した細胞毒の送達による療法に活用することができる。例えば、細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原を増加させることにより、細胞を抗脱N−アセチルシアル酸抗原抗体結合(例えば、SEAM3結合)について増強し、それにより、抗体媒介性がん細胞療法を増強することができる(例えば、がん細胞への細胞傷害性抗体の送達の増加の結果として)。そのような療法は、例えば、腫瘍サイズを減少させ、腫瘍負荷を減少させ、かつ/または患者における臨床的アウトカムを改善するためのがん療法に有用であり得る。
したがって、特にがん細胞が細胞外でアクセスできる細胞の表面上にdeNAcSAエピトープを提示している場合(例えば、少なくとも部分的に脱N−アセチル化したガングリオシドまたは他の複合糖質上のdeNAcSAエピトープ)、ポリシアル酸誘導体組成物を抗がん療法に有利に用いることができる。1つの実施形態において、がんは、SEAM3反応性抗原を提示するものである。SEAM3反応性抗原を提示するがんは、当技術分野で知られている方法によって確認することができる。検出および診断の具体例としての方法を下で述べる。
したがって、本開示は、SEAM3mAbにより認識されるエピトープを有するポリシアル酸誘導体組成物の投与を含む、がん細胞を対象とする抗がん療法を特に提供する。ポリシアル酸誘導体療法が特に適用可能ながんは、細胞増殖のマーカー(例えば、Ki−67抗原)を検査し、かつ/または分裂細胞におけるSEAM3により、あるいは本開示のポリシアル酸誘導体に対して特異的な抗体により結合されるdeNAcSAエピトープの存在/アクセシビリティを検査する(例えば、in vitroアッセイにおけるように)ことによって確認することができる。
正常ヒト組織における脱N−アセチルシアル酸残基の存在は一過性で、存在量は非常に低いと思われ、少数の血管、皮膚および結腸の浸潤性単核細胞に、また皮膚メラノサイトに中等度のレベルで認められる。それは、黒色腫、白血病およびリンパ腫などの異常細胞においてのみ優勢である。高レベルのdeNAcSA抗原(例えば、脱N−アセチルガングリオシド)の発現はがん細胞において主として起こるので、ポリシアル酸誘導体組成物による治療を用いて、細胞毒性を誘発することができ、腫瘍の成長を阻止することができる。さらに、ポリシアル酸誘導体組成物を治療的に用いて、他の組織におけるがん細胞の接着および浸潤をもたらす/予防することができる。例えば、SEAM3反応性抗原の発現は、皮膚、膀胱(尿路上皮)、腎臓(尿細管上皮)、胃腺上皮の上皮細胞、肺マクロファージ、末梢神経内皮を含む正常組織において非常に低レベルで、骨格筋の弱い染色で検出することができる。これに対して、SEAM3反応性抗原は、上で示したものに加えて、腎芽細胞腫ならびに胃、子宮および卵巣の腺癌などの腫瘍においては有意により高いレベルで検出することができる。
1つの実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物は、細胞分裂中に細胞外表面でアクセスできるSEAM3反応性抗原を示すがんを含む、細胞表面上にSEAM3反応性抗原を提示するがんを治療するのに用いることができる。
他の実施形態において、ポリシアル酸誘導体組成物は、細胞休止中に細胞外表面でアクセスできるSEAM3および/またはDA2反応性抗原を示すがんを含む、細胞表面上にdeNAcSAエピトープを提示するがんを治療するのに用いることができる。
本明細書で考慮するがんに関する方法としては、例えば、ポリシアル酸誘導体療法の単独の使用または抗がんワクチンもしくは療法としてのdeNAcSA抗原との併用、ならびに抗がんワクチン(例えば、受動免疫による)もしくは療法におけるdeNAcSA抗原を用いて産生させた抗体の使用などがある。該方法は、癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫などの様々ながんを治療または予防する状況において有用である。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る癌腫は、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌(皮膚がんの一形態)、扁平細胞癌(様々な組織)、移行上皮癌(膀胱の悪性新生物)を含む、膀胱癌、気管支癌、大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、肺の小細胞癌および非小細胞癌を含む、肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、非浸潤性腺管癌または胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌、上皮癌および鼻咽頭癌を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る他の固形腫瘍は、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、オリゴデンドログリオーマ、メナンジオーマ(menangioma)、黒色腫、神経芽腫および網膜芽腫を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法による療法が適用可能であり得る白血病は、a)慢性骨髄増殖性症候群(多能性造血幹細胞の腫瘍性障害)、b)急性骨髄性白血病(多能性造血幹細胞または制限された系統細胞への分化能(restricted lineage potential)を有する造血幹細胞の腫瘍性転化)、c)B細胞CLL、T細胞CLL前リンパ球性白血病および有毛細胞白血病を含む、慢性リンパ球性白血病(CLL;免疫学的に未熟で、機能的に不適格な小リンパ球のクローン性増殖)およびd)急性リンパ球性白血病(リンパ芽球の蓄積により特徴づけられる)を含むが、これらに限定されない。本明細書で開示した治療方法により治療することができるリンパ腫は、B細胞リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した方法を使用する治療が適用可能であり得るさらなる具体例となるがんは、神経外胚葉および上皮起源のがんを含むが、これらに限定されない。神経外胚葉起源のがんの例は、ユーイング肉腫、脊髄腫瘍、脳腫瘍、乳児のテント上(supratenbrial)原始神経外胚葉腫、管状嚢胞癌、ムチン管状および紡錘細胞癌、腎臓癌、縦隔腫瘍、神経膠腫、神経芽腫ならびに青年および若年成人における肉腫を含むが、これらに限定されない。上皮起源の例は、小細胞肺がん、乳房、水晶体、結腸、膵臓、腎臓、肝臓、卵巣および気管支上皮のがんを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書で開示した治療方法は黒色腫の治療を含まない(すなわち、がんは黒色腫以外である)。他の実施形態において本明細書で開示した治療、方法はリンパ腫の治療を含まない(すなわち、がんはリンパ腫以外である)。特定の実施形態において、本開示の方法を用いて、脱N−アセチルガングリオシドを発現することが知られている、黒色腫およびある種のリンパ腫を含むがん細胞を治療する。上で示したように、前駆ガングリオシドGM3およびGD3を過剰発現するがんは、細胞表面上に最大の量の脱N−アセチルガングリオシドも発現する可能性がある。
ポリシアル酸誘導体組成物の治療的投与は、免疫療法、化学療法薬および手術(例えば、下でさらに述べるような)を含むが、これらに限定されない、追加の標準抗がん療法と併用または併用しないレジメンの一部としての投与を含み得る。
さらに、ポリシアル酸誘導体組成物の治療的投与は、抗がん療法による対象の治療後処置でもあり得る。ここで、抗がん療法は、例えば、手術、放射線療法、化学療法薬の投与などであり得る。モノクローナル抗体、特に標的細胞の補体媒介殺滅および/または抗体依存性細胞毒性媒介殺滅をもたらすことができるモノクローナル抗体の使用は、deNAcSAエピトープ(例えば、脱N−アセチルガングリオシド)を発現する細胞からなる原発腫瘍の同定の後に特に重要なものである(例えば、抗deNAcSAエピトープ抗体(例えば、SEAM3または本開示のポリシアル酸誘導体に特異的な投与))。PSA抗原/抗deNAcSAエピトープ抗体を用いる免疫療法と併用して本開示のポリシアル酸誘導体組成物を用いるがん療法は、特に重要なものである(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号US2006/048850)。
例えば、ポリシアル酸誘導体組成物は、1つまたは複数の化学療法薬(例えば、シクロホスファミド、ドキソルビジン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)と併用して、かつ/または放射線療法と併用して、かつ/または外科的介入(例えば、腫瘍を除去するための前もしくは後手術)と併用して投与することができる。ポリシアル酸誘導体を外科的介入と併用する場合、ポリシアル酸誘導体組成物は、がん細胞を除去するための手術の前、その時点、または後に投与することができ、全身または手術部位に局所投与することができる。ポリシアル酸誘導体組成物(単独または上述の併用)は、全身(例えば、非経口投与による、例えば、静脈内経路による)または局所(例えば、局所腫瘍部位に、例えば、腫瘍内投与(例えば、固形腫瘍内、リンパ腫もしくは白血病における関係リンパ節内)、固形腫瘍供給血管内への投与等による)投与することができる。
放射線療法は、ビームなどの外部適用源から、または小放射線源の埋込みにより送達されるX線またはガンマ線を含むが、これらに限定されない。
化学療法薬は、がん細胞の増殖を低減する非ペプチド(すなわち、非タンパク質性)化合物であり、細胞傷害性薬物および細胞成長抑制薬を含む。化学療法薬の非限定的な例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物(ビンカ)アルカロイドおよびステロイドホルモンなどがある。
細胞増殖を低減するように作用する物質は、当技術分野で知られ、広く用いられている。そのような物質は、メクロレタミン、シクロホスファミド(CYTOXAN(商標))、メルファラン(L−サルコリシン)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(メチル−CCNU)、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、デカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない、窒素マスタードなどのアルキル化剤、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキルおよびトリアゼンなどである。
代謝拮抗薬は、シタラビン(CYTOSAR−U)、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン(FudR)、6−チオグアニン、6−メルカプトプリン(6−MP)、ペントスタチン、5−フルオロウラシル(5−FU)、メトトレキサート、10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸塩(PDDF、CB3717)、5,8−ジデアザテトラヒドロ葉酸(DDATHF)、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤などである。
他の抗増殖細胞傷害性薬物は、ナベルベン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィンである。
使用に適するホルモン調節剤およびステロイド(合成類似体を含む)は、アドレノコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン等、エストロゲンおよびプロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン等、副腎皮質抑制薬、例えば、アミノグルテチミド、17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド(Flutamide)(ドロゲニル(Drogenil))、トレミフェン(Toremifene)(ファレストン(Fareston))およびZOLADEX(登録商標)を含むが、これらに限定されない。エストロゲンは、増殖および分化を刺激し、したがって、エストロゲン受容体に結合する化合物は、この活性を阻害するのに用いられる。コルチコステロイドは、T細胞の増殖を阻害する可能性がある。
「タキサン」は、パクリタキセルならびに活性タキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」(例えば、ドセタキセル、TAXOL、TAXOTERE(ドセタキセルの製剤)、パクリタキセルの10−デスアセチル類似体およびパクリタキセルの3’N−デスベンゾイル−3’N−t−ブトキシカルボニル類似体などの類似体、製剤および誘導体を含むと本明細書では理解すべきである)は、当業者に知られている技術を用いて容易に調製することができる(国際公開第94/07882号、国際公開第94/07881号、国際公開第94/07880号、国際公開第94/07876号、国際公開第93/23555号、国際公開第93/10076号、米国特許第5,294,637号、第5,283,253号、第5,279,949号、第5,274,137号、第5,202,448号、第5,200,534号、第5,229,529号および欧州特許第590,267号も参照)か、または例えば、Sigma Chemical Co.、St.Louis、Mo.を含む様々な商業的供給元から入手することができる(Taxus brevifoliaからのT7402、またはTaxus yannanesisからのT1912)。
親水性誘導体および疎水性誘導体を含む様々な既知の誘導体も「タキサン」という語に含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願公開第99/18113号に記載されているガラクトースおよびマンノース誘導体、国際公開第99/14209号に記載されているピペラジノおよび他の誘導体、国際公開第99/09021号、国際公開第98/22451号および米国特許第5,869,680号に記載されているタキサン誘導体、国際公開第98/28288号に記載されている6−チオ誘導体、米国特許第5,821,263号に記載されているスルフェナミド誘導体、米国特許第5,415,869号に記載されているタキソール誘導体を含むが、これらに限定されない。それはさらに、国際公開第98/58927号、国際公開第98/13059号および米国特許第5,824,701号に記載されているものを含むが、それらに限定されない、パクリタキセルのプロドラッグを含む。
本開示の化合物による一部の個人の治療において、非悪性腫瘍細胞に対して救出薬とともに高用量療法を用いることが望ましいと思われる。そのような治療において、シトロボラム因子、葉酸誘導体またはロイコボリンなどの、非悪性腫瘍細胞を救出できる薬剤を用いることができる。そのような救出薬は、当業者によく知られている。救出薬は、細胞機能を調節する本発明の化合物の能力を妨げないものなどである。
本明細書で述べる、その結合体を含むポリシアル酸誘導体は、抗菌抗体反応を誘発するのに、また抗がん細胞抗体反応を誘発するのに用いることができる。一般的に、免疫は、賦形剤を添加したまたは添加しない錠剤、固形、粉末状、液体、エアゾール剤形で、局所または全身的に、すなわち、経口、鼻内、鼻咽頭、非経口、経腸、胃、局所、経皮、皮下、筋肉内に組成物を投与することなどのあらゆる適切な経路による投与によって達成される。非経口投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者に知られまたは明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science、第15版、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania(1980年)のような刊行物により詳細に記載されている。
ポリシアル酸誘導体および本明細書で述べる関連化合物(例えば、結合体)は、経口投与するとき、消化から保護すべきであることが認識される。これは一般的に、酸および酵素加水分解に対して抵抗性にするためにポリシアル酸誘導体を組成物と複合体化することにより、あるいはリポソームなどの適切に抵抗性の担体に包装することにより達成される。目的とする化合物を消化から保護する手段は、当技術分野で知られている。
血清半減期を延長するために、注射する抗原性製剤は、カプセル封入、リポソームの内腔に導入、コロイドとして調製することもでき、あるいはペプチドの血清半減期の延長をもたらす他の従来の技術を用いることができる。例えば、Szokaら、Ann.Rev.Biophys.Bioeng.、9巻、467頁(1980年)、米国特許第4,235,871号、第4,501,728号および第4,837,028号に記述されているように、リポソームを調製するのに様々な方法が利用可能である。製剤は、混合物としての、または連続的な抗原性製剤の放出および投与のために放出制御または徐放性剤形で提供することもできる。
抗原組成物の単回または反復投与用量は、患者が必要とし、かつ耐えられる用量および頻度、投与経路に応じて投与することができる。一般的に、免疫処置によって対象におけるポリシアル酸と有意に交差反応する検出可能な抗体が誘発されない(言いかえれば、宿主シアル酸に対する臨床的に意義がある自己抗体反応を誘発しない)という点において、このような免疫処置が有利であり得る場合、免疫処置は、対象における免疫応答を誘発するように行うものであり、髄膜炎菌ならびに大腸菌K1に対して殺菌性の抗体の産生および/またはがん細胞の増殖を阻害する抗体の産生を含むことができる。
特定の実施形態において、本明細書で述べる抗原組成物を連続的に投与する。最初に、免疫原性的に有効な用量のポリシアル酸誘導体(担体と結合させてもよく、賦形剤を含んでいても含まなくてもよい)を対象に投与する。初回量は、一般的に免疫応答(例えば、Bおよび/またはT細胞の活性化)を誘発するのに有効な量で投与する。最初の免疫処置に用いる量は、一般的に約0.001mg〜約1.0mg/70kg患者、より一般的に約0.001mg〜約0.2mg/70kg患者、通常約0.005mg〜約0.015mg/70kg患者の範囲である。特に、抗原を体腔または臓器の内腔中などの隔離された部位(血流中ではない)に投与する場合、0.001〜約10mg/患者/日の用量を用いることができる。実質的により高い用量(例えば、10〜100mgまたはそれ以上)が経口、鼻内または局所投与で可能である。
所望の免疫応答の存在は、既知の方法(例えば、最初の免疫処置の前後に個体から血清を入手し、例えば、免疫沈降試験、またはELISA、または殺菌検定、またはウェスタンブロット、またはフローサイトメトリー分析、または同様なものにより、上記のような患者の状態の変化を示すことにより)および/または第2の注射に対する免疫応答が第2の注射に用いた組成物で始めて免疫処置(例えば、初回免疫)を受けた対照対象の免疫応答より高いことを示すことによって判断することができる。初回免疫および/または第1の抗原組成物に対する免疫応答の存在は、以前の経験に基づいて、免疫応答および/または初回免疫が起こるのに十分である初回免疫処置後の期間−例えば、2、4、6、10または14週間待つことによっても推定することもできる。第2の抗原組成物の追加抗原用量は、免疫原の性質および免疫処置の経路に応じて、一般的に約0.001mg〜約1.0mgの抗原である。
対象は、髄膜炎菌もしくは大腸菌K1またはdeNAcSAエピトープ保有がんに対して免疫学的に感受性である可能性がある。免疫学的予防のため、ポリシアル酸誘導体を、疾患の症状の最初の徴候の前、または感染または疾患への可能なもしくは実際の曝露(例えば、ナイセリアもしくは大腸菌K1への曝露またはそれらによる感染による)の最初の徴候の時点に投与することができる。
受動免疫および他の抗体に基づく療法
さらに、本明細書で述べる方法を用いてポリシアル酸またはSEAM3に対して産生させた抗体は、例えば、哺乳類対象における髄膜炎菌媒介性または大腸菌K1媒介性疾患を治療または予防するための受動免疫療法を提供するために用いることができる。特に、SEAM3、または本開示によるポリシアル酸誘導体もしくはその結合体を用いて産生させた抗体は、髄膜炎菌または大腸菌K1疾患からの対象の受動的防護、またはがんの治療を可能にするように、対象への投与に適する医薬組成物で提供することができる。
本明細書で開示したポリシアル酸誘導体は、様々な診断の場で用いることができる。特に、それらは、二次検出のための、または検出可能な標識を含む誘導体の結合体を用いることによる、がん細胞の表面上の検出可能な抗原の量を増加させるのに用いることができる。また、本開示の組成物による療法により適用可能な対象の特定を促進するために、deNAcSAエピトープと反応性のSEAM3などの抗体は、(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645255号およびPCT出願番号US2006/048850参照)に記載されているような免疫診断技術における抗deNAcSAエピトープ抗体を用いて細胞表面でアクセスできるdeNAcSAエピトープ(例えば、脱N−アセチル化細胞表面ガングリオシドまたは複合糖質)を有する細菌感染またはがん細胞を有するまたは有することが疑われる対象から得られる生物学的サンプル中のdeNAcSA抗原を検出するのに用いることができる。そのような診断は、本明細書で開示した療法が適用可能な患者を特定し、かつ/または療法に対する反応をモニターするのに有用であり得る。さらに、そのような診断は、宿主(例えば、哺乳類、特にヒト)ポリシアル酸に対して検出可能な結合をほとんどまたはまったく示さず、それにより、偽陽性結果のリスクの低減を可能にする抗体を備えることができる。本開示の診断態様は、臨床試験などならびに本開示の組成物の製品の製造およびリリース検定にも利用することができる。
簡単に説明すると、抗deNAcSAエピトープ抗体の抗原結合特異性は、この状況において、宿主由来のPSAに対する検出可能な結合をほとんどまたはまったく伴わず、それにより偽陽性結果の発生を低減させて、サンプル中のがん細胞または細菌細胞上のdeNAcSAエピトープの検出を促進するために利用することができる。そのような検出方法は、診断の状況において、抗体がdeNAcSAエピトープおよび/またはSEAM3反応性抗原に特異的に結合する、ポリシアル酸誘導体に基づく療法に適する対象の特定、療法のモニタリング(例えば、療法に対する反応を追跡するため)などに用いることができる。
検定法は、抗原−抗体複合体が結合している固相支持体から液相中の非結合抗体の分離を含むことができる。本開示の実施において用いることができる固相支持体としては、ニトロセルロース(例えば、膜またはマイクロタイターウェルの形の)、ポリ塩化ビニル(例えば、シートまたはマイクロタイターウェル)、ポリスチレンラテックス(例えば、ビーズまたはマイクロタイタープレート)、フッ化ポリビニリデン、ジアゾ化紙、ナイロン膜、活性化ビーズ、磁気反応性ビーズなどの基材が挙げられる。
固体支持体を固相成分と反応させた後、洗浄によってあらゆる非固定化固相成分を支持体から除去し、次いで、支持体結合成分をdeNAcSAエピトープを含むことが疑われる生物学的サンプルと適切な結合条件下で接触させる。洗浄して非結合リガンドを除去した後、二次バインダー部分を適切な結合条件下で加える。ここで、二次バインダーは、結合リガンドと選択的に結合することができる。次いで、二次バインダーの存否を当技術分野でよく知られている技術を用いて検出することができる。
所望の場合、生物学的サンプルからの結合deNAcSA抗原の存否は、抗体リガンドに対する抗体を含む二次バインダーを用いて容易に検出することができる。例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはウレアーゼなどの検出可能な酵素標識に当業者に知られている方法を用いて容易に結合させることができる、多くの抗ウシ免疫グロブリン(Ig)分子が当技術分野で知られている。適切な酵素基質を用いて検出可能なシグナルを発生させる。他の関連実施形態において、競合型ELISA法を当業者に知られている方法を用いて実施することができる。
抗体とdeNAcSA抗原が沈降条件下で複合体を形成するような検定も溶液中で行うことができる。例えば、抗体は、直接化学的または間接的カップリング法などの当技術分野で知られているカップリング技術を用いて固相粒子(例えば、アガロースビーズなど)に結合させることができる。抗体被覆粒子を適切な結合条件下でdeNAcSA抗原を含むことが疑われる生物学的サンプルと接触させて、沈降させ、洗浄および/または遠心分離を用いてサンプルから分離することができる粒子−抗体−deNAcSA抗原複合体の凝集体の形成をもたらす。反応混合物を、上で述べた免疫診断法などの多くの標準的な方法のいずれかを用いて分析して、抗体−抗原複合体の存否を判定することができる。
診断検定は、in situでも行うことができる。例えば、抗deNAcSAエピトープ抗体を検出可能なように標識し、deNAcSAエピトープの細胞表面発現によって特徴づけられるがんを有することが疑われる対象に投与し、結合した検出可能標識抗体を当技術分野で利用可能な撮像法を用いて検出する。
方法がin vitroである場合、生物学的サンプルは、血液サンプル(全血、血清などを含む)、組織、全細胞(例えば、完全な細胞、すなわち透過化処理に供さなかった細胞)または細胞溶解物(例えば、組織サンプルの処理により得られるような)を含むが、これらに限定されない、SEAM3反応性抗原が存在する可能性があるサンプルであってよい。例えば、検定は、組織学的組織サンプル中の細胞上のSEAM3反応性抗原の検出を伴うことがあり得る。例えば、組織サンプルは、固定することができ(例えば、ホルマリン処理により)、また支持体(例えば、パラフィンに)に包埋して、または凍結非固定組織として提供することができる。
米国出願番号第11/645,255号およびPCT出願番号US2006/048850)に記載されている方法によりdeNAcSA抗原を用いた免疫処置により産生させた抗体を含む上述の検定試薬は、上述のような免疫検定を実施するために、適切な指示書および他の必要な試薬とともにキットで提供することができる。キットはまた、用いる個々の免疫検定によって、適切なラベルおよび他の包装済み試薬および材料(すなわち、洗浄緩衝液など)を含み得る。上述のものなどの標準的免疫検定は、これらのキットを用いて実施することができる。
上述のように、本開示の方法を実施するのに用いることができるキットおよびシステムも提供する。例えば、本開示の方法を実施するためのキットおよびシステムは、ポリシアル酸誘導体を含む1つまたは複数の医薬製剤を含んでいてよい。したがって、特定の実施形態において、キットは、1つまたは複数の単位用量として存在する単一医薬組成物を含んでいてよい。さらに他の実施形態において、キットは、2つまたはそれ以上の別個の医薬組成物を含んでいてよい。
このように、キットは、キットの意図する用途によって、ポリシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体などの、本明細書で述べる組成物、検定またはスクリーニング用の関連する適切な細胞、抗deNAcSAエピトープ抗体などのうちの1つまたは複数のものを含み得る。キットの他の任意選択の成分としては、ポリシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体を投与するための、および/または診断検定を実施するための緩衝液などが挙げられる。キットの様々な成分が別個の容器中に存在していてよく、あるいは、所望の通りに特定の適合性のある成分が1つの容器中にあらかじめ混合されていてよい。
特定の実施形態において、キットは、細胞増殖性疾患状態に罹患している宿主を治療するのに用いるために提供する。このキットは、ポリシアル酸誘導体を含む医薬組成物、ならびにがん細胞に対する免疫応答を促進するようにがん細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原を増強し、かつ/またはがん細胞に対する抗脱N−アセチルシアル酸抗原抗体の結合を促進することにより、かつ/または抗脱N−アセチルシアル酸抗原免疫応答を誘発するため、例えば、deNAcSAエピトープを有するがん細胞に結合する抗体を誘発するために、ポリシアル酸誘導体の免疫原性形の投与を可能にすることにより、がん状態に罹患している宿主を治療する方法における医薬組成物の効果的な使用のための指示書を含む。そのような指示書は、適切な取扱特性、投与計画および投与方法などだけでなく、対象を脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープについて場合によってスクリーニングするための指示書をさらに含んでいてよい。この態様は、キットの施術者が、がんの種類および成長段階に対する治療のタイミングおよび期間を含む、ポリシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体による治療に対する対象の潜在的反応性を評価する助けとなり得る。したがって、他の実施形態において、キットは、SEAM3(ATCC寄託番号HB−12170)などの、がん細胞の細胞外でアクセスできる表面上の脱N−アセチル化シアル酸(deNAcSA)エピトープを検出するための抗体または他の試薬をさらに含んでいてよい。他の実施形態において、キットは、発蛍光団などの検出可能な標識との結合体を含む1つまたは複数のポリシアル酸誘導体を含む。そのようなポリシアル酸誘導体は、in vitro(例えば、生検におけるように)またはin vivo(in situでの撮像法におけるように)でがん細胞を標識するのに有用であり得る。この場合、がん細胞における検出可能なシグナルの増加(例えば、検出可能なポリシアル酸誘導体がほとんどまたはまったく取り込まれていない非がん細胞と比較して)をもたらすように、がん細胞が検出できるように標識されたポリシアル酸誘導体を取り込む。
本明細書で用いている「システム」という用語は、本明細書で開示した方法を実施する目的のためにまとめられている単一または異なる組成物中に存在するポリシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体ならびに1つまたは複数の第2の治療薬の集合を意味する。例えば、まとめられ、対象に併用投与される別個に得られたポリシアル酸誘導体および/またはそれに対して特異的な抗体ならびに化学療法剤形は、本発明によるシステムである。
本明細書に記載する実施例および実施形態は、例示目的のためのものにすぎず、それに照らしての様々な修正または変更は、当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに添付する特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、これによって、すべての目的のためにそれらの全体として参照により組み込まれている。
非還元端脱N−アセチル残基が富化され、エキソノイラミニダーゼ分解に対して抵抗性のある合成脱N−アセチルシアル酸抗原(ポリα(2→8)N−アセチルノイラミン酸)の調製を実施例1〜3で述べる。非富化またはエキソノイラミニダーゼ分解に対して抵抗性でない他のポリシアル酸材料を対照とした本材料の試験、ならびに様々ながん細胞への細胞外での曝露後に実質的に分解されずに取り込まれ、細胞表面上に提示されるそれらの能力を実施例4〜5で述べる。実施例6では、合成抗原が抗体の結合だけでなく、細胞内へのその取込みも促進する能力を述べる。実施例7および8では、それぞれN−プロピオニルPSA抗原の調製およびSEAM3阻害検定を述べる。実施例9では、ポリシアル酸(PSA)誘導体(およびオリゴシアル酸またはオリゴ糖(OS)誘導体と呼ばれるより短い鎖長のPSA誘導体)中のN−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸含量を測定する実例としての方法を述べる。実施例10では、時間制御アルカリ脱N−アセチル化による、脱N−アセチルシアル酸残基を含む規定のOS誘導体の製造を述べる。実施例11では、ジャーカットT細胞白血病細胞の生存能に対する実施例10に従って製造したOSの影響を述べる。実施例12では、PSA材料の時間制御脱N−アセチル化および非酸化酸加水分解による、非還元端脱N−アセチル残基が富化された規定のOS誘導体の製造を述べる。実施例13では、ジャーカット白血病細胞に対して細胞傷害性である実施例12に従って製造したOS誘導体の精製を述べる。
コロミン酸の脱N−アセチル化
コロミン酸(100mg、Sigma−Aldrich Chemical Company、Saint Louis、MO)および10mgの水素化ホウ素ナトリウム(Sigma−Aldrich)を8.8mlの水に溶解した。水酸化ナトリウムの50%(重量/重量)の溶液(1.2ml)を加え、溶液を混合し、テフロン製蓋付きのガラス製加水分解チューブ(Pierce Chemical Company、Rockford、IL)に入れ、90℃〜100℃に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、2M HClを加えて、溶液のpHを約8に低下させた。溶液を4Lの水中で2回透析し(1kDaカットオフ)、凍結乾燥した。
脱N−アセチル化コロミン酸の部分的再N−アセチル化
凍結乾燥脱N−アセチル化コロミン酸(約80mg)を5mlの水に再懸濁し、2M NaOHでpHを8〜9に調整した。無水酢酸(Sigma−Aldrich)を攪拌しながら0.1mlずつ5回に分けて数時間にわたって加えた。溶液のpHをpH計でモニターし、pHを8〜9に維持するために必要に応じて2M NaOHを加えた。反応の完結時に、凍結乾燥の前に溶液を透析した。再N−アセチル化コロミン酸は、レゾルシノール検定(実施例9参照)により測定したとき一般的に10%〜30%の脱N−アセチル化残基を含む。
非還元端脱N−アセチルを含むPSAの富化
エキソノイラミニダーゼSIALIDASE A(商標)(Prozyme、San Leandro、CA)による処理により、実施例2のPSA材料を非還元端脱N−アセチル残基について富化させた。実施例2からの凍結乾燥再N−アセチル化コロミン酸粉末(50mg)を2.5mlの50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7に再懸濁した。SIALIDASE A(商標)(10μl、1U/ml、Prozyme)を加え、溶液を透析チューブ(1kDaカットオフ)に移し、1Lの50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7中に入れ37℃で3〜4日間放置した。酵素により放出されたN−アセチルノイラミン酸は透析膜を通過したが、酵素および脱N−アセチル残基における非還元端で終わるPSAは保持される。
あるいは、PSA材料を5.0mlの50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH6.5に再懸濁した。シアリダーゼA(25ul、1U/ml)を加え、反応物を37℃で2日間放置した。その後、0.1M NaOHを室温で加え1時間放置し、反応を終結させ、次いで、氷AcOHで中和した。酵素により放出されたN−アセチルノイラミン酸を4Lの水に対する2回の透析(1kDaカットオフ)により除去した。
がん細胞におけるSEAM3反応性抗原の発現の増大
ノイラミン酸を含むPSA抗原(すなわち、PSAにおける脱N−アセチルノイラミン酸残基)の発現に対する実施例3からの外因性PSA誘導体の効果を試験した。細胞を誘導体の存在下で培養した後にCHP−134神経芽腫、ジャーカットT細胞白血病およびSK−MEL28黒色腫細胞をPSA誘導体に曝露したSEAM3に対する結合についてフローサイトメトリーにより試験した。SEAM3は、ノイラミン酸残基を含むPSAを特異的に認識する(参照により本明細書に組み込まれている、米国出願番号第11/645255号およびPCT出願番号US2006/048850)。
細胞(ウェル当たり約105個)を平底96ウェル組織培養プレート(Nunc、Thermo−Fisher)上で平板培養し、10mM(290Daの残基質量に基づく)コロミン酸(すなわち、大腸菌K1菌からのPSA莢膜多糖、Sigma−Aldrich)、SIALIDASE A(商標)で処理しなかった再N−アセチル化コロミン酸(「ReAc」)およびSIALIDASE A(商標)処理再N−アセチル化PSA(「ReAcSia」)を添加した増殖培地とともに結合を測定する前に24時間インキュベートした。細胞培養に加える前に、汚染微生物を不活性化するためにコロミン酸誘導体を56℃で1時間加熱した。
インキュベートした後、細胞を、96丸底プレート(Falcon)中に収集する前にトリプシン(SK−MEL−28)または細胞分散試薬(CDR、Guava Technologies、Hayward、CA)(CH−134)によりプレートから離脱させ(ジャーカット細胞は非付着性)、1000×gで5分間遠心分離し、氷冷1%(容積/容積)ホルムアルデヒドで固定した。20分後に、遠心分離(上)により細胞をペレットとし、3%(容積/容積)ヤギ血清のブロッキング溶液中で1時間インキュベートした。ブロッキング後、一次抗体を加え、4℃で一夜インキュベートした。ペレット化および氷冷PBS中再懸濁により細胞を2回洗浄した。二次抗体(FITC結合ヤギ抗マウスIgG(Fab)2、Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)を細胞とともに暗所で4℃で少なくとも1時間インキュベートした。さらに一連の遠心分離および洗浄(3回)の後にGuava EastCyteフローサイトメーター(Guava Technologies)により結合を分析した。対照サンプルは、ベースライン蛍光を発生させるのに用いたアイソタイプ適合無関連抗体(Southern Biotech、Birmingham、AL)、またはSK−MEL28細胞の細胞により特異的に発現される抗原と反応性である陽性対照mAb(すなわち、抗GD3mAbR24(AxxoraLLC製のMEL−1、San Diego、CA)で処理した。
共焦点顕微鏡検査
外部から加えたSIALIDASE A(商標)で処理した再N−アセチル化PSA(「ReAcSia」)が細胞により取り込まれ、複合糖質に組み込まれることを示すために、実施例3で述べたように調製したコロミン酸またはReAcSiaとともにインキュベートしたSK−MEL28細胞に対するSEAM3の結合を共焦点顕微鏡検査法により分析した。SK−MEL28細胞(約105個の細胞)を、ポリL−リシン(Nunc)で処理したマルチウェル顕微鏡スライド上で培養した。示したコロミン酸誘導体(2.5mg/ml)とともに一夜インキュベートした後に、細胞をPBS緩衝液で緩やかに洗浄し、氷冷1%(容積/容積)ホルムアルデヒドで固定した。20分後に、非特異的結合を5%ヤギ血清の溶液で1時間ブロックする前に細胞をPBSで洗浄した。細胞内に存在するSEAM3反応性抗原の存在を観察するために、細胞を5%ヤギ血清中トリトン(Triton)X−100(0.5重量/容積%、Sigma)で1時間処理した。細胞をペレットとし、洗浄することにより、トリトンを除去した後、一次抗体を加え、4℃で一夜インキュベートした。Alexa Fluor488、Alexa Fluor546またはAlexa Fluor633を結合させたアイソタイプ特異的二次抗体(ヤギにおいて産生された)を暗所で4℃で少なくとも1時間適用する前に(発蛍光団を結合させたすべての二次抗体はInvitrogen、Carlsbad、CAから入手した)、細胞を氷冷PBSで緩やかに連続洗浄した(少なくとも2回)。さらに緩やかに連続洗浄した後、DAPIを含む硬化封入剤(Vectrashield(商標)、Vector Laboratories、Burlingame、CA)を適用した。
図5に共焦点顕微鏡により測定したSK−MEL−28黒色腫細胞に対するSEAM3の結合に起因する細胞表面上の蛍光(グレースケール図における赤色染色は暗い核を取り囲む淡灰色によって表されている)。蛍光は細胞表面にわたって均一であり、視野内のすべての細胞はSEAM3の結合に伴う明るい蛍光を示している。図5のパネルAにコロミン酸のみとともにインキュベートした細胞を示し、図5のパネルBに細胞をシアリダーゼで処理した再N−アセチル化コロミン酸(「ReAcSia」)とともにインキュベートしたときのSEAM3結合の大きい増加を示す。図5のパネルCおよびDに界面活性剤トリトンX−100による処理によりmAbに対して透過性とした場合のそれぞれコロミン酸またはReAcSiaとともにインキュベートした細胞における細胞内SEAM3反応性抗原の存在を示す。共焦点顕微鏡検査法により明らかになった細胞内のSEAM3反応性抗原の存在の増加は、細胞をReAcSia誘導体と接触させることによって誘導体の細胞による取込みと細胞内小胞、ゴルジ複合体および核膜中に存在する複合糖質への組込みがもたらされることを示すものである。
モノクローナル抗体の取込み−SK−MEL28細胞によるSEAM3のインターナリゼーションの測定
この実験の目的は、細胞表面上に発現した抗原に結合したSEAM3が、エンドサイトーシスによりSEAM3が細胞によって取り込まれることをもたらすかどうかを確認することであった。上の実施例5で述べたように、SK−MEL28細胞を6ウェル組織培養プレート(Nunc)上で培養した。SEAM3(1μg/ml)、抗GD3mAb R24(10μg/ml)ならびに無関連マウスIgG2bおよびIgG3アイソタイプ対照mAb(10μg/ml、Southern Biotech、Birmingham、AL)を細胞とともに48時間インキュベートした。次いで、付着細胞をPBS緩衝液で緩やかに3回洗浄し、最後にRIPA細胞溶解および抽出緩衝液(250μl、Pierce Chemical Company、Rockford、IL)に懸濁し、1mlプラスチックシリンジのプランジャーを用いて細胞と緩衝液を混合した。細胞/RIPA懸濁液を等容積の2×SDS−PAGEサンプル緩衝液と混合し、5分間煮沸し、タンパク質を4%〜15%SDS−PAGE勾配ゲル(Bio−Rad、Richmond、CA)上で分離した。
分離されたタンパク質をBio−Rad半乾燥転移装置を用いてウェスタンブロット用ニトロセルロース膜に転移した。PBS緩衝液中5%無脂肪乾燥乳を用いて膜を1時間ブロックした後、HRP結合ウサギ抗マウスIgG、A、M二次抗体(Zymed、South San Francisco、CA)を同じPBS/5%乳ブロッキング緩衝液に加えた。膜を洗浄し、Western Lighting化学発光試薬(PerkinElmer、Waltham、MA)で顕色化した。IgG軽鎖が位置する約15kDa〜約35kDaの見かけの分子質量を有するゲルの領域を図6に示す。
ウェスタンブロットは、陰性対照無関連mAbの少量の取込み(IgG2b)または取込みなし(IgG3)の状態を示している。これに対して、SK−MEL28細胞によりインターナライズされることが示された(Iglesia−Bartolomeら、FEBS J、2006年、273巻、1744頁)R24および特にSEAM3のエンドサイトーシスは著しく増加した。したがって、SK−MEL28細胞の表面上に発現した抗原に対するSEAM3の結合は、mAbの細胞内への侵入を促進し、mAbに結合した細胞傷害性薬物および毒素の送達の手段を提供する。
ドデシルアミンN−プロピオニルポリシアル酸(NPrPSA)の調製
実施例1で述べたように調製したdeNAcPSA(50mg)を水(5ml)に懸濁し、2M NaOHでpHを8〜9に調整した。無水プロピオン酸(Sigma−Aldrich)を攪拌溶液に0.1mlずつ5回に分けて1時間にわたって加えた。2M NaOHを加えてpHを8〜9に維持した。反応混合物を上述のように水中で透析し、凍結乾燥した。
NPrPSAの溶液(10mg/ml)を酢酸ナトリウム緩衝液、pH6.5中1mM過ヨウ素酸ナトリウム(Sigma−Aldrich)により暗所で室温で30分間酸化した。エチレングリコール(Sigma−Aldrich)の水溶液を1%(容積/容積)の最終濃度まで加え、さらに溶液を30分間インキュベートすることによって過剰の過ヨウ素酸塩を分解した。溶液を水中で透析し、凍結乾燥した。
SEAM3阻害剤アッセイ
上の実施例7の選択されたドデシルアミンNPr誘導体をPBS緩衝液で1:200に希釈し、96ウェルマイクロタイタープレート(Immulon IIHB、Dynatech、Chantilly、VA)のウェル当たり100μlを加えて、SEAM3結合の阻害剤の試験用のELISAプレートを調製した。プレートを検定に用いる前に4℃で一夜保存した。プレートをPBS緩衝液(5×)で洗浄し、1%(重量/容積)のウシ血清アルブミンを含むPBS緩衝液(Sigma、ブロッキング緩衝液)を用いて室温で1時間ブロックした。PSAおよびOS誘導体をプレート上でブロッキング緩衝液で希釈し、次いで、SEAM3をブロッキング緩衝液に加えた(ウェル当たり合計100μl)。プレートを4℃で一夜インキュベートした後、プレートをPBS緩衝液(5×)で洗浄し、ブロッキング緩衝液で希釈したウサギ抗マウス−アルカリホスファターゼ結合抗体(Zymed、South San Francisco、CA)を加えた。さらに1時間インキュベートした後、プレートをPBS緩衝液で洗浄し(5×)、1mM MgCl2を含む50mM炭酸ナトリウム緩衝液、pH9中p−ニトロフェニルリン酸基質(Sigma−Aldrich)を加えることによって、結合抗体を検出した。室温で60分間のインキュベーションの後の405nmでの吸光度をBioRadモデル550マイクロタイタープレート・リーダー(Richmond、CA)を用いて測定した。
PSAおよびOS中のN−アセチルおよび脱N−アセチルシアル酸含量の定量
PSAまたはOS誘導体保存溶液またはカラム画分中のシアル酸および脱N−アセチルシアル酸の濃度を以下のように修正したSvennerholmレゾルシノール反応(Svennerholm L.(1957年)、Biochim.Biophys.Acta、24巻、604頁)により測定した。レゾルシノール作業試薬は、9.75mlの水、0.25mlの0.1MCuSO4・5H2O、10mlの20mg/mlレゾルシノール水溶液および80mlの濃HClを混合して調製した。レゾルシノール作業試薬(100μl)をポリプロピレン製の深ウェル(2ml)マイクロタイタープレート中でシアル酸もしくは脱N−アセチルシアル酸サンプル水溶液(50μgまでのシアル酸)または標準保存水溶液(100μl)と合わせた。プレートをプレートカバーで密封し、沸騰水浴中で30分間加熱した。室温に冷却した後、イソアミルアルコール(200μl)を加え、ピペットで混合した。相を分離し、上のイソアミルアルコール層を除去して清浄なマイクロタイタープレートに移した。100μlのイソアミルアルコール抽出液および下の水溶液を別個にポリスチレン製のマイクロタイタープレートに移し、495nmおよび580nmでの吸光度を測定した。
それぞれの標準曲線と比較してN−アセチルシアル酸の量を585nmでのイソアミルアルコール画分の吸光度から求め、脱N−アセチルシアル酸の量を495nmでの水性画分の吸光度から求めた。N−アセチルシアル酸標準は、N−アセチルノイラミン酸(Sigma)であり、脱N−アセチルシアル酸標準は、アルカリ加水分解反応が2時間の代わりに6時間であったことを除いて、実施例1で述べたように調製した。シアル酸標準中で起こる脱N−アセチル化の量を測定することにより、検定の酸加水分解段階中に起こる脱N−アセチル化の量について脱N−アセチルシアル酸の量を補正した。
時間制御脱N−アセチル化によるOS誘導体の製造
脱N−アセチルシアル酸残基の非還元端が富化したPSAおよびOS誘導体の混合物の合成は、実施例3で述べており、酵素反応段階を用いる。以下に述べる化学合成法は、酵素を用いる必要はなく、少ない副生成物を含む生成物を生成し、規定のOS誘導体の精製を促進するものである。
コロミン酸(100mg)を2M水酸化ナトリウム中10mgの水素化ホウ素ナトリウムと混合し、実施例1で述べたようにガラス製加水分解チューブ中で90℃〜100℃に加熱した。T=0、1、2および6時間にCarboPacPA200カラムを用いたパルスアンペロメトリー検出による高性能陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAC−PAD)(カラム、GP40ポンプおよびED40電気化学検出器はDionex、Sunnyvale、CAから入手した)による分析のために1mlのアプリコットを採取した。カラムを0.5ml/分の流量で40分間にわたる93%緩衝液A(0.1M水酸化ナトリウム)7%緩衝液B(1酢酸ナトリウムを含む0.1M水酸化ナトリウム)から0%緩衝液Aおよび100%緩衝液Bへの勾配で溶出させた。図7に各時点(1:t=0、2:t=1時間、3:t=2時間、4:t=6時間)の反応混合物のHPAC−PADクロマトグラムを示す。より小さいオリゴ糖が初期に、より長い多糖が後に溶出する。各オリゴマーは、C2ケトンの水素化ホウ素ナトリウム還元により2つの鏡像異性体が生成するのでT=0にダブレットとして出現する(クロマトグラム1)。時間の経過に伴う脱N−アセチル化の進行は、完全な脱N−アセチル化を有する各オリゴマーの単一ピークに最終的に転換する、1時間後の各オリゴマーの複数のピークの出現によって示される。2時間後に、オリゴマーのピークの間にピークとして出現するますます多くの分解生成物が生成している。
ジャーカットT細胞白血病細胞の生存能に対する時間制御脱N−アセチル化により製造したOS誘導体の効果
実施例10で述べたように調製した部分的に脱N−アセチル化されたコロミン酸誘導体(40分deNAccol)の接触の培養中のヒトT細胞白血病ジャーカット細胞株の生存能に対する効果を細胞生存能検定を用いて測定した。40分deNAccol保存水溶液を最初に56℃に1時間加熱して、溶液を滅菌した。40分deNAccolは0.22μフィルターを通過しない高分子量の凝集体を形成し、したがって、保存水溶液はろ過により滅菌することができないので、これが必要である。ジャーカット細胞(2×105個細胞/ml)を図9に示すいくつかの希釈度の誘導体とともに丸底96ウェルプレート(Falcon)、200μl/ウェルで40時間インキュベートした。次いで、プレートを1000×gで5分間遠心分離した。細胞をGuava ViaCount試薬に再懸濁し、Guava ViaCount検定法を用いてGuava EasyCyteフローサイトメーター(すべてGuava Technologiesから入手)で読み取った。
図9に示すように、40分deNAccol誘導体は、ジャーカット細胞の生存能を低下させる。生存能曲線は極めて高い濃度依存性を有し、高度に協力的過程、例えば、高分子量の複合体の協力的集合が示唆される。
α(2→9)グルコシド結合により連結されたC7−O−アセチルおよびC8−O−アセチル残基を有するN−アセチルノイラミン酸からなる髄膜炎菌血清グループC莢膜多糖ホモポリマーから調製したOS誘導体について同様な結果が得られた。
非酸化酸加水分解による非還元端脱N−アセチルシアル酸残基が富化されたOS誘導体の製造
非還元端における脱N−アセチルシアル酸が富化したより小さいOS誘導体を製造するために、40分アルカリ脱N−アセチル化(実施例10で述べた方法)の後に、溶液を真空中で交互に凍結および解凍することによって溶存ガスを排気した加水分解チューブ(Pierce)中、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH5.5中で18時間非酸化酸加水分解した。溶液からの溶存ガスの除去は、強酸または高濃度(10%)の酢酸の存在下で起こり得る多糖の酸化的損傷を最小限にするために必須であることがわかった。室温に冷却した後に、2M NaOHでpHを8〜9に上昇させた。上述のように溶液を水中で透析し、凍結乾燥した。得られた物質は、非還元端におけるNeu残基が富化しており、酸化による損傷を実質的に受けていない。
ジャーカット白血病細胞に対して細胞傷害性である規定のOS誘導体の精製
OS(実施例12で述べたように40分アルカリ脱N−アセチル化の後に0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH5.5中での18時間の非酸化酸加水分解により調製した)を5mlのHiTrap QFF(商標)陰イオン交換カラムを装着したAkra(商標)FPLC(GE Healthcare Bio−Sciences Corp.、Piscataway、NJ)上でのイオン交換クロマトグラフィー(AEC)により分離した。20mgのOSを25mlの20mMビス−トリス緩衝液(Sigma−Aldrich)、pH7で希釈し、カラムに注入した。20mMビス−トリス緩衝液中塩化ナトリウムの0M〜0.25M勾配を用いてOSを30分間にわたってカラムから溶出させた(5ml/分)。画分(1ml)を深いウェルのマイクロタイタープレート(Thermo−Fisher)に前方、後方の列に交互に収集した。勾配および溶出プロファイルを図10に示す。NPrPSA−ドデシルアミン(実施例7で調製した)に対するSEAM3の結合を阻害する各画分の能力を阻害ELISA(実施例8で述べた)により測定した。また、各画分の一部をHPAC−PAD(実施例10で述べた)により分析した。図11にAECカラムからのいくつかの画分のHPAC−PADクロマトグラムを示す。クロマトグラム1は、未精製の40分deNAccol調製物である。特にクロマトグラム2において、いかにほぼ純粋な二量体が画分B9に存在しているが、後の画分C2における他の二量体(図11のクロマトグラム3)は、クロマトグラム2に示す画分B9の二量体より早くPA20カラムから溶出することに注意すること。クロマトグラム3における二量体は、両残基においてN−アセチル化されており、したがって、AECカラムからより高い濃度の塩とともに溶出する。本実施例は、AECクロマトグラフィーを用いて異なる量のNeu残基を含む多糖をどのようにして分離することができるか、また多糖誘導体をHPAC−PADによりどのようにして同定することができるかを例示するものである。
狭いサイズ範囲のオリゴマーを含む画分を図10の線で囲ったピークの上に示す文字によって示すようにプールし、水中で透析し、凍結乾燥した。次いで、個々の画分プールのいくつかを実施例11で述べたようにジャーカット細胞の生存能を低下させる能力について試験し、N−アセチルおよび脱N−アセチルシアル酸(Neu)の量をレゾルシノール検定(実施例9)に測定した。データを表1に要約する。
上の結果は、非還元端における脱N−アセチルシアル酸が富化したPSAおよびOS誘導体が、がん細胞により容易に取り込まれ、SEAM3に対する結合について陽性の細胞の数を増加させ、細胞に結合する抗体の量を増加させたことを実証するものである。誘導体はまた、曝露および抗原に対する抗体のインターナリゼーションにより、SEAM3反応性抗原を発現するがん細胞の生存能を低下させることができることが認められ、抗体の非存在下でさえも、より高い濃度でがん細胞に対して細胞傷害性であった。誘導体の高分子量複合体/凝集体が特に活性であることがわかった。
上の結果および考察から、PSAおよびOS誘導体は、特に細胞の脱N−アセチルエピトープを増加させるために適用するとき、また特にがん療法に適用するとき、結合体として単独で、あるいはSEAM3または同様の抗原特異性を有する他の抗体による免疫療法の有効性、ならびに細胞傷害性薬物、毒素または放射性核種で修飾した抗体の取込みを増加させるために用いることができることは明らかである。
Claims (53)
- がん細胞の脱N−アセチル化抗原を増加させる方法であって、
脱N−アセチルシアル酸抗原を有するがん細胞を、前記細胞の脱N−アセチルシアル酸抗原の量を増加させるのに有効な量のポリシアル酸誘導体を含む組成物と接触させる段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が実質的に非酸化で、精製されており、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチルシアル酸残基を含む、方法。 - 前記がん細胞が神経芽腫細胞、白血病細胞または黒色腫細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が対象に存在し、前記接触が前記対象に有効な量の前記組成物を投与する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が注入または局所注射によるものである、請求項3に記載の方法。
- 前記投与ががん細胞を除去するための外科的介入の前である、請求項3に記載の方法。
- 前記投与ががん細胞を除去するための外科的介入の時点または後である、請求項3に記載の方法。
- 免疫療法、がん化学療法または放射線療法の少なくとも1つを前記対象に適用することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 脱N−アセチル化シアル酸抗原を有する細胞に対する抗体の結合を促進する方法であって、
前記細胞上の前記抗原の量を増加させるように、脱N−アセチルシアル酸抗原を有する細胞をポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物と接触させる段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が、実質的に非酸化で、精製されており、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチルシアル酸残基を含み、
前記細胞を前記抗原に対して特異的な抗体と接触させて、前記細胞に対する前記抗体の結合を促進する段階を含む、方法。 - 前記細胞に対する前記抗体の結合が細胞に対して細胞傷害性である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体が結合体を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記結合体が検出可能な標識または細胞傷害性薬物である、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項8に記載の方法。
- 対象における脱N−アセチルシアル酸抗原を有する細胞に対する抗体を誘発する方法であって、
前記細胞による前記抗原の発現を増大させるように、抗原を含む有効な量の免疫原性組成物を前記対象に投与する段階を含み、前記抗原が、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチルシアル酸残基を有する実質的に非酸化で、精製されたポリシアル酸誘導体を含み、前記投与が、前記細胞に特異的に結合する前記対象における抗体の産生を誘発するのに有効である、方法。 - がん細胞の生存能を低下させる方法であって、
がん細胞の生存能を低下させるように、前記細胞をポリシアル酸誘導体を含む有効な量の組成物と接触させる段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が還元端および非還元端を有し、前記ポリシアル酸誘導体が、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル酸残基の混合物、ならびに(ii)前記非還元端においてエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性である脱N−アセチルシアル酸残基を含む実質的に非酸化で、精製されたオリゴ糖である、方法。 - 前記がん細胞が神経芽腫細胞、白血病細胞または黒色腫細胞である、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体がα(2→8)およびα(2→9)から選択されるグルコシド結合により連結された脱N−アセチルシアル酸およびN−アセチルシアル酸の少なくとも1つの二量体を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体が約2〜10の重合度を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体が約2〜5の重合度を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体が約2〜4の重合度を有する、請求項18に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体が約2の重合度を有する、請求項18に記載の方法。
- 前記混合物が約10%〜60%の量の脱N−アセチルシアル残基を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリシアル誘導体がポリシアル酸誘導体鎖当たり約1つの脱N−アセチルシアル残基を有する、請求項18に記載の方法。
- 前記ポリシアル酸誘導体が結合体を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記非還元端脱N−アセチルシアル酸が、前記ポリシアル酸誘導体の非還元端において脱N−アセチルシアル酸抗原を形成するように、グリコシド結合を介して隣接N−アセチルシアル酸に連結している、請求項14に記載の方法。
- 前記脱N−アセチルシアル酸がノイラミン酸であり、前記N−アセチルシアル酸がN−アセチルノイラミン酸である、請求項14に記載の方法。
- 前記ノイラミン酸および前記N−アセチルノイラミン酸の少なくとも1つが少なくとも1つのO−アセチル化基を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ポリシアル酸が大腸菌(Escherichia coli)K1、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCからなる群から選択される細菌の莢膜多糖ホモポリマーから得られる、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞が対象に存在し、前記接触が前記対象に有効な量の前記組成物を投与する段階を含む、請求項14に記載の方法。
- 規定の重合度およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有する分離ポリシアル酸誘導体を製造する方法であって、
(i)異なる重合度、(ii)N−アセチル残基および脱N−アセチル残基の異なる混合物、ならびに(iii)非還元端N−アセチルシアル酸残基をそれぞれが有するポリシアル酸誘導体の混合物を含む溶液を準備する段階、
前記溶液をイオン交換クロマトグラフィーにかけて、画分を得る段階、ならびに
1つまたは複数の前記画分から規定の重合度およびエキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を有するポリシアル酸誘導体を分離し、それにより前記分離ポリシアル酸誘導体を製造する段階を含む、方法。 - 前記イオン交換クロマトグラフィーが陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項29に記載の方法。
- 前記分離ポリシアル酸誘導体が約2〜10の重合度を有する、請求項29に記載の方法。
- 前記分離ポリシアル酸誘導体が実質的に非酸化である、請求項29に記載の方法。
- 請求項29により製造される分離ポリシアル酸誘導体。
- 請求項33に記載の分離ポリシアル酸誘導体を含む医薬組成物。
- 実質的に非酸化であり、(i)N−アセチルシアル酸および脱N−アセチルシアル残基の混合物、ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性のある非還元端脱N−アセチル残基を含む分離ポリシアル酸誘導体を含み、非還元端N−アセチルシアル酸残基を有するポリシアル酸を実質的に含まない、組成物。
- 前記分離ポリシアル誘導体がα(2→8)およびα(2→9)から選択されるグルコシド結合により連結された脱N−アセチルシアル酸およびN−アセチルシアル酸の少なくとも1つの二量体を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル誘導体が約2〜10の重合度を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル誘導体が約2〜5の重合度を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル誘導体が約2〜4の重合度を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル酸誘導体が約2の重合度を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記非還元端脱N−アセチルシアル酸残基がグリコシド結合を介してN−アセチルシアル酸残基に連結している、請求項35に記載の組成物。
- 前記混合物が約10%〜60%の量の脱N−アセチルシアル残基を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル誘導体がポリシアル酸誘導体鎖当たり約1つの脱N−アセチルシアル残基を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル酸誘導体が結合体を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記脱N−アセチルシアル酸がノイラミン酸であり、前記N−アセチルシアル酸がN−アセチルノイラミン酸である、請求項35に記載の組成物。
- 前記ノイラミン酸および前記N−アセチルノイラミン酸の少なくとも1つが少なくとも1つのO−アセチル化基を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記分離ポリシアル酸誘導体が大腸菌(Escherichia coli)K1、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清グループBおよび髄膜炎菌血清グループCからなる群から選択される細菌の莢膜多糖ホモポリマーから得られる、請求項46に記載の組成物。
- ポリシアル酸誘導体を含む凝集体を製造する方法であって、
実質的に非酸化で、精製されたポリシアル酸誘導体を凝集体を形成するように凝集条件下におく段階を含み、前記ポリシアル酸誘導体が(i)N−アセチルおよび脱N−アセチル残基の混合物(前記脱N−アセチル残基が前記混合物の約10%〜80%を含む)ならびに(ii)エキソノイラミニダーゼによる分解に対して抵抗性である非還元端を含む、方法。 - 前記凝集条件が加熱または凝集賦形剤の添加である、請求項48に記載の方法。
- 前記加熱が約30℃〜70℃である、請求項48に記載の方法。
- 前記凝集賦形剤が水酸化アルミニウムである、請求項50に記載の方法。
- 前記凝集体が粒子である、請求項51に記載の方法。
- 前記粒子が顕微鏡的である、請求項52に記載の方法。
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