JP2014530239A - 血液脳関門透過性の調節のためのセマフォリン−4d結合分子の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願とともに提出したASCIIテキストファイル(名称:"1843_068PC03_SequenceListing_ascii.txt";サイズ:33,807バイト;および作成日:2012年10月10日)における電子的に提示した配列表の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
CD100としても公知であるセマフォリン4D(SEMA4D)は、セマフォリン遺伝子ファミリーに属する膜貫通タンパク質である(例えば、SEQ ID NO: 1(ヒト);SEQ ID NO: 2(マウス))。SEMA4Dは、ホモ二量体として細胞表面上に発現しているが、細胞活性化時に、SEMA4Dは、タンパク質分解性切断を介して細胞表面から放出されて、タンパク質の可溶型であるsSEMA4Dを生成することができ、これもまた生物学的に活性を有する。例えば、Suzuki et al., Nature Rev. Immunol. 3:159-167 (2003)(非特許文献1);Kikutani et al., Nature Immunol. 9:17-23 (2008)(非特許文献2)を参照されたい。
I.定義
「1つの」(「a」または「an」)実体という用語は、1つまたは複数のその実体を指し;例えば、「抗SEMA4D抗体(an anti-SEMA4D antibody)」は、1つまたは複数の抗SEMA4D抗体を表すように理解されることに、注意されたい。そのように、「1つの」、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
血液脳関門(BBB)は、循環血液と中枢神経系(CNS)との間の活性界面である。BBBは、2種の区画間の様々な物質の自由な移動を制限し、CNSの恒常性の維持において重大な役割を果たす。BBBは、関門機能および担体機能の両方を有する。BBBは、関門として、細胞および潜在的に毒性または有害な物質の血液から脳への移動を制限する。他方で、BBBは、担体として、脳へ栄養分を輸送することおよび代謝物を除去することを担当する。
本明細書において使用される際、「セマフォリン-4D」、「SEMA4D」、および「SEMA4Dポリペプチド」という用語は、「SEMA4D」および「Sema4D」のように、互換的に使用される。ある特定の態様において、SEMA4Dは、細胞の表面上に発現しているか、または細胞により分泌される。別の態様において、SEMA4Dは膜結合性である。別の態様において、SEMA4Dは可溶性、例えばsSEMA4Dである。他の態様において、SEMA4Dは、完全なサイズのSEMA4D、またはその断片、またはSEMA4D変異体ポリペプチドを含んでもよく、該SEMA4Dの断片またはSEMA4D変異体ポリペプチドは、完全なサイズのSEMA4Dのいくつかまたはすべての機能特性を保持している。
SEMA4Dに結合する抗体は、当技術分野において記載されている。例えば、米国特許出願公開第2008/0219971 A1号、米国特許出願公開第2010/0285036 A1号、および米国特許出願公開第2006/0233793 A1号、国際特許出願である国際公開公報第93/14125号、国際公開公報第2008/100995号、および国際公開公報第2010/129917号、ならびにHerold et al., Int. Immunol. 7(1): 1-8 (1995)を参照されたく、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の方法は、神経炎症性障害を有する対象において血液脳関門透過性を低下させるための、SEMA4DのSEMA4D受容体との相互作用の阻害物質、例えば、抗SEMA4D結合分子、抗プレキシンB1結合分子、またはこれらの組み合わせ、例えば、その抗原結合断片、変異体、および誘導体を含む抗体の使用に向けられる。ある特定の態様において、神経炎症性障害は、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、脳浮腫、脳外傷、または卒中である。ある特定の態様において、内皮細胞は、SEMA4D受容体を発現し;ある特定の態様において、該受容体はプレキシン-B1である。以下の議論は、抗SEMA4D抗体、抗プレキシンB1抗体、およびこれらの組み合わせの投与に言及するが、本明細書において記載される方法はまた、本発明の抗SEMA4D抗体または抗プレキシンB1抗体の望ましい特性を保持する、例えば、SEMA4D、例えば、ヒト、マウス、またはヒトおよびマウスのSEMA4Dに特異的に結合することができる、SEMA4D中和活性を有する、ならびに/またはSEMA-4Dのその受容体、例えばプレキシン-B1との相互作用を遮断する、これらの抗SEMA4D抗体または抗プレキシンB1抗体の抗原結合断片、変異体、および誘導体にも適用可能である。
抗SEMA4D結合分子、抗プレキシンB1結合分子、またはこれらの組み合わせ、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を調製する方法、およびこれらを必要とする対象に投与する方法は、当業者に周知であるか、または当業者により容易に決定される。抗SEMA4D結合分子、抗プレキシンB1結合分子、またはこれらの組み合わせ、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体の投与の経路は、例えば、経口であるか、非経口であるか、吸入によるか、または局所であることができる。本明細書において使用される非経口という用語は、例えば、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、または膣投与を含む。投与のこれらの形態のすべてが、本発明の範囲内であると明らかに企図されるが、投与のための形態の例は、注射用、特に、静脈内または動脈内の注射または点滴用の溶液であろう。注射に適した薬学的組成物は、緩衝剤(例えば、酢酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、またはクエン酸緩衝剤)、界面活性剤(例えばポリソルベート)、任意で安定剤(例えばヒトアルブミン)などを含むことができる。しかしながら、本明細書における教示と適合する他の方法において、抗SEMA4D結合分子、抗プレキシンB1結合分子、またはこれらの組み合わせ、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を、有害な細胞集団の部位に直接送達し、それにより患部組織の治療剤への曝露を増加させることができる。
実験設計
動的インビトロBBB(「DIV-BBB」)モデルを行って、BBBの完全性に対する組み換えヒトSEMA4D(huSEMA4D-his)およびVX15/2503(全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0285036 A1号において詳細に記載されている)の作用を研究した。2個のDIV-BBBカートリッジを、モデルにおいて試験した。基本的な実験設計を、図1に示す。増大する濃度の組み換えSEMA4D(rSEMA4D)を、12時間間隔で管腔中に添加し、平衡化させた(およそ12時間/濃度)。rSEMA4Dを、時間0で0.05μg/mlの濃度で管腔中に最初に添加した。rSEMA4Dの濃度を、各間隔で10倍に、例えば、12時間で0.5μg/ml、24時間で5.0μg/ml、36時間で50.0μg/mlに増大させた。TEER測定値を、変動する濃度のrSEMA4DでのBBBの透過性の変化の反映として、各間隔の間に取得した。36時間で50.0μg/mlの最終用量のrSEMA4Dの添加後に、VX15/2503を、48時間で250μg/mlの濃度で管腔中に添加した。VX15/2503の添加の24時間後である72時間で、BBBの透過性を再び測定した。
BBBの形成後に、BBBの完全性に対するrSEMA4Dの作用を、増大する濃度の組み換えSEMA4D(rSEMA4D)を2個のカートリッジの管腔中に添加することにより測定した。rSEMA4Dを、時間0で0.05μg/mlの濃度で管腔中に最初に添加した。rSEMA4Dの濃度を、各12時間間隔で10倍に、例えば、12時間で0.5μg/ml、24時間で5μg/ml、および36時間で50.0μg/mlに増大させた。TEER測定値を、変動する濃度のrSEMA4DでのBBBの透過性の変化の反映として、各間隔の間および各間隔中に取得した。全体的に、BBBの透過性は、0.05μg/mlのrSEMA4Dで相対的に安定のままであった。0.5μg/mlから開始して、増大する濃度のrSEMA4D(すなわち、0.5μg/ml、5μg/ml、および50μg/ml)は、内皮細胞層の透過性の増大を反映するTEER測定値の低下を結果としてもたらした。これらの結果を、図2に示す。
段階的に増加する投薬量のrSEMA4Dへの曝露後のBBBに対する抗SEMA4D抗体の作用を測定するために、VX15/2503を、48時間で250μg/mlの濃度で添加した。TEER測定値を、72時間で取得した。VX15/2503での処置は、2個のカートリッジにおいて全体的なBBBの透過性の低下(または抵抗率の増大)を結果としてもたらした。この透過性の低下は、BBBの回復を反映する。結果を、図2に示す。
実験設計
インビトロDIV-BBBモデルを使用する第2の実験を行って、BBBの完全性に対するSEMA4DおよびVX15/2503の作用を研究した。基本的な実験設計は、上記の実施例1および図1において示されるものと同様であった。2週間、DIV-BBBカートリッジは、内皮細胞区画および星状細胞区画におけるBBB形成を受けた。TEER中に反映されるBBBの形成を、図3および図4に示す。
BBBの形成後に、BBBの完全性に対するrSEMA4Dの作用を、増大する濃度の組み換えSEMA4D(rSEMA4D)を12時間間隔で3個のカートリッジのセットのうちの第1のカートリッジの管腔中に添加し、平衡化させることにより(およそ12時間/濃度)測定した。rSEMA4Dを、時間0で0.5μg/mlの濃度で管腔中に最初に添加した。rSEMA4Dの濃度を、各間隔で10倍に、例えば、12時間で5μg/ml、および24時間で50.0μg/mlに増大させた。TEER測定値を、変動する濃度のrSEMA4DでのBBBの透過性の変化の反映として、各間隔の間に取得した。全体的に、増大する濃度のrSEMA4Dは、BBBの透過性の増大を反映するTEER測定値の低下を結果としてもたらした。これらの結果を、図3に示す。
24時間で50.0μg/mlの最終用量のrSEMA4Dの添加後に、TEERおよびBBBの透過性に対するVX15/2503の作用を測定した。図3において、VX15/2503抗体を、36時間で250μg/mlの濃度で、段階的に増加した用量のrSEMA4Dを受け取った3個のカートリッジのうちの2個に添加し、他方、同一濃度のアイソタイプ対照抗体を、段階的に増加した用量のrSEMA4Dを受け取った残りの1個のカートリッジに添加した。TEER測定値を、種々のその後の時点で取得した。VX15/2503での処置は、実験の開始時のピークレベルに戻るTEERの増大を結果としてもたらし、全体的なBBBの透過性の低下(すなわち、BBBの回復)を反映した。アイソタイプ対照抗体を受け取った1個のカートリッジにおいて、TEERレベルは、rSEMA4Dでの処置により誘導された相対的に低減したレベルのままであり、BBBの透過性の有意味な低下を示さなかった。同様の結果を、図4に示す。図4において、VX15/2503抗体を、48時間で250μg/mlの濃度で、最初に対照組み換えC35タンパク質を、その後50μg/mlのrSEMA4Dを12時間受け取った2個のカートリッジに添加した。VX15/2503での処置は、実験の開始時のピークレベルに戻るTEERの増大を結果としてもたらし、全体的なBBBの透過性の低下(すなわちBBBの回復)を反映した。
別の研究を実施して、BBBの完全性に対する抗プレキシン-B1抗体(MAB37491 Human Plexin-B1 MAb (Clone 559830), R&D Systems)の作用を測定した。この抗体は、SEMA4Dのプレキシン-B1受容体に対する結合を遮断する。この研究の結果を、図5に示す。図5に示すように、4個のDIV-BBBカートリッジ中のヒト内皮細胞および星状細胞は、上記の実験と同様のBBB形成を受けた。BBB形成後、rSEMA4Dを、BBB透過性の増大(すなわちBBBの破壊)を誘導する50.0μg/mlの濃度で添加した。rSEMA4Dの添加後、抗プレキシン-B1抗体を、6時間で、125μg/mlの濃度で4個のカートリッジのうちの2個に添加し、VX15/2503抗体を、250μg/mlの濃度で4個のカートリッジのうちの1個に添加し、アイソタイプ対照抗体を、250μg/mlの濃度で残りのカートリッジに添加した。TEER測定値を、種々のその後の時点で取得した。VX15/2503または抗プレキシン-B1抗体いずれかでの処置は、両方の作用物質でのTEERレベルの増大を結果としてもたらした。VX15/2503での処置は、最後の時点で、抗プレキシン-B1抗体での処置よりもいくらか大きいTEERの増大を結果としてもたらした。2種の抗体の作用は、すべての他の時点では区別不能である。TEERの増大は、VX15/2503または抗プレキシン-B1抗体いずれかの存在下で、全体的なBBBの透過性の低下(すなわちBBBの回復)を反映する。アイソタイプ対照抗体を受け取った1個のカートリッジにおいて、TEERレベルは、rSEMA4Dでの処置により誘導された相対的に低減したレベルのままであり、BBBの透過性の有意味な低下を示さなかった。処置がまた、VX15/2503および抗プレキシン-B1の組み合わせを用いて実施できることも、認識されるべきである。
実験設計
インビトロDIV-BBBモデルを使用する別の実験を行って、活性化末梢血単核細胞(PBMC)およびフロー停止により誘導されるBBBの崩壊後のBBBの完全性の回復に対するVX15/2503の作用を研究した。2週間、2個のDIV-BBBカートリッジは、内皮細胞区画および星状細胞区画におけるBBB形成を受けた。
BBBの形成後に、BBBの完全性に対する活性化PBMCの作用を測定した。PBMCを、PMA/イオノマイシンで2時間活性化させ、次に、106/mlの濃度で2個のカートリッジの管腔中に添加した。TEER測定値を、BBBの透過性の変化の反映として、活性化PBMCの添加前および添加後に取得した。全体的に、活性化PBMCを106/mlでカートリッジに添加することは、BBBの透過性の増大を反映するTEER測定値の低下を結果としてもたらした。これらの結果を、図6に示す。
活性化PBMCおよびフロー停止への曝露後に、TEERおよびBBBの透過性に対するVX15/2503の作用を測定した。VX15/2503抗体を、250μg/mlの濃度で、活性化PBMCを受け取った2個のカートリッジのうちの1個に添加し、他方、同一濃度のアイソタイプ対照抗体(Isotype Control Ig, 2269)を、残りのカートリッジに添加した。TEER測定値を、種々のその後の時点で取得した。図6に示すように、VX15/2503での処置は、実験の開始時のピークレベルに戻るTEERの増大を結果としてもたらし、全体的なBBBの透過性の低下(すなわちBBBの回復)を反映した。アイソタイプ対照抗体を受け取ったカートリッジにおいて、TEERレベルは、活性化PBMCおよびフロー停止での処置により誘導された相対的に低減したレベルのままであり、BBBの透過性の有意味な低下を示さなかった。
抗SEMA4D結合分子、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体、例えばVX15/2503を、インビボ実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて試験した。
インビボEAEモデルにおいて、EAEを、CFA(完全フロイントアジュバント)中のPLPペプチド(139-151)での免疫処置により、12週齢のSJL/Jマウス(1群あたり10匹)中で誘導させた。マウスを、次に、誘導後7日目から1週間に1回、600μgの抗SEMA4D抗体(VX15/2503抗体)または対照IgGで処置した。神経学的兆候を、誘導後11日目に最初に観察した(dpi)。誘導後13日目、疾患の急性期中に、1群あたり4匹のマウスを屠殺し、組織病理学的解析のために腰髄試料を調製した。試料中のBBB破壊を検出するために、これらの試料をフィブリノーゲンおよびクローディン-5について免疫染色した。免疫染色の手順は以下である:切片をPBS中で2回すすぎ、次にPBS 0.1%グリシン中で10分間インキュベーションし、PBS 0.3%Triton X-100 10%ヤギ血清中で1時間ブロッキングし、ブロッキング緩衝液中の一次抗体と一晩4℃でインキュベーションした。クローディン-5(CLN-5)については、ブロッキングの前に、切片を100℃のEDTA、pH8中に浸した。使用した一次抗体は、抗CLN-5(1:50)および抗フィブリノーゲン(1:1,000)であった。PBS 0.3%Triton X-100中で3回洗浄した後、切片を次に、ブロッキング緩衝液中のAlexaFluor 488および/またはAlexaFluor 594と結合した関連する種特異的な二次抗体(1/100; Molecular Probes)において1時間25℃でインキュベーションし、再び3回洗浄し、4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)で対比染色した。すべての試料を、Axiovert 200倒立蛍光顕微鏡に付属したZeiss LSM 510 METAレーザー走査共焦点システムを用いて検討し、撮影した。
実験設計
CNSに由来する内皮細胞の可溶性組み換えSEMA4Dでの処置後の、鍵となる内皮密着結合タンパク質であるクローディン-5の発現を調査した。このモデルにおいては、初代マウス中枢神経系(CNS)内皮培養物を単離し、6ウェルのマトリゲルでコーティングしたプレート上にプレーティングした(10個の脳から単離したMBCECを、3 mlの初代内皮細胞培養培地中に再懸濁して、ウェルあたり250 ulでプレーティングした)。培養物を、単離後7日目に使用した。培養物を、1ng/ml、10ng/ml、または100ng/mlの組み換えマウスSEMA4Dまたは100ng/mlのマウスVEGF-A(陽性対照)で24時間処置した。動物の内皮培養物を次に、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、ならびに、クローディン-5密着結合タンパク質およびアクチンをローディングした対照についての免疫ブロッティングに供した。データを走査し、ImageJソフトウェア(NIH)を用いた濃度測定に供した。
抗SEMA4D結合分子または抗プレキシンB1結合分子、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体、例えばMAb 67(全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0285036 A1号に詳細に記載されている)を、インビボ実験的アルツハイマー病(AD)遺伝子導入マウスモデルAPPSwDI/NOSC-/-を含むがこれに限定されない、神経炎症性障害の種々のモデルシステムにおいて試験する。これらのマウスは、APP-Swedish-Dutch-Iowa変異体マウスを酸化窒素合成酵素2ノックアウトマウスと交配することにより作製された(Colton et al., J Alzheimers Dis.15:571-587, 2008;Van Nostrand et al., Stroke 41:S135-S138, 2010)。APPSwDI/NOSC-/-マウスは、BBB機能の破壊、実質内アミロイド班、マウスtauの過剰なリン酸化、神経炎症、神経細胞死、および認知欠損を伴う、年齢に関連した神経血管アミロイド症を発症する。Wilcockらは、アミロイド-βに向けた能動免疫療法でのAPPSwDI/NOSC-/-マウスの処置が、アミロイド沈着の著しい低減をもたらすが、微出血の発生率の増大を伴うことを示している(Wilcock et al., J Neurosci. 29:7957-7965, 2009)。
Claims (20)
- 神経炎症性障害を有する対象において血液脳関門透過性を低下させる方法であって、セマフォリン-4D(SEMA4D)に特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、それにより該対象において血液脳関門透過性を低下させる、方法。
- 神経炎症性障害を有する対象においてクローディン-5の発現を維持するかまたは増加させる方法であって、セマフォリン-4D(SEMA4D)に特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、該結合分子が該対象においてクローディン-5の発現を維持するかまたは増加させる、方法。
- 結合分子が、SEMA4Dのプレキシン-B1との相互作用を阻害する、請求項1または2記載の方法。
- 神経炎症性障害を有する対象において血液脳関門透過性を低下させる方法であって、セマフォリン4D(SEMA4D)のSEMA4D受容体との相互作用を特異的に阻害する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、それにより該対象において血液脳関門透過性を低下させる、方法。
- 神経炎症性障害を有する対象を処置する方法であって、セマフォリン4D(SEMA4D)のSEMA4D受容体との相互作用を特異的に阻害する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、該結合分子が血液脳関門の透過性を低下させ、それにより該対象を処置する、方法。
- SEMA4D受容体がプレキシン-B1である、請求項4または5記載の方法。
- 結合分子が、SEMA4Dまたはプレキシン-B1に特異的に結合する、請求項4〜6のいずれか一項記載の方法。
- VX15/2503または67からなる群より選択される参照モノクローナル抗体がSEMA4Dに特異的に結合することを、前記結合分子が競合的に阻害する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 神経炎症性障害を有する対象において血液脳関門透過性を低下させる方法であって、SEMA4Dに特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、VX15/2503または67からなる群より選択される参照モノクローナル抗体がSEMA4Dに特異的に結合することを、該結合分子が競合的に阻害し、それにより該対象において血液脳関門透過性を低下させる、方法。
- 結合分子が、VX15/2503または67からなる群より選択される参照モノクローナル抗体と同一のSEMA4Dエピトープに特異的に結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 結合分子が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO 6、7、および8をそれぞれ含むVHCDR1〜3を含む可変重鎖(VH)、ならびに、SEQ ID NO 14、15、および16をそれぞれ含むVLCDR1〜3を含む可変軽鎖(VL)を含む、請求項11記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体VX15/2503または67である、請求項12記載の方法。
- 結合分子が、プレキシン-B1に特異的に結合する、請求項7記載の方法。
- SEMA4Dがプレキシン-B1に結合することを、前記結合分子が競合的に阻害する、請求項14記載の方法。
- 結合分子が、抗プレキシン-B1抗体またはその抗原結合断片である、請求項14または15記載の方法。
- 神経炎症性障害を有する対象を処置する方法であって、セマフォリン-4D(SEMA4D)に特異的に結合する単離された結合分子およびプレキシン-B1に特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含み、該SEMA4D結合分子およびプレキシン-B1結合分子が血液脳関門の透過性を低下させ、それにより該対象を処置する、方法。
- 神経炎症性障害を有する対象を処置する方法であって、セマフォリン4D(SEMA4D)のSEMA4D受容体との相互作用の阻害物質の有効量を該対象に投与する段階を含み、該阻害物質が血液脳関門の透過性を低下させ、それにより該対象を処置する、方法。
- 阻害物質が、抗SEMA4D結合分子、抗プレキシンB1結合分子、SEMA4Dの低分子阻害物質、またはSEMA4D受容体の低分子阻害物質からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 神経炎症性障害が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、脳浮腫、および脳外傷からなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
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