JP2014527980A - ナノ送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
i.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合;
ii.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iii.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iv.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合。
i.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合;
ii.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iii.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iv.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合。
i.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合;
ii.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iii.活性薬剤が疎水性であり、ナノキャリア材料が疎水性であり、ナノ粒子材料が疎水性である場合;
iv.活性薬剤が親水性であり、ナノキャリア材料が親水性であり、ナノ粒子材料が親水性である場合。
1.ナノキャリア材料
2.ナノ粒子材料
3.活性物質
4.ナノ粒子/ナノキャリア型(NS又はNC)
5.ナノ粒子/ナノキャリアのサイズ
の少なくともいずれか一つによって互いに異なる。
少なくとも一のナノキャリアを取得するステップであって、このナノキャリアが少なくとも一の活性物質を含む、ステップと;
少なくとも一のナノキャリアをナノ粒子内にカプセル化するステップと;
を具える。
活性薬剤が疎水性か親水性かに基づいて疎水性又は親水性の特徴を有するポリマを選択するステップと;
このポリマと活性薬剤を液状媒体中に溶解させるステップと;
このポリマと活性薬剤を含む液状媒体を更なる液体(液状媒体が有機である場合、更なる液体は水性であり、逆も言える)で処理するステップと;
ナノキャリアを単離するステップと;
を具える。
選択的な水混和性有機溶剤中に疎水性ポリマを溶解させて、有機相を形成するステップであって、この有機溶剤が、いくつかの実施例では、エタノール、メタノール、クロロフォルム、ジクロロメタン(DCM)ジエチルエーテル、アセトン及びアセトニトリル(ACN)から選択される、ステップと;
この有機相を水性相に接触させるステップであって、水性相が選択的に界面活性剤を含む、これによってナノキャリアを取得するステップと;
活性薬剤の溶液と共にナノキャリアをインキュベートして、活性薬剤をナノキャリアの表面の少なくとも一部に結合させるステップと;
を具える。
活性薬剤の水性溶液中に親水性ポリマを溶かして、水性相を作るステップと;
続いて、ナノキャリアを形成できるpHで溶解剤を含む相を水性相に加えるステップであって、活性薬剤がナノキャリア内に分散している、ステップと;を具える。
(a)ナノカプセルに装填したPLGA(Poly D,L−lactic−co−glycolic acid)NPsは、親水性コーティングポリマを用いて作成した;
(b)ナノカプセルに装填したHSA(Human serum albumin)NPsは、疎水性コーティングポリマを用いて作成した。
材料
PLGA:Poly(D,L−lactic−co−glycolic acid) (50:50)(R504H)MW 48,000Daと、PEG−PLGA(RGP50105)MW 5,000+45,000 Daを、Boehringer(Ingelheim,Germany)社から購入した。以下の材料を、以下の会社から購入した。Dextran 40(MW40,000Da),Teva(Jerusalem,Israel);Sodium Hyluronate(HA),MW 2000,000Da,Bioberica(Barcelona,Spain);DOTAP(1,2−dioleoyl−3−trimethylamonium−propnae−chloride salt),MW 698.5 Da,Lipoid GmbH(Frigenstrasse,Germany);点滴注射用のCommercial Human Serum Albumin(HSA)20% 溶液(Zenlab 20又はBiotest)、Kamada(Beit−Kama,Israel)及びHadassah hospitalから供給。BASF(Ludwigshafen,Germany)から取得した、HSA,MW 66,500Da,Macrogol 15 ヒドロキシステアリン酸(Solutol HS 15)。ポリエチレングリコール(PEG),MW4,000Da、ポリソルベート80(Tween 80)、グルタアルデヒド8%水溶液、トリプシン(豚の膵臓から)、リボヌクレアーゼ及びデオキシヌクレアーゼフリー超純水、及びリン酸緩衝液(PBS)(Bioreagent,pH7.4)、をすべてSigma(St.Louis,MO,USA)から購入した。アセトン、エタノール、ジクロロメタン、クロロフォルム、及びアセトニトリルは、すべてHPLCグレードである。その他の化学物質及び溶剤は、分析試薬グレードであり、更に精製することなく使用した。siRNAを用いたすべての実験について、超純水を使用し(Sigma社又はBeit−Haemek社)、その他のすべてのブランクシステム(siRNAを用いていない)については、試験を通じて再蒸留水(DDW)を使用した。
抗EGFR(上皮成長因子受容体)siRNA(EGFR−siRNA)(21bp、MW13,400Da)と、スクランブルsiRNA(21bp,MW 13,821Da)を、対照用に、Ambion(Austin,TX,USA)社から購入した。
EGFR−siRNA:
スクランブルsiRNA:
EGFR−siRNAを用いて「インハウス」で合成した抗−EGFR−siRNA:
及び
PLGA NSsの作成
ナノスフェアの作成は、「ポリマ界面蒸着」法に基づいて行った[19]。簡単に言うと、ポリマPLGA 48kDaを水混和性有機溶媒(アセトン)に溶かした。次いで、迅速に、かつ撹拌しながら(〜900RPM)この有機層を、通常界面活性剤(Solutol(登録商標)HS15)を含む水性相に加えた。水性相へのアセトンの迅速な離脱が生じるので、疎水性ポリマが、球形の負に荷電したナノメートル球形粒子(50〜200nm)を自然に形成する。
一次NSs(PLGAから、又は架橋HSAから作った)の物理化学的特徴を、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments,Malvern,UK)を用いて、動的光散乱で測定した。測定前に、全てのサンプルをHPLCグレードの水(pH=5.5)で1:100に希釈した。siRNAを装填したNSsの特性を示す場合、NaCl 0.01%を含むRNaseを含まない水を用いた(pH=5.5)。
siRNAをインキュベートするために、上述した方法と同じように製剤を作成した。ただし、水性相として水(HPLCグレード)を用いる代わりに、形成及び洗浄ステップに、RNaseを含まない水(RNFW)を使用した。簡単に述べると、洗浄した0.1mlのPLGA NSsを各製剤(1.5mgのPLGA成分)から取り出して、様々な量のGFP−siRNA(50μg、100μg)で、1時間、室温でゆっくり振動させながら、インキュベートした。インキュベーション後、各製剤をRNFW(300kDa,Nanosep遠心分離セントリコン、Pallを用いて)で洗浄(×10)し、総限外濾過液を回収し、凍結乾燥させて、500μlのRNFWで再構築した。これから、150μlをHPLCに注入した。限外濾過液中のGFP−siRNA成分を、逆相HPLC(RP−HPLC)で作ったキャリブレーション曲線に基づいて計算した。
使用した様々なsiRNAについてのキャリブレーション曲線を、Clarity
3μmOligo−RPカラム50×4.6mm(Phenomenex,USA)を具えるHPLC(Shimadzu LC−2010C)を用いて作成した。siRNAは、注入前に、RNFW又はRNF緩衝液(100mM NaCl,50Mm Tris)に溶解させた。移動相:A―RNaseを含まない緩衝液(100mM TEAA)、B−アセトニトリル。長勾配(コレステロール修飾siRNA用): 40分以内で、B/A(10:90)対(90:10)、次の10分で、B/A(10:90)。短勾配(無コレステロール修飾siRNA):15分以内に、B/A(10:90)が(40:60)へ、更に10分でB/A(10:90)に。流速:1ml/分、UV−検出:260nm及び280nm。
siRNAの完全性(安定性)評価のために、8%の(19:1)の天然ポリアクリルアミドゲル(PAGE)を使用した。ランニングバッファとしてTris−Borate−EDTE(TBE)中で、電気泳動を200Vで50分間行った。siRNAの染色には、0.01%のEtBrを用いた。ゲルは、撤照器(UVトランスイルミネーター)の下で可視化した。
PLGA NSsを、透明溶液が形成されるまで、クロロホルムに溶かし、当量のRNFWを加えた。サンプルをボルテックスして、遠心分離にかけた(5分間、4,000RPM)。上側水性相(フリーsiRNAを伴う)を回収した。この手順を2回繰り返す。次いで、回収した水性相を凍結乾燥させた。RNFバッファ中に凍結乾燥させたサンプルを再構築した後、siRNA成分の測定をRP−HPLCによって評価した。DOTAPとsiRNAを伴うNSsが、「イオン対」を形成した後、軽く浸透させて37℃で1時間のインキュベーションの後、水性相に加えたヘパリン(高い負に荷電した分子)を調べて、すべてのsiRNAがそのフリーフォームに放出されていることを確認した。
使用に先立って、市販のHSAを、Medicell International社(Liverpool road,London)から入手したセルロース膜(MWCO14,000)を用いてDDW中で24時間脱塩して、塩と、微量の保存料をすべて除去した。ナノメータHSA NPsを作成するために、良く知られているpH液滴形成法(脱溶媒和技術ともいう)を適用した。簡単に言うと、特定のpHに調整したHSA溶液を、脱溶媒和剤を、室温での一定の急速撹拌(〜960RPM又は40Hz)を行い、連続(〜1ml/分)追加することで、ナノスフェアに変換した。十分な濁度が現れるまで続け(通常、脱溶媒和剤の40乃至80%(v/v))、次いでグルタルアルデヒドを用いて、室温で少なくとも2時間、粉砕振とうしながら、脱溶媒和剤を追加した。架橋後、脱溶媒和剤を蒸発させ(37℃)、10分間、4,000RPMで遠心分離した(沈殿物を除去し、乾燥させて、重量測定法で測定した)。NSsを、ビバスピン300kDa(Viva science)を用いて、3つの異なる遠心分離サイクル(4,000RPM、4℃)で、DDWで洗浄(×10)した。幾つかのケースで、アセトン相がDOTAPを含んでいた。
架橋HSA NSs内へsiRNAをカプセル化するために、脱溶媒和相を加える前に、siRNAをHSAに加えたDDWを使用する代わりにRNAseフリー水(RNFW)を使用した場合は、残りの手順を、上述したものと同様に正しく行った。架橋後、NSsを洗浄して、限外濾過液をすべて回収し、凍結乾燥させて、500μlのRNFWで再構築した。これから、160μlをHPLCに注入した。限外濾過液中にフリーsiRNAの部分的分解が観察されたので、NSs中のsiRNA成分を測定する好ましい方法は、限外濾過液中の粒子のsiRNAの成分を直接測定する(蒸解後)ことであり、限外濾過液中のフリーsiRNA(未カプセル化)に基づくものではない。
100μlの懸濁液(洗浄後)当たりのHSAの総重量を、重量測定法で計測した。次いで、siRNAをカプセル化し1−2mgの洗浄HSA NPsを、1mlのRNaseフリーPBS緩衝液(0.5MのNaOH溶液で、Ph=7.5に調整した)に希釈して、20乃至150μGのトリプシンで60、90、又は180分間、暗所で、37℃で緩やかに浸透させて、透明溶液ができるまで分解させた。サンプルがDOTAPを含む場合、トリプシンを追加した0又は60分後に、ヘパリン(90μg)を加えた。トリプシンが存在する場合としない場合の、フリーsiRNAの量を、RP−HPLCを用いて測定した。
NCsを、ナノスプレィドライヤB−90(Buechi Labortechnik AG,Flawil,Switzerland)でのスプレィ乾燥によって作成し、「開ループ」モードで作動させたところ、空気がシステム内に流れ込んだ。全ての実験で、ガス流速は、約120l/minであった。全ての実験で100%のスプレィと4μmメッシュサイズの膜を使用した。
NCsを、ナノスプレィドライヤB90でのスプレィ乾燥によって作成し、「閉ループ」モードで作動させたところ、空気の代わりにN2(g)とCO2(g)がシステム内に流れ込んだ。全ての実験で、ガス流速は、約120l/minであった。揮発性蒸気と湿気を含んだ空気が、Dehumidifierユニットに送られ、乾燥及び濃縮され、循環路においてシステムに戻って乾燥した。4μmメッシュサイズの膜を用いて、スプレイ乾燥を低温(Tin=30−60℃)で行った。
サンプル温度を1℃/分のレートで20℃から85℃に上昇させて、UV可視分光光度計(Cary 300)を用いて、使用した様々なsiRNAs(21−mer)の融点測定を260nmで行った。全てのsiRNAを緩衝液(48mM Tris,96mM NaCl,pH7.1)中で分解させて、4−10ng/μlの濃度を得た。
ポリマ(PLGA48kDaと、PEG−PLGA50kDa)についてDSCの測定を行った。これは、Mettler DSC 1 Star System(標準のキャリブレート)を用いて、窒素雰囲気下で。10℃/分の加熱速度で、−20乃至220℃の温度範囲で行った。
スプレィ乾燥させたNCs(及びカプセル化NSs)のジオメトリ、サイズ、および表面モルホロジーを、高安定性ショットキィ電界放出源を持つ高分解能走査型電子顕微鏡(HR−SEM)(Sirion,model:Quanta 200 FEI,Germany)、5kVで観察した。撮像前に、カーボン付着性タブの上にサンプルを分散させ、金とパラジウムの合金を90−120秒被覆した。水中に分散している一次NSsの場合は、サンプルが良く希釈され、ガラス上に飛び散り、一晩おいて蒸発させる。X−MAX20 SDD Inca450EDS LN2フリー検出器(Oxford Instruments,UK)が付いているEDS(Energy Dispersive X−ray Spectoroscopy)を用いて検体の元素分析を行った。分析は、5kVの低電圧を用い、129eVのスペクトル分解能で行った。
標準Zetasizer Nano ZSは、4μmより小さい粒子の測定、並びに比較的一様な分散に制限されるため、スプレィ乾燥したNCs用の十分な粒子サイズ分布は、Mastersizer 2000E(Malvern Instruments,U.K)を用いたレーザ解析法によってのみ作ることができる。120mlの分散剤で、これを分散するには、各測定について約4mgのサンプルが必要であった。
スパン=(d90−d10)/d50
で計算する。ここで、d50は体積メジアン径;d90は、体積の90%がd90よりサイズが小さい;d10は、体積の10%がd10よりサイズが小さい。
低いスパン値は、サイズ分布が狭いことを表している。
サイズが異なるNCs母集団の分離に、サイズ排除クロマトグラフィ(SEC)を用いた。次いで、大きなPLGA NCsの特定母集団にカプセル化されたHSA NSsの成分を測定するために、クロロフォルム中のPLGA NCsの第1の脱溶媒和を行った。次いで、遠心分離(10,000RPM、15分)時に、一次HSA NPsを、沈殿物として分離して、単離し、その成分を、Bicinchoninic Acid(BCA)Protein Assayキットで、あるいは、窒素成分(単純な微量分析で検出)によって、確認した。一次PLGA NPsをカプセル化したHSA NCsについては、既知の重量のNCsを、トリプシン(PBS緩衝液、37℃でpH7.5)でインキュベーション時に分解し、ついで、HSA成分を、BCAを用いて定量化し、減算してPLGA量を推定した。一次NSsをカプセル化したNCsにsiRNAを装填するときに、単離したsiRNAの全容量を決定する(NCsの分解とNSsの蒸解後)。
一次NSsと二次NCsから放出されたEGFR−siRNAの動態プロファイルを、Hagigit et al.に詳細が記載されている方法[21]と同じ方法で、インビトロで測定する。
A−431ヒト扁平上皮癌細胞とその他の結腸直腸癌を、10%のウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、及び10000U/mlペニシリンと、100μg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で、維持する。培地は2日おきに取り替える。細胞は、CO2インキュベーター内、37℃、6%CO2で成長する。合流型フラスコは、0.25mlのトリプシン溶液(Beit Haemek,Afula,Israel)で培地をトリプシン化した後、1:10の割合で分かれる。全ての実験は、ISO7の条件(10000粒子/m3)に従ったクリーンルーム内で行った。
A−431細胞培養媒体中で異なる時間インキュベーションを行った後、[22]で説明した方法と同様にして、Zetasizer Nano ZSを用いたサイズの測定を、NSsについて行った。
Mastersizer Xを用いたサイズの測定と、SEMを用いた携帯分析評価を、異なる条件(4℃及び37℃)で4、8、及び12週保存した後、最終NCsについて行った。
細胞増殖を、各ウエルに付き、5、1、0.1及び0.01mg/ml NPs濃度で、[21]に記載した方法と同様にして、144時間にわたって試験をした。
4mlの2%HSA溶液に、1.9mgのFITC−BSA(ウシ血清アルブミン)を加えて、2%のFITC−標識化HSA NSsを作成した。上述した方法と同じ方法で、暗条件下で粒子を作成した。次いで、セルロースアセテートスルホン酸フィルタ(0.2μm、Whitman)を通して、洗浄したNSsをろ過した。次いで、FITC−標識化HSA NPsのアリコート(61.2μlと122.45μl)を、DMEM緩衝液で希釈して総容量1.5mlとし、それぞれ、ウエル当たり、1mg/mlと2mg/mlの濃度にした。細胞の標識化には、150,000A−431細胞をカバースライド上において、一晩放置して接着させた。次の日に、接着した細胞を、FITC−標識化HSA NSsのありコートで、4時間又は22時間インキュベートした後、リン酸緩衝液(PBS)で3回洗浄した。その後、細胞を4%のパラフォルムアルデヒド(Sigma−Aldrich)に固定し、PBSで3回洗浄した。陰性対照実験では、FITC−標識化HSA NSsインキュベーションステップを行わずに、その他のステップは同様に行った。Fluo View FV300共焦点レーザ走査顕微鏡(Olympus,Tokyo,Japan)で細胞を検査した。
抗EGFR−siRNA抑制効果は、Cohen et.Al[23]で開発され説明されている新規方法に基づいて行った。EGFR−mRNAのノックダウン効果が、関連するプライ間を用いてRT−PCR(逆転写−ポリメラーゼ鎖反応)によって確認され、EGFRタンパク質レベルが、ウエスタンブロット法で定量化した。
A−431腫瘍細胞を培養する。ほぼ飽和状態(subconfluent)にした細胞(70%〜80%)を、0.25%のトリプシンで簡単に処理し、Hankのバランスの食塩水再懸濁させて稙菌させたのち、集菌する。腫瘍細胞の懸濁液(3−5×106細胞)0.2mlの容量のSCに注入して、各マウス右わき腹に注射する。8乃至10匹のマウスを各治療群にランダムに振り分け、最大4週間治療を行う。適宜の投与量の二重ナノビークルを頸静脈に注入した。腫瘍の地用は、手動キャリパを用いて定期的に(少なくとも1週間の一度)行われ、腫瘍の大きさは周期的にマニュアルキャリパで作成することができる;0.52×長さ×幅2の式を用いて計算することができる。研究の後半で、腫瘍を切除して重量を測り、他の研究を行う。これと共に腫瘍をNIR標識化EGFプローブと共に、非侵襲的に生体画像化した。
有機相におけるPLGA NSsの作成
第1タイプの一次NSsを、カチオン性脂質(DOTAP)を加えて、あるいは加えることなく、PLGA 48kDa(Poly D,L−lactic−co−glycolic acid、50:50)から作成し、負に又は正に荷電したNSsを得た。このNSsは、「ポリマ界面沈着」法の良く確立された技術を用いて作成した。4つの異なるブランク配合を選択して、界面相互作用(静電作用及び疎水作用)を介して試験siRNA装填効率を試験した。4つの配合(表1参照)は、DOTAP成分が異なっている(配合A、B、D及びCは、0%、0.04%、0.2%、及び0.4%(w/v)のDOTAPをそれぞれ含む)。
GFP−siRNA(50及び100μg)でのインキュベーション(室温で1時間)を行う前と後に、PLGA NSsについて物理化学的特性化を行った。結果を表1に示す。
様々なPLGA NSsでのインキュベーション語のsiRNAの装填効率を決めるために、NSsを洗浄して、回収した限外濾過液中の非結合siRNA成分を、RP−HPLCによって定量化した(表2)。NSsに結合したsiRNAのパーセンテージを、総siRNAと、限外濾過液中のフリーsiRNAの差から計算した。
架橋HSA(ヒト血清アルブミン)から作成した一次NSs〜100nmを検査した。pH−液滴形成法をこの目的に適用した。様々なパラメータ(使用した脱溶媒和剤(エタノール又はアセトン)のpH、タイプ及び量、溶液中のHSAパーセンテージ、及び撹拌速度)を制御することによって、形成したNSsのサイズを達成した。最良の結果は、アセトンを脱溶媒和剤に用い、2%のHSA溶液で得られた。選択された結果を表3に示す。これは、最も小さい粒子が、pH7と9で、アセトンを用いて得られたことを示す。
架橋HSA NSsの物理化学的特性化は、小さい、球形の負に荷電したNSsが形成され、そのサイズ分布(40から300nm)と多分散性は、脱溶媒和剤のpHとタイプに影響されることを示している(表3及び図3A−3B)。試験を行ったすべてのpHで、アセトンが、エタノールに比べてより高いPDI値でより小さいNSsを作成した。
架橋HSA NSs内のsiRNAを効率よくカプセル化するために、縮小プロセスを行って、パラメータの更なる調整を必要とする。4mlに代えて0.6mlの2%HSA溶液で作業した。更に、カチオン性脂質であるDOTAP(エンドサイトーシス剤)を更に加えて、siRNAのカプセル化効率を高めた。表4に示すブランクシステム(siRNAなし)は、いくつかのケースでは、NSsの形成に伴って大量の沈殿物が見られたことを示した。最良の結果は、pH8と9で得られ(サンプル5、9及び10)、沈殿物のパーセンテージが最小の小さなNSsが形成された。
親水性被覆ポリマを用いたPLGA NS装填ナノカプセルの作成
安定で、小さく、球形のNCs(空の、又は一次PLGA NSs装填)を、無傷のエンベロープで、かつ高収率で作成するために、パラメータの異なる多数の処方を調べた。
(1)デキストラン40(MW=40kDA)、ヒアルロン酸ナトリウム(HA、MW=200kDa)、及びヒト血漿アルブミン(HSA、MW=66.5kDa)を含む水溶性ポリマのタイプ;(2)水分散相における親水性ポリマのパーセンテージ(w/v)とPLGA NSs;(3)Tin(Tinは、入り口温度であり、リニアに流れる乾燥エア/ガスの温度)、及び(4)界面活性剤(Tween80)の追加。最小サブミクロン液滴を形成するために、最小メッシュサイズのメンブレイン(4μm)を使用した。
(1)HAを用いたスプレイ工程は、粘度が高い(0.1%(w/v)溶液でも)ため、不十分であった。
(2)デキストランを用いたPLGA NSsが、穿孔表面を持つ球形NCsを作成した(図7)。
(3)最良の結果は、水性相でHSAを0.1%乃至1.6%(w/v)の濃度範囲で用いた場合に得られた。
(4)空のHSA NCsがうまく作成され、同様に様々な量のPLGA NSs(正及び負に荷電)を含むHSA NCsもうまく作成できた。
(5)SEM測定で:(a)すべてのケースで、小さい、表面が無傷の球形のNCsが形成され;(b)DDW中のHSA濃度が下がると、最も小さいNCsが形成された(図8A−8H);ことを確認した。図8A−8Hから、HSA濃度の1.6%から0.25%(w/v)への低下によって、サイズが小さくなったNCsが形成されると、推定される。特に、NCsの小片が7から2μmに小さくなり、最大NCs群が2から0.5μmに小さくなった。
以下のパラメータについてのみスプレィ乾燥工程の最適化を行った:
(1)表面形態 上述した通り、HSAを用いた時に最良の結果が得られた。
(2)粒子サイズ 上述した通り、水性相中の固体濃度が低下すると、最小NCs(0.3−2μm)が得られた。
(3)収率 界面活性剤(Tween 80)を0.06%(w/v)を加えることで、行程中で達成された収率に有意な改善がなされ、いくつのケースでは、スプレィ率が改善された(表7)。
表面が平滑な所望の球形サブミクロンNCs(空の、あるいは一次HSA NSを装填した)を高収率で作成するために、低温(≦60℃)でのスプレィ乾燥と共に、様々なパラメータを変更して試験した:(1)有機分散層のタイプ;(2)Tin;(3)カプセル化に用いる疎水性ポリマのタイプ−PLGA48kDaと、PEG−PLGA50kDa(PEG 5kDa+PLGA 45kDa);(4)有機分散相中の疎水性ポリマと架橋HSA NSsのパーセンテージ(w/v);(5)界面活性剤(Tween 80 又はPEG 4000)の追加;及び(6)スプレィのパーセンテージ。水性モードでNSD B−90を用いたことで得た我々の経験に基づいて、メッシュサイズのメンブレイン(4μm)をすべての実験に用い、比較的小さいパーセンテージの固体、0.07乃至0.26%(w/v)を有機相中に分散させて、<1μmのサイズのNCsを作成した。
固体含有率0.1%の二つのアンプルをACN中で作り(サンプルAO−66とAO−68)、siRNAをカプセル化したHSA NPsを装填したPLGA NCsを形成した。固体含有率1%で、空の50kDA PLGA NCsのもう一つのサンプル(サンプルAO−67)を比較用に作成した。
HSA NSs中のsiRNAの一次カプセル化プロセスの間に、基本pH条件や、グアニン、アデニン、又はシトシンといった核酸基中に存在する主要アミンと相互作用するクロスリンカの存在といった破壊的な可能性をもつ物質(グルタルアルデヒド)に露出される。したがって、siRNAの感染性評価が必要とされる。まず、自由siRNA(GFP−siRNAとChol−GFP−siRNA)の完全性評価を行った。siRNAを架橋HSA NSsの作成に用いた条件と同じ条件(pH7、8又は9の水性溶液で、グルタルアルデヒドの存在下で、あるいは存在なしで、3時間)に露出させ、次いで、各サンプルからの断片をHPLC(データは示さず)とゲルシフト法(PAGE8%)を用いて分析した(図16)。その結果、pHがよりベーシックになるとsiRNAの感度が上がる一方で、Chol−GFP−siRNAは、GFP−siRNAに比べてベーシックpH(8及び9)への耐性が改善されることが明らかになった。一方、この二つのタイプのsiRNAは、試験を行ったすべてのpHで、クロスリンカの存在に感度が高く、そのゲルで「重」種のランシャワーができて、siRNAに生じる破壊的架橋プロセスの可能性を暗示していることがわかった。
MAb洗浄と量の決定
ラニビズマブとベバシズマブを、8.5cmの透析袋(Medicell international,12−14K)を用いて洗浄し、ヒスチジンやグリシンといった、LC−SMCCスペーサと相互作用し、MAb活性に影響を及ぼすアミノ酸を除去した。ラニビズマブを加える前に、透析袋を2リットルのDDWで洗浄した。次いで、約500μlのAbを、総容量3リットルのPBS、濃度×10で洗浄した。pH7.4のDDWで希釈したマグネシウム及びカルシウムはなかった。一晩の洗浄の後、Ab総容量を調節して、PBS中に2mg/mlAbの濃度とし、Abを4℃で、14,000rpm、15分間遠心分離にかけて、透析袋からグリコールの残渣を除去した。ラニビズマブ濃度を、280nmの波長で、分光光度計を用いて測定した。
MAbのアミン基(NH2)と、LC−SMCCのエステル基(−R−COO)を反応させて、アミド結合を作った。反応は、回転数180rpm、4℃、で2時間行った。MAbとLC−SMCCのモル比は、1:100であった。より詳しくは、DMSO(1mg/100μl)中のスペーサ溶液50μlを、2mgのMAb(1ml)に加えた。DMSOの最終濃度は、5%を超えなかった。必要があれば、非活性MAbを検証するために、0.5mgの残渣MAbを、約12.5μlのDMSOに加えて、DMSOとMAbの比率を同じに保ち、同じ条件でインキュベートした。活性化させたのち、ラニビズマブを、14000rpm、4℃で10分間エッペンドルフ型遠心分離にかけ、上澄をすて、洗浄して、MAbと反応しないLC−SMCCの残渣を取り除き、1mg/ml Abの最終濃度とした。PBS×2.5(pH=7)中の総容量15mlで、30000MWCOのビバスパンを用いて、4000rpm、4℃で2mg(1ml)を10−15分間洗浄した。このプロセスを、非活性化MAbにも行った。
同じプロトコルで二つの製剤を作成した。NPsを作成するのに、75mgのResomer 504H、75mgのPLGA 50−50 45000 PEG 5000(50,000KD)、10mgOCAリンカを、25mlのアセトンに溶かした。50mgのSolutol(登録商標)RHを含む50mlの水性相に、900rpmで撹拌しながら有機相を注入した。注入後同じ条件で15分間撹拌を続け、次いで、製剤を、37℃、撹拌速度30rpm、で1時間蒸発させた。蒸発終了時に、NaOH 0.1NでpHを6.8−7にして、最終容量を、HPLC用の水と共に5mlとした。最後に、製剤を4000rpm、室温で10分間遠心分離にかけて、ポリマ沈殿物を除去した。
OCAリンカのチオール基と、スペーサとしてのマレイミドを室温で一晩反応させた。2mgMAb(1mgMAb/mlの溶液濃度)を持つ2mlの製剤を、シンチレーションボトルで、軽く撹拌(500rpm)して反応させた。非活性化MAbも、同様の条件で一晩、NSsと共にインキュベートした。
翌朝、サンプルをHPLC用の水で、300,000MWCOビバスピンを用いて、4000rpm、4℃で洗浄し、NSsと反応しなかったMAbの残渣を取り除いた。洗浄液容量は、製剤容量の×10であった。非活性ナノMAbとNSsを同じ条件で洗浄した。残渣を、15mlのポリプロピレン管に集めて、凍結乾燥するまで−80℃に維持し、一方で、製剤を濃縮して、洗浄前の元の要領の製剤を作った。
覚せい剤から100μlを1000μlの水でHPLC用に希釈し、0.2μmPVDFフィルタで濾し、Malvern Zetasizer(Malvern Instruments,Malvern UK)を用いて分析して、ζ電位と粒子の直径サイズを測定した。
一次架橋BSA NSsの作成
ナノメータのBSA NSsを作成するために、pH液滴形成(脱溶媒和技術としても知られている)の公知の方法を適用した。簡単に言うと、特定のpHに調整したBSA溶液を、一定の、迅速な撹拌(〜960RPM又は40Hz)を室温で行って、脱溶媒和剤を連続的に(〜1ml/分)加えることでナノ粒子に変形した。脱溶媒和剤の添加は、十分な濁度が生じ(通常、40乃至80%(v/v)の脱溶媒剤)るまで続け、次いで、破砕撹拌で詩ウオン、少なくとも2時間、グルタールアルデヒドを用いて行った。架橋後、脱溶媒和剤を蒸発させ(37℃)、10分間、4,000RPMで遠心分離にかけた(沈殿物を除去し、乾燥させ、重量測定法で測定した)。NSsを、3つの異なるサイクルの遠心分離(4000RPM、4℃)において、300kDaのビバスピン(Viva science)を用いて、DDWで洗浄した(10回)。
ベバシズマブを、透析によって、ポリソルベート20溶液に転写した。(14KDaを切り捨て、500mlのTween−20(0.4mg/ml)中で、室温で、2時間、3回)。Abを、上述したBSAを用いてナノカプセル化した。ペプチドとアルブミンを含む水性溶液にアセトンを注入して強い渦流で、BSA NSsを形成させ。上澄の0.75mlのアリコートを捨てて、撹拌して、直ちに24mlのアセトニトリル含有する16mgのPLGA(50K)に組み入れた。この上澄を、ナノスプレィ乾燥機を用いて蒸発させた。最終溶液:DDW1.01%、アセトン2.02%、アセトニトリル96.97%であった。固形成分:Ab 1.9%、アルブミン37.7%、PLGA60.4%であった。全ての溶液の最終固体濃度は、0.104%であった。ナノスプレイ条件は、4μmメッシュ、50℃であった。
NCsを、閉ループモードで動作するNSD B−90上でスプレィ乾燥させて作成した。エアに代えて、N2(g)とCO2(g)をシステムに流した。全ての実験で、ガス流は約120リットル/分であった。揮発性蒸気と湿気に吸収されたエアは、乾燥と濃縮のために除湿ユニットに送られ、その後、循環パスをシステムに戻して乾燥させた。スプレイ乾燥を低温(Tin=30−60℃)で、4μmのメッシュサイズメンブレインで行った。
ラニビズマブ又はベバシズマブを架橋BSA NSs内にカプセル化するために、脱溶媒和相を加える前に、ラニビズマブ又はベバシズマブをBSA溶液に加えた。残りの手順を、上述した方法と同じ方法で正確に行った。架橋後、NCsを洗浄し、限外濾過液をすべて回収して、凍結乾燥させ、500μlDDWで再構築した。
各製剤から100μlを、HPLC用の1000μlの水で希釈して、0.2μmPVDFフィルタでろ過し、Malvern Zetasizer(Marlvern Instruments,Malvern UK)で分析して、ζ電位と粒子直径サイズを測定した。
スプレイ乾燥したNCs(及びカプセル化したNSs)の寸法、サイズ、および表面形態を、高安定性ショットキー場放出源(Sirion,model:Quanta 200 FEI,Germany)付5kVの高解像度走査電子顕微鏡(HR−SEM)によって、観察した。画像化する前に、サンプルをカーボン粘着タブの上に分散させて、金とパラジウム混合物を90−120秒、被覆した。水に分散した一次NCsの場合は、サンプルを高く希釈して、ガラスにスパッタリングして、一晩おいて乾燥させた。EDS(Energy Dispersive X−ray Spectroscopy)で、X−MAX20 SDD Inca 450 EDS LN2フリー検出器を用いて、試料の元素分析を行った。
一次HSA NSsのA−431細胞における取り込み
2%FTTC−ラベル化架橋HSA NSsを、A−431細胞(ウエル当たり、濃度1mg/ml及び2mg/ml)を用いて、37℃で、4時間及び22時間以上インキュベートした。共焦点レーザ走査顕微鏡(CLSM)に基づいて、ちょうど4時間後(二つの濃度を調べるために)に高レベルでの取り込みが観察された。インキュベーション22時間後は、細胞の外にNPsのスポットは見られなかった(図19A−19B)。
Claims (95)
- 複数のナノキャリアをカプセル化するナノ粒子において、当該ナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均径が400乃至950nmであることを特徴とするナノ粒子。
- ナノスプレィによって得られることを特徴とする請求項1に記載のナノ粒子。
- 請求項1に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子及び/又はナノキャリアが架橋していることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤がsiRNAであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項4に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが更に、1,2−dioleoyl−3−trimethylammonium−propane(DOTAP)であるポリカチオン性脂質を含むことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアがナノスプレィによって作成されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至6のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子が:
(i)前記活性薬剤が疎水性の場合、前記ナノキャリア材料が疎水性であり前記ナノ粒子材料が親水性である;
(ii)前記活性薬剤が親水性である場合、前記ナノキャリア材料が親水性であり前記ナノ粒子材料が疎水性である;
(iii)前記活性薬剤が疎水性である場合、前記ナノキャリア材料が疎水性であり前記ナノ粒子材料が疎水性である;及び
(iv)前記活性薬剤が疎水性である場合、前記ナノキャリア材料が疎水性であり前記ナノ粒子材料が疎水性である;
から選択されることを特徴とするナノ粒子。 - 請求項1乃至7のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子の平均径が1ミクロンより小さいことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項8に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子の平均径が950nmより小さいことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項9に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子の平均径が約400乃至950nmであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアの平均径が約300nmより小さいことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項11に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアの平均径が約50乃至300nmであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項12に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアの平均径が約50乃至100nmであることを特徴とするナノ粒子。
- ナノカプセル又はナノスフェアの形であることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 請求項1乃至14のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが、ナノカプセル、ナノスフェア、又はこれらの混合物から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項15に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアがナノスプレィによって得られることと特徴とするナノ粒子。
- 請求項7に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が疎水性である場合に、前記ナノキャリア材料が疎水性であり前記ナノ粒子材料が親水性であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が親水性である場合に、前記ナノキャリア材料が親水性であり前記ナノ粒子材料が疎水性であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が疎水性である場合に、前記ナノキャリア材料が疎水性であり前記ナノ粒子材料が疎水性であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が親水性である場合に、前記ナノキャリア材料が親水性であり前記ナノ粒子材料が親水性であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7乃至20のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の疎水性材料が、乳酸、ポリ(D,L−乳酸−グリコール酸共重合体)(PLGA)、ポリ(D、L−乳酸)(PLA)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(2−ジメチルアミノ−エチルメタクリレート)ホモポリマ、ポリ(2−ジメチルアミノ−エチルメタクリレート)−b−ポリ(エチレングリコール)−α−メトキシ−ω−メタクリレート共重合体、ポリシアノアクリレート、ポリアンヒドライドポリマ、及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項21に記載のナノ粒子において、前記疎水性材料が、乳酸、ポリ(D,L−乳酸−グリコール酸共重合体)(PLGA)及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項22に記載のナノ粒子において、前記PLGAの分子量が約4,000乃至100,000Daであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子材料が疎水性であり、当該ナノ粒子の外側表面が少なくとも一のポリエチレングリコール(PEG)部分に結合することを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7乃至24のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記親水性材料が、デキストラン、ヒアルロン酸塩、通常の又は架橋したヒト血清アルブミン(HSA)、通常の又は架橋したウシ血清アルブミン(BSA)、キトサン、セラック、コラーゲン、ゼラチン、アラビア糊、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項25に記載のナノ粒子において、前記親水性材料がヒト血清アルブミン(HSA)、ウシ血清アルブミン(BSA)、又はヒアルロン酸塩であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項26に記載のナノ粒子において、前記ヒト血清アルブミン(HSA)の平均分子量が約66,500Daであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項26に記載のナノ粒子において、前記ヒアルロン酸塩の平均分子量が約20,000から最大1,000,000Daであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が、ビタミン、タンパク質、抗酸化剤、核酸、短い又は長いオリゴヌクレオチド、siRNAとその化学派生物、ペプチド、ポリぺプチド、脂質、炭水化物、ホルモン、抗体、モノクロナール抗体、ワクチン、予防薬、薬剤、診断剤、造影剤、栄養剤、小分子、電解質、免疫学的薬剤、及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項29に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤がsiRNAであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7乃至30のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが少なくとも一の親水性活性薬剤を含むことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項30に記載のナノ粒子において、前記親水性活性薬剤が、治療用ペプチド又はタンパク質から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項30に記載のナノ粒子において、前記親水性活性薬剤が、エクセナチド、インスリン、成長ホルモン、トリプトレリンアセテート、ブセレリン、及びナファレリンから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項7乃至33に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが少なくとも一の疎水性薬剤を含むことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項34に記載のナノ粒子において、前記疎水性薬剤が、鎮痛剤又は抗炎症剤;駆虫剤;抗不整脈剤;抗菌剤;抗血液凝固剤;抗鬱剤;抗肥満剤;抗てんかん剤;抗カビ剤;抗痛風剤;降圧剤;抗マラリア剤;抗偏頭痛剤;抗ムスカリン剤;抗神経可塑剤又は免疫抑制剤;抗原虫剤;抗甲状腺剤;抗不安、鎮静、催眠、又は神経抑制剤;βブロッカ;強心剤;コルチコステロイド;利尿剤;抗パーキンソン剤;胃腸薬;ヒスタミンH1−レセプタアンタゴニスト;脂質調整剤;硝酸塩又は強心剤;栄養剤;HIVプロテーゼ阻害剤;オピオイド鎮痛剤;性ホルモン;及び興奮剤;から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 少なくとも一の標的薬剤に結合する外側表面を有することを特徴とする請求項1乃至35のいずれ1項に記載のナノ粒子。
- 請求項36に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の標的薬剤が、モノクロナール抗体;小分子;ヒアルロン酸又はヒアルロナン;腫瘍透過性ペプチド;上皮細胞増殖因子(EGF);トランスフェリン;フェリチン;アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)ペプチド;上皮細胞接着分子(EpCAM);細胞間接着分子1(ICAM−1);がん胎児性抗原(CEA);血管作動性腸管ペプチド;CA15−3抗原;MUC1タンパク質;CD20;CD33;インテグリン;リンパ管標的部分(LyP−1等);アプタマ;及びオリゴ糖;から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項37に記載のナノ粒子において、前記モノクロナール抗体が;トラツズマブ(Herceptin(登録商標));AMBLK8;セツキシマブ(Erbitux(登録商標));リツキシマブ(Mab Thera(登録商標));ラニビツマブ(Lucentis(登録商標));及びベバシツマブ(Avastin(登録商標));から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項38に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の標的薬剤が、ラニビツマブ(Lucentis(登録商標));及びベバシツマブ(Avastin(登録商標));から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項37に記載のナノ粒子において、前記小分子が、葉酸と葉酸塩から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至40のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアの各々が、ポリマ材、又は金属、又は金属を含む非金属材料であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項41に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアがポリマ材であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項41に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが金属であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項43に記載のナノ粒子において、前記ナノキャリアが金であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が、前記ナノキャリア内に含まれる又はその外側表面の領域に結合していることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項42又は43に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が、前記ナノキャリアの外側領域に結合していることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項46に記載のナノ粒子において、前記結合が直接結合している、又は連結基を介して結合していることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至47に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一のナノキャリアが、少なくとも一の更なる標的薬剤と結合した外側表面を有することを特徴とするナノ粒子。
- 請求項48に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の標的薬剤が、前記少なくとも一の更なる標的薬剤と同じであることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項48に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の標的薬剤が、前記少なくとも一の更なる標的薬剤と異なることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至50のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記少なくとも一の活性薬剤が負又は正に荷電していることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項51に記載のナノ粒子において、前記活性薬剤が負に荷電しており、前記ナノキャリアが更に、カチオン性脂質又は細胞透過性たんぱく質を含むことを特徴とするナノ粒子。
- 請求項52に記載のナノ粒子において、前記前記カチオン性脂質が、1,2−dioleoyl−3−trimethylammonium−propane(DOTAP)、ステアリルアミン、及びオレイルアミンから選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項53に記載のナノ粒子において、前記カチオン性脂質が、1,2−dioleoyl−3−trimethylammonium−propane(DOTAP)であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項52に記載のナノ粒子において、前記細胞透過性ペプチドが、HIV−TAT、ペネトラチン、グラミシジンS、MSI−103、MSI−103−Arg、PGLa、PGLa−Arg、マゲイニン2、マゲイニン−2−Arg、KIGAKI、BP100、MAP、MAP−Arg、SAP、PEP−1、トランスポータン、及びFP23から選択されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至55のいずれか1項に記載のナノ粒子において、前記ナノ粒子が所定のサイズの一またはそれ以上のオリフィスを有するスクリーンを透過させるステップを具えるプロセスで作成したものであり、複数のナノキャリアとナノ粒子材料を液状媒体中に含むコロイド状成分を具え、少なくとも一の活性薬剤と前記ナノ粒子材料を含む前記複数のナノキャリアが、少なくとも部分的に前記液状媒体に溶解し、前記オリフィスのサイズが前記ナノ粒子のサイズを決定することを特徴とするナノ粒子。
- 請求項56に記載のナノ粒子において、前記コロイド状成分が、複数のナノキャリアを液状媒体中でナノ粒子材料と混合することによって作成されることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項56又は57に記載のナノ粒子が更に、前記ナノ粒子を乾燥させるステップを具えることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項58に記載のナノ粒子において、前記乾燥が凍結乾燥、乾燥、減圧、あるいは溶媒抽出であることを特徴とするナノ粒子。
- 請求項1乃至59のいずれか1項に記載の複数のナノ粒子を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項60に記載の組成物が医薬組成物であり、更に、薬学的に許容可能なキャリアを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項61に記載の組成物が、静脈注射(i.v.)または経口投与に適合していることを特徴とする組成物。
- 請求項60に記載の組成物において、前記ナノ粒子が凍結乾燥されていることを特徴とする組成物。
- 請求項1乃至59のいずれか1項に記載のナノ粒子の医薬組成物の作成における使用。
- 請求項64に記載の使用において、前記医薬組成物が、対象の循環系に、局所に、経口で、非経口で又は静脈注射で治療用薬剤を輸送する送達システムに適合していることを特徴とする使用。
- 請求項64又は65に記載の使用において、前記送達システムが、活性薬剤の促進標的治療送達及び制御放出投与に適合していることを特徴とする使用。
- 請求項64乃至66に記載の組成物と、その使用指示書を具えるキット。
- 請求項1乃至59のいずれか1項に記載の複数のナノ粒子を具えることを特徴とする送達システム。
- 対象の循環器系に少なくとも一の活性薬剤を送達するように構成された請求項68に記載の送達システム。
- 請求項1乃至59のいずれか1項に記載のナノ粒子を取得するプロセスにおいて:
(a)少なくとも一のナノキャリアであって、少なくとも一の活性薬剤を含むナノキャリアを取得するステップと;
(b)前記ナノ粒子に前記少なくとも一のナノキャリアをカプセル化するステップと;
を具えることを特徴とするプロセス。 - 請求項70に記載のプロセスにおいて、前記ナノキャリアが疎水性ポリママトリックスを含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項71に記載のプロセスにおいて、前記ナノキャリアを:
有機溶剤に疎水性ポリマを溶かして、有機相を形成するステップと;
前記有機相を水性相に接触させてナノキャリアを取得するステップであって、前記水性相が選択的に界面活性剤を含み;
前記ナノキャリアを前記活性剤溶液と共にインキュベートして、前記活性薬剤を前記ナノキャリアの表面の少なくとも一部に結合させるステップと;
によって取得することを特徴とするプロセス。 - 請求項72に記載のプロセスにおいて、前記有機溶剤が水混和性であることを特徴とするプロセス。
- 請求項73に記載のプロセスにおいて、前記有機混和溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、クロロホルムジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル、アセトン及びアセトニトリル(ACN)から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項70に記載のプロセスにおいて、前記ナノキャリアが、親水性ポリママトリックスを含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項75に記載のプロセスにおいて、前記ナノキャリアを:
親水性ポリマを前記活性薬剤の水性溶液に溶かして、水性相を形成するステップと;
前記ナノキャリアを形成できるpHで脱溶媒和剤を含む有機相を前記水性相に連続的に加えて、当該活性薬剤を前記ナノキャリア内に分布させるステップと;
によって取得することを特徴とするプロセス。 - 請求項76に記載のプロセスが、選択的に、前記親水性ポリママトリックスを架橋するステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 請求項76又は77に記載のプロセスにおいて、前記適切なpHが6から9の間であることを特徴とするプロセス。
- 請求項76乃至78のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、前記脱溶媒和剤が、アセトン、エタノール、及びアセトニトリルから選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項76乃至79のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、前記有機相が更に、カチオン性脂質を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項70乃至80のいずれか1項に記載のプロセスが更に、前記ナノ粒子の外側表面の少なくとも一部を少なくとも一の標的部分で官能化するステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 請求項81に記載のプロセスにおいて、前記少なくとも一部が、前記ナノ粒子の全表面であることを特徴とするプロセス。
- 請求項81に記載のプロセスにおいて、前記少なくとも一の標的部分が、PEG、トラツズマブ(Herceptin(登録商標))、AMBLK8、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、リツキシマブ(MabThera(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ラニビツマブ(Lucentis(登録商標))、小分子、ヒアルロン酸、ヒアルロナン、腫瘍透過性ペプチド、上皮細胞増殖因子(EGF)、伝達フェリチン、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)ペプチド、上皮細胞接着分子(EpCAM)、細胞間接着分子1(ICAM−1)、がん胎児性抗原(CEA)、血管作動性腸管ペプチド、CA15−3抗原、MUC1タンパク質、CD20、CD33、インテグリン、リンパ管ターゲッティング分子、アプタマー又はオリゴ糖から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項70乃至83のいずれか1項に記載のプロセスが更に、前記ナノ粒子を凍結乾燥させるステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 請求項1乃至59のいずれか1項に記載のナノ粒子を取得するナノスプレィプロセスにおいて:
液状媒体内に複数のナノキャリアとナノ粒子材料を含むコロイド状組成物を所定のサイズの一またはそれ以上のオリフィスを有するスクリーンを通過させるステップを具え、前記複数のナノキャリアが、少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子材料が前記液状媒体に少なくとも部分的に溶解しており、前記オリフィスのサイズが前記ナノ粒子のサイズを決定する;
ことを特徴とするプロセス。 - 請求項85に記載のナノスプレィプロセスにおいて、前記コロイド状組成物を、複数のナノキャリアを水性媒体中のナノ粒子材料と混合することによって作成することを特徴とするプロセス。
- 請求項85又は86に記載のナノスプレィプロセスが、更に、前記ナノ粒子を乾燥させるステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 請求項87に記載のナノスプレィプロセスにおいて、前記乾燥させるステップが、凍結乾燥、乾燥、減圧、あるいは溶媒抽出によることを特徴とするプロセス。
- ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子がナノスプレィによって取得できることを特徴とするナノキャリア。
- ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子がナノスプレィによって取得できることを特徴とするナノキャリア。
- ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子及び/又は前記ナノキャリアがナノスプレィによって取得できることを特徴とするナノキャリア。
- ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子が:
前記活性薬剤が疎水性である場合、前記ナノキャリア材料が疎水性であり、前記ナノ粒子材料が親水性であり:前記ナノ粒子材料が選択的に更に架橋されて水性媒体中のその溶解度が低減されている;あるいは
前記活性薬剤が親水性であり、前記ナノキャリア材料が親水性であり、選択的に架橋されて、前記ナノキャリア材料が疎水性である;
ものから選択されることを特徴とするナノキャリア。 - ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子及び/又は前記ナノキャリアがそれぞれ架橋しており;
前記活性薬剤が疎水性であり、前記ナノキャリア材料が疎水性であり、前記ナノ粒子材料が親水性であり;前記ナノ粒子材料が選択的に更に架橋されて水性媒体中のその溶解度が低減されている;あるいは
前記活性薬剤が親水性であり、前記ナノキャリア材料が親水性であり、選択的に架橋されており、前記ナノ粒子が疎水性である;
ものから選択されることを特徴とするナノキャリア。 - ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子及び/又は前記ナノキャリアがナノスプレイによって取得され;
前記活性薬剤が疎水性であり、前記ナノキャリア材料が疎水性であり、前記ナノ粒子材料が親水性であり;前記ナノ粒子材料が選択的に更に架橋されて水性媒体中のその溶解度が低減されている;あるいは
前記活性薬剤が親水性であり、前記ナノキャリア材料が親水性であり、選択的に架橋されており、前記ナノ粒子が疎水性である;
ものから選択されることを特徴とするナノキャリア。 - ナノ粒子をカプセル化した複数のナノキャリアにおいて、当該複数のナノキャリアの少なくとも一つが少なくとも一の活性薬剤を含み、前記ナノ粒子の平均粒径が400乃至950nmであり、前記ナノ粒子がナノスプレィによって取得され、前記ナノ粒子及び/又は前記ナノキャリアが架橋しており;
前記活性薬剤が疎水性であり、前記ナノキャリア材料が疎水性であり、前記ナノ粒子材料が親水性であり;前記ナノ粒子材料が選択的に更に架橋されて水性媒体中のその溶解度が低減されている;あるいは
前記活性薬剤が親水性であり、前記ナノキャリア材料が親水性であり、選択的に架橋されており、前記ナノ粒子が疎水性である;
ものから選択されることを特徴とするナノキャリア。
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