JP2014521640A5

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Publication number: JP2014521640A5
Application number: JP2014522758A
Authority: JP
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2015-07-16
Anticipated expiration: 2032-07-27

Description

であり、
ここで、Ｒ_５およびＲ_６は独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルファニルまたはチオールであり、
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＣ_１−４アルキルオキシカルボニル基、フェニルまたはベンジルである。
また、前記Ｒ_１は、好ましくは、１−ベンジルピペリジン−４−イル；１−ベンジルピペリジン−３−イル；４−フェノキシフェニル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ−４−イル；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル；ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル；１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル；メチルピペリジン−４−イル；メチルピペラジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル；１−アリールピペリジン−４−イル；［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル；（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル；（マロン−２−イル）ピペリジン−４−イル；（ピリジン−２−イル）メチルピペリジン−４−イル；（ピリジン−３−イル）メチルピペリジン−４−イル；または１−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エチルピペリジン−４−イルである。前記Ｒ_１は、より好ましくは、１−ベンジルピペリジン−４−イル；１−ベンジルピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル；ピペリジン−３−イル；またはｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルである。
また、前記Ｒ_２は、好ましくは、３−クロロフェニル；４−フェノキシフェニル；３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；４−（４−フルオロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル；１，３，４−トリアゾール−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；（Ｓ）−ピロリジン−３−イル；２−（モルホリン−１−イル）エチル；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ；（３−メトキシカルボニル）ピリジン−６−イル；ｐ−トルエンスルホンアミノ；ピリジン−４−イルメチル；１，２−ジフェニルエチル；２−メトキシエチル；５−メチルチアゾール−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；アゼパン−２−オン−３−イル；４−フルオロベンジル；２−エチルヘキシル；３−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−６−イル；（３，４−ジメトキシ）フェニル；

Claims

化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または水素であり、
Ｙは−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｒ_１はベンジル、フェニルオキシ、１（１−ピリミジンエチル）、ピリジンメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６アルケン、ｔ−ブトキシカルボニルおよびマロン−２−イルの中から選ばれる１〜５個で置換されたピペリジニルまたはピペラジニル；ピペリジン−４−イル；またはピペリジン−３−イルであり、
ここで、Ｃ_１−４アルキルはＲ_３Ｒ_４Ｎ−、ヒドロキシ基およびハロゲンの中から選ばれる０〜３個で置換されたものであり、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立してＣ_１−４アルキルであり、
ここで、ベンジル、フェニルオキシ、ピリミジンエチルおよびピリジンメチルはハロゲンで０〜４個置換されたものであり、
Ｒ_２はハロゲンで０〜３個置換されたベンジルによって０〜３個置換されたモルホリニル、ハロゲンによって０〜３個置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルの中から選ばれる１または２個で置換されたＣ_１−４アルキル；Ｃ_５−１０アルキル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルアミノ；Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル；トルエンスルホンアミノ；Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ニトロおよびフェノキシの中から選ばれる０〜３個で置換されたフェニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルおよびＣ_１−４アルキルの中から選ばれる０〜３個で置換されたピリジニル；アゼパン−２−オンイル；１，３，４−トリアゾリル；Ｃ_１−４アルキルによって０〜３個置換されたピリミジニル；ピロリジニル；Ｃ_１−４アルキルによって０〜２個置換されたチアゾリル；Ｃ_１−４アルキルによって０〜３個置換された２，３−ジヒドロキシインドル；
であり、
ここで、Ｒ_５およびＲ_６は独立してＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルファニルまたはチオールであり、
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＣ_１−４アルキルオキシカルボニル基、フェニルまたはベンジルである。
前記Ｒ_１が１−ベンジルピペリジン−４−イル；１−ベンジルピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ−４−イル；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル；ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル；メチルピペリジン−４−イル；メチルピペラジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；ピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル；１−アリールピペリジン−４−イル；［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル；（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル；（マロン−２−イル）ピペリジン−４−イル；（ピリジン−２−イル）メチルピペリジン−４−イル；（ピリジン−３−イル）メチルピペリジン−４−イル；または１−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ_１が１−ベンジルピペリジン−４−イル；１−ベンジルピペリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル；ピペリジン−３−イル；またはｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルである、請求項２に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ_２が３−クロロフェニル；４−フェノキシフェニル；３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；４−（４−フルオロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル；１，３，４−トリアゾール−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；（Ｓ）−ピロリジン−３−イル；２−（モルホリン−１−イル）エチル；ｔ−ブトキシカルボニルアミノ；（３−メトキシカルボニル）ピリジン−６−イル；ｐ−トルエンスルホンアミノ；ピリジン−４−イルメチル；１，２−ジフェニルエチル；２−メトキシエチル；５−メチルチアゾール−２−イル；３−メチルピリジン−２−イル；アゼパン−２−オン−３−イル；４−フルオロベンジル；２−エチルヘキシル；３−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−６−イル；（３，４−ジメトキシ）フェニル；
である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２が３−クロロフェニル；４−フェノキシフェニル；５−メチルチアゾール−２−イル；または
である、請求項４に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［１０３］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド［１１０］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［２０１］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルバモイルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［２０８］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［２１４］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［２１８］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ニコチンアミド［２４０］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルアミノ）ニコチンアミド［２４１］、
（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２６７］、
（Ｓ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２７３］、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルバモイルピペリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド［２７０］、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルバモイルピペリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド［２７６］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［３０１］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−フルオロニコチンアミド［３０２］、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［３１１］、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［３１２］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ニコチンアミド［１１７］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジルアミノ）ニコチンアミド［２２４］、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−ピペリジルアミノ）ニコチンアミド［２６９］、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−ピペリジルアミノ）ニコチンアミド［２７５］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［２４２］、
２−（１−アリールピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２４３］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［２４４］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［２４８］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［２４９］、
２−｛１−［１−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２５０］、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルアミノ］ニコチンアミド［２６８］、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルアミノ］ニコチンアミド［２７４］、
２−｛４−［３−（３−クロロフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ］ピペリジン−１−イル｝マロン酸［２４６］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２８９］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２９０］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イルメチル］ニコチンアミド［４０４］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）ニコチンアミド［４０６］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ニコチンアミド［４０７］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルニコチンアミド［４０８］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−２−（モルホリン−１−イル）エチルニコチンアミド［４０９］、
Ｎ’−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［４１０］、
メチル６−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝ニコチネート［４１２］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホンアミノ）ニコチンアミド［４２４］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ニコチンアミド［４２５］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ニコチンアミド［４２６］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド［４２７］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド［４２８］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ニコチンアミド［４２９］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（アゼパン−２−オン−３−イル）ニコチンアミド［４３０］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド［４３１］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ニコチンアミド［４３６］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−６−イル）ニコチンアミド［４３９］、
６−ベンジル−２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［４４０］、
６−エトキシカルバメート−２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［４４１］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［４４２］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチンアミド［４４３］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０１］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０２］、
２−｛［２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０３］、
２−｛［６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０４］、
２−｛［６−クロロ−５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０５］、
２−｛［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０６］、
２−｛［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）６−クロロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０７］、
２−｛［６−クロロ−５−フルオロ−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０８］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０９］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−６−クロロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５１０］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５１１］、
６−クロロ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［５１５］、
Ｎ−（２−エチルヘキシル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［５１７］、
６−クロロ−Ｎ−（２−エチルヘキシル）−５−フルオロ−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド［５１９］、
２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルヘキシル）ニコチンアミド［５２０］、
２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−エチルへキシル）−５−フルオロニコチンアミド［５２２］、およびこれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［１０３］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ニコチンアミド［１１０］、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［２１８］、
（Ｓ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２７３］、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルバモイルピペリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド［２７６］、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ニコチンアミド［３１２］、
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（３−ピペリジルアミノ）ニコチンアミド［２７５］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［２９０］、
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド［４２８］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［４４２］、
２−｛［２−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル［５０９］、およびこれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項６に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ニコチンアミド［１０３］またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
下記化学式ＩＩの化合物と下記化学式ＩＩＩの化合物を塩基の存在下に反応させる段階を含む、請求項１の化学式Ｉの化合物の製造方法：
式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１およびＲ_２は前述の定義と同じあり、
Ｚはクロロまたはブロモである。
前記塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンの中から選ばれる、請求項９に記載の製造方法。
下記化学式IVの化合物と下記化学式Ｖの化合物を塩基の存在下に反応させる段階を含む、請求項１の化学式Ｉの化合物の製造方法：
式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_１およびＲ_２は前述の定義と同じであり、
Ｙは−ＮＨ_２、−ＳＨまたは−ＯＨである。
前記塩基が炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの中から選ばれる、請求項１１に記載の製造方法。
前記反応がキシレンの存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
前記キシレンがｏ−キシレンである、請求項１３に記載の製造方法。
請求項１〜８のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性異常により誘発される疾患または症状の予防または治療用薬学的組成物。
前記血管内皮細胞増殖因子の活性異常により誘発される疾患または症状が癌(cancer)、リウマチ(Rheumatoid arthritis)、糖尿病性網膜症(diabetic retinopathy)、角膜炎症、充血、黄斑変性症、脈絡血管新生症、血管新生緑内障、角膜血管新生の眼球疾患、乾癬、肺の気道を塞ぐ血管腫(hemangiomas)、および血管増殖による肥満(angiogenic disease)の中から選ばれる、請求項１５に記載の薬学的組成物。
前記血管内皮細胞増殖因子の活性異常により誘発される疾患または症状が癌である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
請求項１〜８のいずれか１項の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、血管新生抑制用薬学的組成物。
前記血管新生抑制用薬学的組成物が抗癌剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。