JP2014515001A - Trpv4阻害活性を有する芳香族複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
TRPV4阻害作用を有する化合物が、特許文献1〜5、特許文献14および非特許文献6〜8に開示されている。また、TRPV4との関連性を示唆する化合物が、特許文献6〜13に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
(式中、
R1aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R1bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R1cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物(ただし、
以下に示される化合物:
(式中、Meはメチルであり、Phはフェニルである)
を除く)またはその製薬上許容される塩。
(2)R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−SO2−、または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2は、(1)と同意義である、(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(2’)R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10)、または置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−SO2−、または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2、R4、R5およびmは、(1)と同意義である、(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)R1aが、置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルキル;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2〜R5およびmは、(1)と同意義;
R1cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)−R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7、R8、nおよび−Yは、上記(2)と同意義;
R1cが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、単結合;
−Xが、式:
(式中、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)
で示される基である、(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)式(I):
(式中、
R1aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R1bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R1cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(5’)治療上有効な量の上記(5)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(6)−R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、上記(5)と同意義である、(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(6’)治療上有効な量の上記(6)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(6’’)−R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10)または置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−SO2−または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2は、上記(5)と同意義である、(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(7)式(II):
(式中、
R2aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R2bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R2cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、式:
で示される基ではない)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(7’)治療上有効な量の上記(7)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(8)式(II):
(式中、
R2aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R2bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R2cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、スルホで置換されたアリールまたは式:
で示される基ではなく、
R2aは、置換基群A(置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシ)から選択される1つの基およびカルボキシで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルでなく、またはR2aは置換基群Aから選択される1つの基およびアルキルオキシカルボニルで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルではない)
で示される化合物(ただし、以下に示す化合物:
(式中、Meはメチルであり、Etはエチルであり、n−Prはノルマルプロピルであり、i−Prはイロプロピルであり、t−Buはtert−ブチルであり、Phはフェニルである)
を除く)またはその製薬上許容される塩。
(9)−R2aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R2cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、(8)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)式(III):
(式中、
−R3aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R3cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(10’)治療上有効な量の上記(10)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(11)式(III):
(式中、
−R3aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R3cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物(ただし、
を除く)またはその製薬上許容される塩。
(12)式(IV):
(式中、
−R4aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R4cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物または製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
(12’)治療上有効な量の上記(12)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することからなる、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(13)式(IV):
(式中、
−R4aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R4cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、メチル基およびプロピル基で置換されたシクロアルキルではない)
で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
(式中、Phはフェニルである)
を除く)または製薬上許容される塩。
(14)R4cが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアリール;
Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、(13)記載の化合物または製薬上許容される塩。
(15)式(V):
(式中、
−R5aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R5cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、R9およびR10が、同時に水素または同時にメチル基であり、R5cが置換もしくは非置換のフェニルであるとき、−L−は−NH−C(=O)−ではない)
で示される化合物または製薬上許容される塩。
(16)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−または−N(R2)−SO2−;
R2は、(15)と同意義である、(15)記載の化合物または製薬上許容される塩。
(17)式(VI):
(式中、
R6aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R6bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R6cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(18)上記(1)〜(4)、(8)、(9)、(11)、(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(19)TRPV4受容体阻害剤である、上記(18)記載の医薬組成物
(20)上記(1)〜(4)、(8)、(9)、(11)、(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TRPV4受容体に起因する疾患の治療および/または予防方法。
(20’)治療上有効な量の上記(1)〜(4)、(8)、(9)、(11)、(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、治療が必要である個体に投与することを特徴とする、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
(21)TRPV4に起因する疾患の治療薬の製造のための、上記(1)〜(4)、(8)、(9)、(11)、(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(22)TRPV4受容体に起因する疾患の治療のために使用する、上記(1)〜(4)、(8)、(9)、(11)、(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環式基カルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
ル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、インダゾリル(例えば、3−インダゾリル)、プリニル(例えば、8−プリニル)、キノリジニル(例えば、2−キノリジニル)、イソキノリル(例えば、3−イソキノリル)、キノリル(例えば、2−キノリル、5−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル)、ナフチリジニル(例えば、2−ナフチリジニル)、キナゾリニル(例えば、2−キナゾリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル)、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル)、カルバゾリル(例えば、2−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、フェナントリジニル(例えば、2−フェナントリジニル、3−フェナントリジニル)、アクリジニル(例えば、1−アクリニジル、2−アクリニジル)、ジベンゾフラニル(例えば、1−ジベンゾフラニル、2−ジベンゾフラニル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾイソキサゾリル(例えば、3−ベンゾイソキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、3−ベンゾイソチアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2−ベンゾチアゾリル)、ベンゾフリル(例えば、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾチエニル)、ジベンゾチエニル(例えば、2−ジベンゾチエニル)などが挙げられる。
本明細書中、「置換スルフィニル」とは、−S(=O)−R(Rは、前記「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」もしくは「非芳香族複素環基」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい)で示される基を包含する。
1)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである(以下、R7、R8がa1とする)。
2)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである(以下、R7、R8がa2とする)。
3)R7およびR8が、共に水素である(以下、R7、R8がa3とする)。
4)nが、1〜3の整数である(以下、nがn1とする)。
5)nが、2または3である(以下、nがn2とする)。
6)nが、3である(以下、nがn3とする)。
7)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい(以下、Yがy1とする)。
8)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい(以下、Yがy2とする)。
9)−Yが、以下に示される基である(以下、Yがy3とする)。
10)−Yが、以下に示される基である(以下、Yがy4とする)。
11)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである(以下、Yがy5とする)。
12)R1bが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである(以下、R1bがb1とする)。
13)R1bが、置換もしくは非置換のアルキルである(以下、R1bがb2とする)。
14)R1cが、置換もしくは非置換のアリールである(以下、R1cがc1とする)。
15)R1cが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである(以下、R1cがc2とする)。
16)R1cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである(以下、R1cがc3とする)。
17)R1cが、置換もしくは非置換のC4〜C6アルキル(例えば、置換もしくは非置換のtert−ブチル)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば、置換もしくは非置換のピリジニル)または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基(例えば、置換もしくは非置換のピペリジニル)である(以下、R1cがc4とする)。
18)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである(以下、Lがl1とする)。
19)−L−が、−C(=O)−NH−である(以下、Lがl2とする)。
20)−L−が、−NH−C(=O)−である(以下、Lがl3とする)。
21)−L−が、−NH−SO2−である(以下、Lがl4とする)。
22)−L−が、単結合である(以下、Lがl5とする)。
23)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である(以下、Xがx1とする)。
24)Xが、置換もしくは非置換の単環ヘテロアリール(例えば、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のピラジニル)である(以下、Xがx2とする)。
25)Xが、非置換のフェニルまたはオルト位に置換基を有する置換フェニルである(以下、Xがx3とする)。
26)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である(以下、Xがx4とする)。
((R7、R8)、n、Y、R1b、R1c、L、X)=(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a1,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a1,n3,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a2,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a2,n3,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n1,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n1,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n2,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n2,y1,b2,c1,l3,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l1,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l2,x3),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x1),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x2),(a3,n3,y1,b1,c1,l3,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l1,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l2,x3),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x1),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x2),(a3,n3,y1,b2,c1,l3,x3)
1α)環Aが、置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルカンまたは置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環である。
2α)環Aが、置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルカンである。
3α)環Aが、置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環である。
4α)R1bが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
5α)R1bが、置換もしくは非置換のアルキルである。
6α)R1cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
7α)R1cが、置換もしくは非置換のアルキルである。
8α)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
9α)−L−が、−C(=O)−NH−である。
10α)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
11α)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
1β)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである。
2β)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
3β)R7およびR8が、共に水素である。
4β)nが、1〜3の整数である。
5β)nが、2または3である。
6β)nが、3である。
7β)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
8β)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
9β)−Yが、以下に示される基である。
10β)−Yが、以下に示される基である。
11β)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
12β)Yが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
13β)R2bが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
14β)R2bが、置換もしくは非置換のアルキルである。
15β)R2cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
16β)R2cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
17β)R2cが、置換もしくは非置換のC4〜C6アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
18β)R2cが、置換もしくは非置換のアリールである。
19β)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
20β)−L−が、−C(=O)−NH−である。
21β)−L−が、−NH−C(=O)−である。
22β)−L−が、−NH−SO2−である。
23β)−L−が、単結合である。
24β)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
25β)Xが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
26β)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
27β)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である。
1γ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである。
2γ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
3γ)R7およびR8が、共に水素である。
4γ)nが、1〜3の整数である。
5γ)nが、2または3である。
6γ)nが、3である。
7γ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
8γ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
9γ)−Yが、以下に示される基である。
10γ)−Yが、以下に示される基である。
11γ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
12γ)Yが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
13γ)R3cが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
14γ)R3cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
15γ)R3cが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
16γ)R3cが、置換もしくは非置換のアリールである。
17γ)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
18γ)−L−が、−C(=O)−NH−である。
19γ)−L−が、−NH−C(=O)−である。
20γ)−L−が、−NH−SO2−である。
21γ)−L−が、単結合である。
22γ)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
23γ)Xが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
24γ)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
25γ)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である。
1δ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである。
2δ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
3δ)R7およびR8が、水素である。
4δ)nが、1〜3の整数である。
5δ)nが、2または3である。
6δ)nが、3である。
7δ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
8δ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
9δ)−Yが、以下に示される基である。
10δ)−Yが、以下に示される基である。
11δ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
12δ)Yが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
13δ)R4cが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
14δ)R4cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
15δ)R4cが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
16δ)R4cが、置換もしくは非置換のアリールである。
17δ)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
18δ)−L−が、−C(=O)−NH−である。
19δ)−L−が、−NH−C(=O)−である。
20δ)−L−が、−NH−SO2−である。
21δ)−L−が、単結合である。
22δ)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
23δ)Xが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
24δ)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
25δ)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である。
1ε)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである。
2ε)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
3ε)R7およびR8が、共に水素である。
4ε)nが、1〜3の整数である。
5ε)nが、2または3である。
6ε)nが、3である。
7ε)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
8ε)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
9ε)−Yが、以下に示される基である。
10ε)−Yが、以下に示される基である。
11ε)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
12ε)Yが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
13ε)R5cが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
14ε)R5cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
15δ)R5cが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
16ε)R5cが、置換もしくは非置換のアリールである。
17ε)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
18ε)−L−が、−C(=O)−NH−である。
19ε)−L−が、−NH−である。
20ε)−L−が、−NH−SO2−である。
21ε)−L−が、単結合である。
22ε)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
23ε)Xが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
24ε)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
25ε)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である。
1φ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソである。
2φ)R7がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR8がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
3φ)R7およびR8が、共に水素である。
4φ)nが、1〜3の整数である。
5φ)nが、2または3である。
6φ)nが、3である。
7φ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい。
8φ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、非置換のアルキル、置換アルキル(ここで置換基として、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる)であり、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい非芳香族複素環を形成してもよい。
9φ)−Yが、以下に示される基である。
10φ)−Yが、以下に示される基である。
11φ)−Yが、−N(R9)(R10)であり、
ここで、R9またはR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換スルホニルである。
12φ)Yが、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
13φ)R6bが、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
14φ)R6bが、置換もしくは非置換のアルキルである。
15φ)R6cが、R2cが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
16φ)R6cが、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
17φ)R6cが、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基である。
18φ)R6cが、置換もしくは非置換のアリールである。
19φ)−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−または−N(R2)−SO2−であり、ここでR2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
20φ)−L−が、−C(=O)−NH−である。
21φ)−L−が、−NH−C(=O)−である。
22φ)−L−が、−NH−SO2−である。
23φ)−L−が、単結合である。
24φ)Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
25φ)Xが、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
26φ)Xが、置換もしくは非置換のアリールである。
27φ)−Xが、式:
(式中、R11またはR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)で示される基である。
[A法]
(式中、R21、R23、R26、R27、R29およびR35は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール;R26およびR27は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい;R22、R30およびR31は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール;R24は、塩化物イオン、臭化物イオン等のハロゲン化物イオンまたは酢酸イオン;R25は、TBSなどのアルキルシリル基;Xは、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基;Yは、OR32、SR32またはNR33R34(ここで、R32、R33およびR34は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール);R33、R34は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい;nは、1から3の整数)
(第1工程)
塩基存在下、ケトエステル(i)とカルボニル化合物(ii)を縮合させることで化合物(iii)を合成することができる。
ケトエステル(i)に対して、カルボニル化合物(ii)を1〜2モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、ケトエステル(i)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(iii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(iii)とアミン(iv)を縮合させることで化合物(v)を合成することができる。
化合物(iii)に対して、アミン(iv)を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(v)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基存在下、化合物(v)と化合物(vi)を縮合させることで化合物(vii)を合成することができる。
化合物(v)に対して、化合物(vi)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、ケトエステル(i)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(vii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(vii)を加水分解することにより、カルボン酸(viii)を合成することができる。
化合物(vii)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜50時間が挙げられる。
得られたカルボン酸(viii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
N,N−ジメチルホルムアミド存在下、カルボン酸(viii)と塩化チオニルを混合または塩基存在下カルボン酸(viii)とメタンスルホニルクロリドを混合させた後に、アミン(ix)と縮合させることで化合物(x)を合成することができる。
カルボン酸(viii)に対して塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドを1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、カルボン酸(viii)に対してそれぞれ1〜4モル当量用いることができる。
化合物(viii)に対して、アミン(ix)を1〜15モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(x)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第6工程)
金属ヨウ化物存在下、化合物(x)と化合物(xi)を縮合させることで化合物(Ia)を合成することができる。
化合物(x)に対して、化合物(xi)を1〜30モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
金属ヨウ化物としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、それぞれ0.1〜2モル当量用いることができる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(Ia)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第7工程)
塩基存在下、化合物(Ia’)と酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xii)を縮合させることでアミド(Ib)を合成することができる。
化合物(Ia’)に対して、酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xii)を1〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、化合物(Ia’)に対して、1〜8モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xii)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(Ib)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第8工程)
塩基存在下、化合物(Ia’)とスルホニルクロリド(xiii)を縮合させることでスルホンアミド(Ic)を合成することができる。
化合物(Ia’)に対して、スルホニルクロリド(xiii)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(Ia’)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(Ic)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第9工程)
塩基存在下、化合物(Ia’)とクロロ炭酸エステル(xiv)を縮合させることでカーバメート(Id)を合成することができる。
化合物(Ia’)に対して、クロロ炭酸エステル(xiv)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(Ia’)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(Id)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[B法]
(式中、R21、R23、R26およびR27は、前記と同意義;R44およびR47は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール;Yは、OR50、SR50またはNR51R52(ここで、R50、R51およびR52は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール);R51およびR52は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在してもよい環を形成してもよい;X、nは、前記と同意義)
(第1工程)
塩基存在下、カルボン酸(xv)とジフェニルリン酸アジドを混合した後、tert−ブタノールを混合させることでカーバメート(xvi)を合成することができる。
カルボン酸(xv)に対して、ジフェニルリン酸アジドを1〜4モル当量用いることができる。また、化合物(xv)に対して、tert−ブタノールを1モル当量〜溶媒量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、カルボン酸(xv)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られたカーバメート(xvi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
カーバメート(xvi)を酸存在下で脱保護することによりアミン(xvii)を合成することができる。
酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、カーバメート(xvi)に対して、それぞれ10モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、塩化メチレン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られたアミン(xvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基存在下、アミン(xvii)と酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xviii)を縮合させることでアミド(IIa)を合成することができる。
アミン(xvii)に対して、酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xviii)を1〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、アミン(xvii)に対して、0.5〜2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。酸ハライドまたは酸無水物または縮合剤により調整した活性エステル(xviii)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(IIa)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
トリホスゲン存在下、アミン(xvii)とアミン(xix)を縮合させることでウレア(IIb)を合成することができる。
アミン(xvii)に対して、トリホスゲンを0.3〜2モル当量用いることができる。
アミン(xvii)に対して、アミン(xix)を1〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(IIb)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
塩基存在下、アミン(xvii)とスルホニルクロリド(xx)を縮合させることでスルホンアミド(IIc)を合成することができる。
アミン(xvii)に対して、スルホニルクロリド(xx)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、アミン(xvii)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(IIc)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[C法]
(式中、R21、R22、R23、R26、R27およびXは、前記と同意義;R54は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(v)と化合物(xxi)を縮合させることで化合物(xxii)を合成することができる。
化合物(v)に対して、化合物(xxi)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物(v)に対して、1〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxii)を加水分解することにより、カルボン酸(xxiv)を合成することができる。
化合物(xxii)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜50時間が挙げられる。
得られたカルボン酸(xxiv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(xxiv)とアミン(xxv)を縮合し、アミド(IIIa)を合成することができる。
カルボン酸(xxiv)に対して、アミン(xxv)を0.5〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、カルボン酸(xxiv)に対して、0.5〜2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(xxiv)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(IIIa)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[D法]
(式中、R21、R22、R24、R26、R27、R54およびXは、前記と同意義)
(第1工程)
酸存在下、化合物(xxvi)とヒドラジン(xxvii)を縮合させることで化合物(xxviii)を合成することができる。
化合物(xxvi)に対して、ヒドラジン(xxvii)を1〜10モル当量用いることができる。
酸としては、酢酸、蟻酸等が挙げられ、化合物(xxvi)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、化合物(xxviii)と化合物(xxix)を縮合させることで化合物(xxx)を合成することができる。
化合物(xxviii)に対して、化合物(xxix)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物(xxviii)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxx)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
化合物(xxx)を加水分解することにより、カルボン酸(xxxi)を合成することができる。
化合物(xxx)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜50時間が挙げられる。
カルボン酸(xxxi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(xxxi)とアミン(xxxii)を縮合し、アミド(IV)を合成することができる。
カルボン酸(xxxi)に対して、アミン(xxxii)を0.5〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(xxxi)に対して、0.5〜2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(xxxi)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(IV)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[E法]
式中、R21、R22、R26、R27、R54、およびXは、前記と同意義;R43は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール)
(第1工程)
酸存在下、化合物(i)と亜硝酸ナトリウムを縮合させることで化合物(xxxiii)を合成することができる。
化合物(i)に対して、亜硝酸ナトリウムを1〜5モル当量用いることができる。
酸としては、酢酸、蟻酸等が挙げられ、化合物(i)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸、水等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxiii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxxiii)とアミン(xxxiv)を縮合させることで化合物(xxxv)を合成することができる。
化合物(xxviii)に対して、アミン(xxxiv)を1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基存在下、化合物(xxxv)と化合物(xxxvi)を縮合させることで化合物(xxxvii)を合成することができる。
化合物(xxxv)に対して、化合物(xxxvi)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物(xxxv)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(xxxvii)を加水分解することにより、カルボン酸(xxxviii)を合成することができる。
化合物(xxxvii)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜50時間が挙げられる。
得られたカルボン酸(xxxviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(xxxviii)とアミン(xxxix)を縮合し、アミド(V)を合成することができる。
カルボン酸(xxxviii)に対して、アミン(xxxix)を0.5〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(xxxviii)に対して、0.5〜2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(xxxviii)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(V)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[F法]
(式中、R22、R23、R26およびR27は、前記と同意義;R41は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換へテロアリール)
(第1工程)
塩基およびパラジウム触媒存在下、化合物(xl)とボロン酸(xli)をクロスカップリングさせることで化合物(xlii)を合成することができる。
化合物(xl)に対して、ボロン酸(xli)を1〜5モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物(xl)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられ、化合物(xl)に対して、それぞれ0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xlii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基およびパラジウム触媒およびリガンドまたはヨウ化銅存在下、化合物(xlii)とアルキン(xliii)をクロスカップリングさせることで化合物(xliv)を合成することができる。
化合物(xlii)に対して、アルキン(xliii)を1〜5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物(xlii)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられ、化合物(xlii)に対して、それぞれ0.01〜0.1モル当量用いることができる。
リガンドとしては、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物(xlii)に対して、それぞれ0.01〜0.2モル当量用いることができる。
化合物(xlii)に対して、ヨウ化銅を0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(xliv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
化合物(xliv)を加水分解することにより、カルボン酸(xlv)を合成することができる。
化合物(xliv)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1〜10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜50時間が挙げられる。
得られたカルボン酸(xlv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(xlv)とアミン(xlvi)を縮合し、アミド(xlvii)を合成することができる。
カルボン酸(xlv)に対して、アミン(xlvi)を0.5〜4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(xlv)に対して、0.5〜2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(xlv)に対して、それぞれ0.05〜4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた化合物(xlvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
金属触媒存在下、化合物(xlvii)に水素添加することで、化合物(VI)を合成することができる。
金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式(VI)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[G法]
(式中、R21、R26、R27、R54およびXは、前記と同意義;;Y’は、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基)
(第1工程)
酸存在下、化合物(xlviii)とカルボニル化合物(xlix)を縮合させることで化合物(l)を合成することができる。
化合物(xlviii)に対して、カルボニル化合物(xlix)を1〜5モル当量用いることができる。
酸としては、ポリ燐酸、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、化合物(xlviii)に対して、それぞれ1モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(l)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、化合物(l)と化合物(li)を縮合させることで化合物(lii)を合成することができる。
化合物(l)に対して、化合物(li)を1〜4モル当量用いることができる。
塩基としては、NaH、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物(l)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた化合物(lii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基およびパラジウム触媒およびリガンド存在下、化合物(lii)とアミン(liii)をクロスカップリングさせることで、化合物(VII)を合成することができる。
化合物(lii)に対して、アミン(liii)を1〜5モル当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物(lii)に対して、それぞれ1〜4モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられ、化合物(lii)に対して、それぞれ0.01〜0.1モル当量用いることができる。
リガンドとしては、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル等が挙げられ、化合物(lii)に対して、それぞれ0.01〜0.2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、1、4−ジオキサン等が挙げられる。
反応温度は0℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式(VII)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
Me:メチル
Et:エチル
CF3:トリフルオロメチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
Ac:アセチル
Ms:メタンスルホニル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
n−BuOH:normal-ブタノール
t−BuOH:tert-ブタノール
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Pd/C:パラジウム炭素
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Py:ピリジン
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
KI:ヨウ化カリウム
K2CO3:炭酸カリウム
Cs2CO3:炭酸セシウム
NaH:水素化ナトリウム(含量約60%のオイルサスペンジョン)
NaOH:水酸化ナトリウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaNO2:亜硝酸ナトリウム
Et3N:トリエチルアミン
NH2NH2:ヒドラジン
NH3:アンモニア
NH4OAc:酢酸アンモニウム
LiCl:塩化リチウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
CH3COONa:酢酸ナトリウム
CH3COONa3H2O:酢酸ナトリウム三水和物
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
TsOH:para-トルエンスルホン酸
TFA:トリフルオロ酢酸
PPA:ポリリン酸
HCl:塩酸
AcOH:酢酸
Ac2O:無水酢酸
SOCl2:塩化チオニル
MsCl:メタンスルホニルクロリド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
p−HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
rt:室温
RT:保持時間
第1工程
窒素雰囲気下、化合物1(9.76 g, 75.0 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、氷冷下でNaH(3.60 g, 90.0 mmol)を加えて、室温で30分間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、化合物3(16.4 g, 83.0 mmol)のDMF(16 mL)溶液を滴下し、室温で45分間攪拌した。同温にて反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2を得た。得られた化合物2を酢酸(100 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(7.32 g, 95.0 mmol)を加えて、80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで固化させ、ろ取した後、ヘキサンで洗浄して化合物4(9.42 g, 収率64.9 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.31-7.49 (4H, m), 8.36 (1H, br s).
第2工程
窒素雰囲気下、化合物4(4.00 g, 17.5 mmol)をDMF(40 mL)に溶解させ、氷冷下でNaH(837 mg, 20.9 mmol)を加えて30分間撹拌した。同温にて化合物6(4.85 mL, 20.9 mmol)を滴下し、室温で4.5時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物5(6.86 g, 収率98.0 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.75 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.95-4.04 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, s), 7.28-7.42 (5H, m).
第3工程
化合物5(6.85 g, 17.1 mmol)をTHF(20 mL)- エタノール(6 mL)に溶解させ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.2 mL, 20.5 mmol)を加え、室温で1時間、80℃で3.5時間攪拌した。2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.2 mL, 20.5 mmol)を80℃で加え、同温にて6.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(25.6 mL, 51.2 mmol)、エタノール(20 mL)を80℃で加え、同温にて13.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.2 mL, 20.5 mmol)を80℃で加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、イソプロピルエーテルを加え、水で抽出した。水層を2 mol/L 塩酸を加えて酸性にした。生じた固体をろ取した後、水で洗浄して化合物7(3.41 g, 収率77 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.65 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J = 11.1, 5.9 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 11.69 (1H, s).
第4工程
化合物7(2.5 g, 9.64 mmol)を塩化メチレン(25 mL)に懸濁させ、室温で塩化チオニル(1.55 mL, 21.2 mmol)、DMF(0.075 mL, 0.964 mmol)を加え、加熱還流下で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、窒素雰囲気下、3-トリフルオロメチルアニリン(12.0 mL, 96.0 mmol)の塩化メチレン(25 mL)溶液に氷冷下で加え、同温にて1.5時間攪拌した。同温にて反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2 mol/L 塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンで固化し、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物8(1.09 g, 収率27 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.03 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.34 (1H, s), 7.29-7.49 (7H, m), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, s).
第5工程
化合物8(500 mg, 1.19 mmol)およびヨウ化ナトリウム(178 mg, 1.19 mmol)をDMSO(5 mL)に懸濁させ、室温で28% w/w アンモニア水(2 mL)を加え、80℃で7.5時間攪拌した。28% w/w アンモニア水(4 mL)、DMSO(8 mL)を80℃で加え、同温にて2時間攪拌した。室温で終夜静置後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物9(I-023、183 mg, 収率39 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (2H, quin, J = 7.1Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.33 (1H, s), 7.29-7.48 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s).
実施例1で得られた化合物9(50 mg, 0.125 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.0260 mL, 0.187 mmol)、無水酢酸(0.0180 mL, 0.187 mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンに懸濁させて、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物10(I−025、32.6 mg, 収率59 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.81 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.69-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.30-7.51 (7H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s).
実施例1で得られた化合物9(50 mg, 0.125 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.0260 mL, 0.187 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0150 mL, 0.187 mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物11(I−026、47.9 mg, 収率80 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (2H, quin, J = 6.8Hz), 2.68 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.69 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.37 (1H, s), 7.30-7.52 (7H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s).
実施例1で得られた化合物9(73 mg, 0.182 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.0380 mL, 0.273 mmol)、クロロ炭酸メチル(0.0210 mL, 0.273 mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。同温にて反応溶液に2 mol/L塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物12(I−027、56.0 mg, 収率67 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (2H, quin, J = 6.9Hz), 2.66 (3H, s), 2.97 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (1H, br s), 6.35 (1H, s), 7.30-7.49 (7H, m), 7.60 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s).
第1工程
化合物13(2 g, 6.09 mmol)をトルエン(30 mL)に溶解させ、室温でジフェニルリン酸アジド(3.67 mL, 17.1 mmol)、トリエチルアミン(3.38 mL, 24.36 mmol)を加え、還流下で1.5時間攪拌した。反応溶液にtert-ブタノール(15 mL)を加え、還流下で7時間攪拌した。室温で終夜静置後、還流下で7時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから固体化した。固体をろ取して、ヘキサンで洗浄することで化合物14(857 mg, 収率35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, m), 2.11-2.23 (9H, m), 3.58 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 5.85 (1H, br s), 6.18 (1H, s), 7.21-7.41 (5H, m).
第2工程
化合物14(835 mg, 2.09 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解させ、室温で4 mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液(10 mL)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈した後、生じている固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで化合物15(848 mg, 収率>100 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.87-2.04 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.84-3.01 (4H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.73 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.81-3.99 (4H, m), 6.09 (1H, s), 7.33-7.49 (5H, m), 9.86 (3H, s), 11.21 (1H, br s).
第3工程
窒素雰囲気下、化合物15(80 mg, 0.215 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.104 mL, 0.752 mmol)、3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.0490 mL, 0.322 mmol)を加え、同温にて30分間攪拌した。同温にて反応溶液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させて、ろ取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物16(I−082、69.8 mg, 収率69 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.73 (2H, m), 2.12-2.25 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.94-4.05 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.23-7.46 (6H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H, s).
窒素雰囲気下、トリホスゲン(38.3 mg, 0.129 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に溶解させ、氷冷下で3-トリフルオロメチルアニリン(0.0400 mL, 0.322 mmol)トリエチルアミン(0.54 mL, 0.387 mmol)、を加え、同温にて100分間攪拌した。(ここで得られた反応溶液を反応溶液Aと称する)
窒素雰囲気下、実施例5第2工程で得られた化合物15(80mg, 0.215 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.104 mL, 0.752 mmol)、反応溶液Aを加え、同温にて10分間攪拌した。同温にて水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物17(I−081、24.3 mg, 収率23 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.78 (2H, m), 2.13-2.40 (9H, m), 3.55-3.69 (4H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.88 (1H, br s), 6.10 (1H, s), 6.94 (1H, br s), 7.21-7.46 (7H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz).
窒素雰囲気下、実施例5第2工程で得られた化合物15(80mg, 0.215 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.104 mL, 0.752 mmol)、3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.0520 mL, 0.322 mmol)を加え、同温にて10分間攪拌した。同温にて水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物18(I-080, 67.9 mg, 収率62 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, quin, J = 7.1 Hz), 2.03-2.27 (9H, m), 3.56 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.54 (1H, s), 5.99 (1H, s), 7.16-7.40 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93-8.04 (2H, m).
第1工程
窒素雰囲気下、実施例1第1工程で得られた化合物4(300 mg, 1.31 mmol)をDMF(3 mL)に溶解させ、NaH(115 mg, 2.88 mmol)を氷冷下で加えて、同温にて30分間撹拌した。氷冷下で化合物20(292 mg, 1.57 mmol)、ヨウ化ナトリウム(196 mg, 1.31mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁させて、ろ取した後、ヘキサンで洗浄することで化合物19(236 mg, 収率53 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (1H, s), 7.28-7.46 (5H, m).
第2工程
化合物19(213 mg, 0.622 mmol)をTHF(2 mL)-エタノール(2 mL)に溶解させ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 0.746 mmol)を加え、室温で1時間、80℃で3.5時間攪拌した。2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 0.746 mmol)を80℃で加え、同温にて6.5時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、80℃で15時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 0.746 mmol)を80℃で加え、同温にて11時間攪拌した。反応溶液を終夜室温にて静置後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.373 mL, 0.746 mmol)を80℃で加え、同温にて14時間攪拌した。反応溶液を3日間室温にて静置後、ジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を2 mol/L 塩酸を加えて弱酸性にした。生じた固体をろ取した後、水で洗浄して化合物20(143.5 mg, 収率73 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.24 (4H, m), 2.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (3H, s), 3.39-3.47 (4H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.34 (1H, s), 7.32-7.49 (5H, m), 11.70 (1H, s).
第3工程
窒素雰囲気下、化合物20(100 mg, 0.318 mmol)をジメチルアセトアミド(2 mL)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.0660 mL, 0.477 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0370 mL, 0.477 mmol)を加え、同温にて15分間攪拌した。氷冷下でトリエチルアミン(0.0660 mL, 0.477 mmol)、3-トリフルオロメチルアニリン(0.0590 mL, 0.477 mmol)を加え、同温にて50分間攪拌した。室温で反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物21(I−083、102.6 mg, 収率71 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.28-7.47 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s).
第1工程
化合物22(1.1 g, 5.00 mmol)、酢酸(0.360g, 5.00 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解させ、80%ヒドラジン水和物(0.316 g, 5.05 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、エタノールを減圧留去した。得られた水溶液を飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物23(1.08 g, 収率99 %)を得た。
LCMS m/z=217[M+H]+
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.21分
第2工程
化合物23(1.08 g, 5.00 mmol)、化合物25(981 mg, 6.00mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.24 g, 9.00 mmol)を加えて、還流下で8時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物24a(950 mg, 収率55 %)および化合物24b(150 mg, 収率8.7%)を得た。
(化合物24a)
LCMS m/z=344[M+H]+
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.41分
(化合物24b)
LCMS m/z=344[M+H]+
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.50分
第3工程
化合物24a(950 mg, 2.77 mmol)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(14 mL)、エタノール(15 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。、4 mol/L塩酸で反応溶液のpHを6-7にした。溶媒を減圧留去した後、エタノールを加えて不溶物をろ別した。不溶物をエタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで化合物25a(900 mg, 収率98%)を得た。
第4工程
化合物25a(300 mg, 0.950 mmol)、3-トリフルオロメチルアニリン(227 mg, 2.00 mmol)、HOBt(200mg, 1.48mol)をピリジン(5 mL)に溶解させ、EDC(385 mg, 2.00 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物26a(I-085, 100 mg, 収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.35-2.40 (6H, m), 3.59 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.87 (1H, s), 7.27-7.43 (5H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.84 (1H, s), 8.10 (1H, s).
第5工程
化合物24bを原料として、第3,4工程と同様に処理することにより、化合物26b(I−086、70mg, 収率67%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.18-2.23 (6H, m), 3.52-3.55 (4H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 7.29-7.44 (7H, m), 7.88-7.91 (2H, m), 8.80 (1H, s).
第1工程
化合物1(5.20 g, 40.0 mmol)を酢酸(6 mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(3.60 g, 52.0 mmol)の水(6 mL)溶液を氷冷下で加えて、同温にて終夜攪拌した。飽和重曹水を加え反応溶液のpHを7-8に調整した後、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物27(6.35 g, 収率99 %)を得た。
第2工程
化合物27(5.20 g, 39.0 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、ベンジルアミン(3.85 g, 42.8 mmol)を加えて、還流下で5時間攪拌した。室温まで冷却後、固体をろ取し、冷アセトニトリルで洗浄することで化合物28(3.2 g, 収率42 %)を得た。
LCMS m/z=231[M+H]+
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.31分
第3工程
化合物28を原料として、実施例9第2〜4工程と同様に処理することにより、化合物31(I-087, 80mg, 収率 8.1 %, 3 工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.19-2.23 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.56 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31-7.60 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.09 (1H, s), 9.23 (1H, s).
第1工程
窒素雰囲気下、化合物32(618 mg, 3.00 mmol)、フェニルボロン酸(366 mg, 3.00 mmol)、炭酸カリウム(621mg, 4.50 mmol)、Ph(Ph3P)4(111 mg, 0.1 mmol)、THF(10 mL)の混合物を還流下で終夜攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物33(500 mg, 収率66 %)を得た。
LCMS m/z=248[M+H] +
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:2.05分
第2工程
LCMS m/z=337[M+H] +
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:1.8ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.41分
第3工程
化合物34(350 mg, 2.52 mmol)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)、メタノール(5 mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、エーテルを加え、水で抽出した。4 mol/L 塩酸で水層のpHを6-7にした。溶媒を減圧留去した後、得られた固体にメタノール/ジクロロメタン(=1/5)を加えて30分攪拌した。不溶物をろ別し、メタノール−ジクロロメタンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで化合物35(340 mg, 収率98 %)を得た。
第4工程
化合物35(335 mg, 1.04 mmol)、3-トリフルオロメチルアニリン(252 mg, 1.50 mmol)、をピリジン(10 mL)に溶解させ、EDC(385 mg, 2.00 mmol)を加えて、50℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物36(400 mg, 収率80 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.45 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 7.85-7.94 (4H, m), 8.30-8.32 (2H, m), 9.05 (1H, d, J = 3.6 Hz).
第5工程
化合物36(160 mg, 0.334 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、10% Pd/C(約30%の水分含む)(70 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。Pd/Cをろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCにより精製することで化合物37(I-088, 110 mg, 収率68 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.73 (2H, m), 2.20-2.28 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 7.41-7.51 (7H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.96 (1H, d, J = 2.1 Hz).
第1工程
アセトフェノン(8.80 g, 73.8 mmol)をポリリン酸(200 mL)に溶解させ、110℃で化合物38(15.0 g, 67.1 mmol)を加えて、同温にて5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物39(5.5 g, 収率42 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:6.76 (1H, s), 7.26-7.27 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.36 (1H, s).
第2工程
化合物39(0.500 g, 1.84 mmol)をDMF(20 mL)に溶解させ、氷冷下でNaH(0.110 g, 2.76 mmol)を加えて、同温にて1時間攪拌した。同温にて化合物25(0.360 g, 2.20 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物40(0.450 g, 収率62 %)を得た。
LCMS m/z=399[M+H] +
LC/MS測定条件
カラム:XBridge C18 (3.5μm 4.6x50)
流速:2ml/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
0−1.5分時の移動相は[A]が95%、[B]5%の混合溶液であり、1.5分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。1.5分以降の移動相は[B]100%の溶液を用いた。
保持時間:1.59分
第3工程
化合物40(0.470 g, 1.18 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解させ、3-トリフルオロメチルアニリン(0.230 g, 1.41 mmol)、炭酸セシウム(0.770 g, 2.35 mmol)、XPhos(56.0 mg, 0.120 mmol)、Pd2(dba)3(11.0 mg, 0.0600 mmol)を加えて、90℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLCにより精製することで化合物41(I-089, 0.118 g, 収率20 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.82 (2H, m), 2.16-2.25 (6H, m), 3.60 (4H, t, J =4.5 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.79 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.00-7.08 (3H, m), 7.12 (1H, sH), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42-7.53 (7H, m).
第1工程
NaH(16.2 g, 406 mmol)のTHF(500 mL)懸濁液に、化合物42 (60.0 g, 312 mmol)のTHF(300 mL)溶液を0 oCで滴下した。反応混合液を0 oCで1時間攪拌し、反応液に1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(67.1 g, 375 mmol)のTHF(200 mL)溶液を滴下した。混合液を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物43(100.0 g, crude)を得た。
LCMS m/z=291.0 [M+H]+, RT:1.96 minutes (メソッド11).
第2工程
化合物43(35.0 g, 121 mmol)のEtOH(300 mL)溶液に、3-アミノプロパン酸エチル(55.6 g, 362 mmol)およびCH3COONa(22.3 g, 271.22 mmol)を加えた。反応混合液を80oCで4時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(300 mL)に溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物44(23.0 g, 収率51%)を得た。
LCMS m/z=372.0 [M+H]+, RT: 2.20 minutes (メソッド11).
第3工程
化合物44(21.0 g, 56.5 mmol)のMeOH(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)の混合溶液に、Pd/C(5.0 g)を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した後に、溶液をセライトろ過し、濃縮することで化合物45(17.0 g, 収率98%)を得た。
LCMS m/z=282.0 [M+H]+, RT: 1.86 minutes (メソッド11).
第4工程
化合物45(12.0 g, 42.7 mmol)のPy(100 mL)溶液に、3-(トリフルオロメチル)アニリン(8.9 g, 55.5 mmol)およびEDC(20.4 g, 107 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-090(13.5 g, 収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.44 (12H, m), 2.61-2.72 (5H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 6.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30-7.56 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m).
第1工程
化合物I-090(0.5 g, 1.18 mmol)のTHF(5 mL)および水(5 ml)の混合溶液に、水酸化リチウム(56 mg, 2.36 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。混合液に、1mol/L塩酸水溶液をpH=3-4まで加え、ろ過することで化合物46(0.35 g, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.27 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s).
第2工程
化合物46(0.15 g, 0.38 mmol)のPy(3 mL)溶液に、モルホリン(43 mg, 0.49 mmol)およびEDC(0.18 mg, 0.95 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-091(35 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.39 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.64-3.69 (6H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 6.10 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, s).
第1工程
化合物46(5.0 g, 12.6 mmol)のPy(60 mL)溶液に、N, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.85 g, 18.92 mmol)およびEDC(4.84 g, 25.23 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、1mol/L塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物47(5.2 g, 収率94%)を得た。
LCMS m/z=439.9 [M+H]+, RT: 2.04 minutes (メソッド11).
第2工程
化合物47(5.2 g, 11.8 mmol)のトルエン(60 mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(3mol/Lジエチルエーテル溶液, 47.3 mmol, 16 mL)を、0oCで加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌し、混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物48(1.8 g, crude)を得た。
LCMS m/z=394.9 [M+H]+, RT: 2.07 minutes (メソッド11).
第3工程
化合物48(0.25 g, 0.63 mmol)のジクロロエタン(4 mL)溶液に、メチルアミン(水溶液, 40%, 0.25 g, 3.17 mmol)およびAcOH(0.4 mL)を加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.12 g, 1.90 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-096(41 mg, 収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.33 (9H, s), 1.64-1.77 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.62-2.68 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 6.01 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, s).
第1工程
モルホリン(3.53 g, 40.5 mmol)およびEt3N(4.1 g, 40.5 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液に、化合物49(6.0 g, 36.8 mmol)を0 oCで滴下した。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、混合液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物50(5.0 g, crude)を得た。
LCMS m/z=178.1 [M+H]+, RT: 1.21 minutes (メソッド11).
第2工程
化合物50(5.0 g, 28.2 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に、NH4OH(50 mL)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、MeOHを濃縮留去し、得られた残渣をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物51(2.4 g, crude)を得た。
LCMS m/z=195.1 [M+H]+, RT: 0.50 minutes (メソッド11).
第3工程
化合物43(1.5 g, 5.17 mmol)のEtOH(15 mL)溶液に、化合物51(1.2 g, 6.20 mmol)およびAcOH(1.5 mL)を加えた。反応混合液を80oCで終夜攪拌し、混合液をろ過し、濃縮することで化合物52(0.8 g, 収率34%)を得た。
LCMS m/z=448.9 [M+H]+, RT: 2.08 minutes (メソッド11).
第4〜5工程
化合物28を原料として、実施例13の第3,4工程と同様に処理することにより、化合物I-095(36 mg, 2工程収率8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 3.29 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.49-4.55 (2H, m), 6.10 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, s).
第1工程
化合物43(15.0 g, 51.7 mmol)のトルエン(150 mL)溶液に、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15.5 g, 77.5 mmol)およびAcOH(15 mL)を加えた。反応混合液を100oCで終夜攪拌した後に、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、飽和 NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物54(7.0 g, 収率29%)を得た。
LCMS m/z=454.9[M+H]+, RT: 2.32 minutes (メソット8).
第2〜3工程
化合物54を原料として、実施例13の第3,4工程と同様に処理することにより、化合物56(3.32 g, 2工程収率77%)を得た。
LCMS m/z=507.9 [M+H]+, RT: 2.14 minutes (メソット8).
第4工程
化合物56(6.0 g, 11.8 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、TFA(10 mL)を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物I-099(4.0 g, 収率83%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.33 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.60-2.70 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.39-4.41 (1H, m), 6.00 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, s).
化合物I-099(1.5 g, 3.68 mmol)のアセトニトリル(20 mL)懸濁液に、ブロモ酢酸メチル(0.85 g, 5.52 mmol)およびK2CO3(1.02 g, 7.36 mmol)を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物I-107(0.8 g, 収率45%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.39 (9H, s), 1.84 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.40-2.57 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.33 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.35-4.43 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s).
水素化アルミニウムリチウム(33 mg, 0.84 mmol)のTHF(4 mL)懸濁液に、化合物I-107(0.2 g, 0.42 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、0oCで加えた。反応混合液を0oCで1時間攪拌した後に、反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよび石油エーテルで粉末化し、化合物I-110(50 mg, 収率27%)を得た。
1H-NMR (300Mz) (CDCl3): 1.37 (9H, s), 1.85-1.89 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.41-2.54 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s).
第1工程
アセト酢酸エチル(40 g, 308 mmol)のTHF(1000mL)溶液に、NaH(13.5 g, 339 mmol)を0℃で加え、反応混合液を0℃で30分間攪拌した。反応液に、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(60.5 g, 338 mmol)を0℃で加え、混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物57の粗生成物(70 g, crude)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
第2工程
化合物57(70 g, 307 mmol)のDMSO(400 mL)溶液に、LiCl(14.2 g, 338 mmol)の水溶液 (24.9 g, 1.38 mol)を、0℃で加えた。混合液を160℃で50時間、加熱攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物58の粗生成物(43 g, 2工程収率90%)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz).
第3工程
化合物58(20 g, 127 mmol)および3-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩(21.5g, 140 mmol)のEtOH(400 mL)溶液に、CH3COONa3H2O(19.6 g, 140 mmol)を0℃で加えた。混合液を還流条件下、終夜攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物59(9.4 g, 収率31%)を得た。
第4工程
化合物59(8.0 g, 33.8 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、クロロスルホン酸(19.6 g, 169 mmol)を0℃で加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。混合液を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物60の粗生成物(8.8 g, crude)を得た。粗生成物は精製することなく次の反応に使用した。
第5工程
3-(トリフルオロメチル)アニリン(8.48 g, 52.6 mmol)およびEt3N (15.9 g, 158 mmol)のジクロロメタン(160 mL)混合溶液中に、化合物60(17.6 g, 52.6 mmol)を0℃で加えた。混合液を室温で、終夜攪拌した。混合液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物61(3.36 g, 収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.27 (12H, m), 2.17 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.06-4.16 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.22-7.30 (4H, m).
第6工程
化合物61(3 g, 6.52 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、NaBH4(0.74 g, 19.6 mmol)を0℃で加え、混合液を還流条件下、2時間加熱攪拌した。混合液を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮することで化合物62(1.8 g, 収率67%)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
第7工程
化合物62(1.0 g, 2.39 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、MsCl(0.3 g, 2.63 mmol)およびEt3N(0.36 g, 2.63 mmol)を0oCで加えた。反応混合液を室温で、2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで化合物63(0.75 g, crude)を得た。
第8工程
化合物63(0.15 g, 0.30 mmol)およびメチルアミン(エタノール溶液, 30%, 5 mL)を密閉容器に混入させた。反応混合液を100oCで終夜攪拌した後に、濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-117(32 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (9H, s), 1.58-1.66 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 6.09 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m).
第1工程
化合物64(1.0 g, 4.63 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.6 g, 9.26 mmol)を加えた。混合液を80oCで3時間攪拌した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで化合物65(0.66 g, crude)を得た。
第2工程
化合物65(0.5 g, 2.79 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、Pd/C(0.3 g)を加えた。混合液を水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を濃縮することで化合物66(0.34 g, crude)を得た。
第3工程
化合物43(6.0 g, 20.66 mmol)のエタノール(80 mL)溶液に、化合物66(3.2 g, crude)およびAcOH(8 mL)を加えた。反応混合液を80oCで終夜攪拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物67(0.78 g, 収率17%)を得た。
LCMS m/z=408.2 [M+H]+, RT: 1.97 minutes (メソッド8).
第4〜5工程
化合物67を原料として、実施例13の第3,4工程と同様に処理することにより、化合物69(0.3 g, 2工程収率34%)を得た。
LCMS m/z=461.2 [M+H]+, RT: 1.90 minutes (メソッド8).
第6〜8工程
化合物69を原料として、実施例20の第6,7および8工程と同様に処理することにより、化合物I-121(35 mg, 3工程収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s).
第1工程
化合物45(2.0 g, 7.1 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、NaBH4(1.6 g, 42.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を40℃で24時間攪拌した後に、水でクエンチし、エタノールを濃縮除去した。得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することで化合物72(1.4 g, 収率82%)を得た。
第2工程
化合物72(1.4 g, 5.8 mmol)のPy(3 mL)溶液に、EDC(2.8 g, 14.6 mmol)および2-アミノフェノール(0.8 g, 7.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、Pyを濃縮除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物73(1.5 g, 収率78%)を得た。
LCMS m/z=331.2 [M+H]+, RT: 1.75 minutes (メソッド8).
第3工程
化合物73(1.5 g, 4.5 mmol)のt-BuOH(10 mL)溶液に、TsOH(2.35 g, 13.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を還流条件下、終夜攪拌した後に、t-BuOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物74(0.9 g, 63 % yield)を得た。
LCMS m/z=313.2 [M+H]+, RT: 1.75 minutes (メソッド8).
第4工程
化合物74(0.9 g, mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、Et3N(0.2 g, 1.8 mmol)およびMsCl(0.1g, 0.9 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物75(0.9 g, 80% yield)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
LCMS m/z=391.2 [M+H]+, RT: 1.81 minutes (メソッド8).
第5工程
化合物75(0.2 g, 0.5 mmol)のn-BuOH(10 mL)溶液に、ピペラジン(0.44 g, 5 mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で終夜攪拌した後に、n-BuOHを濃縮除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をp-HPLCにより精製することで化合物I-126(45 mg, 収率11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 2.41-2.45 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.91 (4H, t, J = 9.6 Hz), 4.03-4.09 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).
第1工程
化合物45(3 g, 10.7 mmol)のPy(10 mL)溶液に、EDC(5.11 g, 26.7 mmol)およびベンゼン-1,2-ジアミン(5.77 g, 53.3 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した後に、Pyを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物76(2.1 g, 収率55%)を得た。
LCMS m/z=372.3 [M+H]+, RT: 1.48 minutes (メソッド8).
第2工程
化合物76(2 g, 5.4 mmol)およびAcOH(10 mL)の溶液を、80℃で終夜攪拌した後に、AcOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を飽和NaHCO3水溶液で、pH=8-9に塩基性にした。混合液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物77(1.38 g, 収率73%)を得た。
LCMS m/z=354.3 [M+H]+, RT:1.66 minutes (メソッド8).
第3工程
化合物77(1.36 g, 3.85 mmol)のEtOH(10 mL)溶液に、NaBH4(0.29 g, 7.7 mmol)を室温で加えた。反応混合液を40℃で24時間攪拌した後に、水でクエンチし、EtOHを濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物78(0.7 g, 収率53%)を得た。
LCMS m/z=312.3 [M+H]+, RT:1.49 minutes (メソッド8).
第4工程
化合物78(0.7 g, 2.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、Et3N(0.7 g, 6.7 mmol)およびMsCl(0.4 g, 3.4 mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した後に、ジクロロメタン(20 mL)で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで化合物79(0.5 g, crude)を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に使用した。
LCMS m/z=330.2 [M+H]+, RT: 1.74 minutes (メソッド8).
第5工程
化合物79(0.15 g, 0.5 mmol)のメチルアミン(EtOH溶液, 30%, 4 mL)混合液に、K2CO3(0.1 g, 0.6 mmol)およびKI(0.1 g, 0.6 mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で終夜攪拌した後に、溶媒を濃縮除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、p-HPLCにより精製することで化合物I-129(25 mg, 収率17%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9H, s), 1.77 (2H, brs), 2.30 (3H, brs), 2,58 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 6.42 (1H, s), 7.06-7.07 (2H, m), 7.36 (1H, brs), 7.49 (1H, brs), 12.01 (1H, s).
(化合物の同定方法)
本発明の化合物のLC/MSデータは、以下の4つの条件(メソッド1〜11)のいずれかで測定し、保持時間および[M+H]+を示した。
(メソッド 1)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 2)
カラム:ACQUITY UPLCTMBEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 3)
カラム:Gemini−NX (5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 4)
カラム:Gemini−NX (5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はメタノール
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 5)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%ギ酸含有水溶液、[B]は0.05%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.8分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 6)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%ギ酸含有水溶液、[B]は0.05%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 7)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.01%NH4HCO3含有水溶液、[B]はアセトニトリル溶液
グラジェント:5分間で0.05%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 8)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%ギ酸含有水溶液、[B]は0.05%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:1.6分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1.4分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 9)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.01%NH4HCO3含有水溶液、[B]はアセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 10)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%ギ酸含有水溶液、[B]は0.05%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッド 11)
カラム:Xbridge C18 (3.5μm 4.6x50mm)
流速:2 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%ギ酸含有水溶液、[B]は0.05%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:1.6分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.7分間、100%溶媒[B]を維持した。
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
(方法)化合物のTRPV4阻害活性は以下の手順で評価した。
(1)CHO-K1細胞にヒトTRPV4を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
(2)測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地(MEM-α、10%FBS、2mmol/L GlutaMax、50unit Penicillin、50μg/mL Streptomycin)にて洗浄後、再懸濁した。
(3)細胞4000個/wellを384wellのプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で24時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
(4)アッセイプレートをアッセイバッファー(Hanks、20mmol/L HEPES、2.5mmol/L probenecid、pH7.4)にて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した。
(5)蛍光指示薬溶液(9μmol/L Fluo 4-AM、0.09% Pluronic F-127/アッセイバッファー)を10μL/well添加し、37℃、5%CO2インキュベーターにて1時間静置した。(Fluo4-AMの最終濃度:3μmol/L)
(6)アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した後、室温にて10分間静置した。
(7)希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FLIPR TETRA(Molecular devices社)内蔵のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
(8)約5分後、FLIPR TETRA内蔵のピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液を20μL/well添加し、混合した。(4α-PDDの最終濃度:1μmol/L)
(9)化合物添加後から約10分間、励起波長:470-495nm/測定波長:515-575nmにて蛍光を測定した。
また、化合物のTRIPV4阻害活性(IC50値およびKi値)は以下の手順で評価した。
(10)化合物存在下において4α-PDD溶液添加直前から添加5分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを0%阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド(Ruthenium Red)20μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率=(1-(化合物による阻害−100%阻害)/(0%阻害−100%阻害))x100
(11)化合物濃度10μmol/Lから3倍希釈系列で0.5nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値を算出した。
(12)化合物非存在下において4α‐PDD濃度10、1、0.5、0.2、0μmol/Lにて、同様の方法にて蛍光を測定し、4α-PDD溶液添加直前から添加5分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、4α‐PDD 10μmol/Lのサンプルを100%活性、0μmol/Lのサンプルを0%活性として、4α‐PDDの活性率を次式にて算出した。
活性率=(化合物による活性−0%活性)/(100%活性−0%活性)x100
(13)上記5点の活性率を求め、ロジスティック近似法によりEC50値を算出した。
化合物のKi値は次式によって算出した。
Ki値(nmol/L) = IC50値(nmol/L)/(1+1000(試験4α‐PDD濃度nmol/L)/EC50値(nmol/L))
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
(方法)化合物のTRPV4阻害活性は以下の手順で評価した。
(1)CHO-K1細胞にヒトTRPV4を安定発現させた細胞を用いて評価を行った。
(2)測定前日に凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地(MEM-α、10%FBS、4mmol/L GlutaMax、50unit Penicillin、50μg/mL Streptomycin)にて洗浄後、再懸濁した。
(3)細胞4000個/wellを384wellのプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で24時間培養した細胞をアッセイプレートとして実験に使用した。
(4)アッセイプレートをアッセイバッファー(Hanks、20mmol/L HEPES、2.5mmol/L probenecid、pH7.4)にて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した。
(5)蛍光指示薬溶液(9μmol/L Fluo 3-AM、0.09% Pluronic F-127、1% BSA/アッセイバッファー)を10μL/well添加し、37℃、5%CO2インキュベーターにて1時間静置した。(Fluo3-AMの最終濃度:3μmol/L)
(6)アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを20μL/well残した後、室温にて10分間静置した。
(7)希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FLIPR 384(Molecular devices社)内蔵のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
(8)約5分後、FLIPR TETRA内蔵のピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液を20μL/well添加し、混合した。(4α-PDDの最終濃度:600nmol/L)
(9)化合物添加後から約7分間、励起波長:488nm/測定波長:510-570nmにて蛍光を測定した。
また、化合物のTRIPV4阻害活性(IC50値)は以下の手順で評価した。
(10)化合物存在下において4α-PDD溶液添加直前から添加3分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを0%阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド(Ruthenium Red)20μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率=(1-(化合物による阻害−100%阻害)/(0%阻害−100%阻害))x100
(11)化合物濃度3.85μg/mLから2倍希釈系列で7.5ng/mLまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値を算出した。
各化合物について、細胞を用いたTRPV4阻害活性の測定を行った。
(方法)化合物のTRPV4活性は以下の手順で評価した。
(1)CHO-K1細胞にヒトTV4を安定発現させた細胞を用いた。
(2)凍結保存細胞を解凍し、アッセイ用培地 (MEM−α、10%FBS、200 mmol/L Glutamine、50 unit/mL penicillin、50 μg/mL streptomycin、1 mg/mL G418)を用いて培養し、継代した。
(3)測定前日に細胞20,000個/wellを96wellプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で24時間培養したプレートをアッセイプレートとして実験に使用した。
(4)アッセイバッファー(Hanks、1 mol/L HEPES、250 mmol/L probenecid、pH7.4)にて細胞を洗浄した。
(5)Caイオン指示蛍光色素Fluo-3を添加し、37℃、5%CO2インキュベーター中にて1時間静置した。(Fluo-3の最終濃度:5μmol/L)
(6)アッセイプレートをアッセイバッファーにて洗浄し、同バッファーを30μL/well残した後、37℃で10分間静置した。
(7)希釈した化合物溶液を、蛍光測定装置FDSS3000(浜松ホトニクス社)内臓のピペッターにてアッセイプレートに20μL/well添加し、混合した。
(8)FDSS3000内臓ピペッターにてアッセイプレートに4α-PDD溶液(0.1% Pluronic F-127添加アッセイバッファー)を50μL/well添加し、混合した。
(9)化合物添加後から約8分間,励起波長:480nm/測定波長:540nmにて蛍光を測定した。
また化合物のTRPV4阻害活性(Ki値)は以下の手順で算出した。
(10)化合物存在下において、4α-PDD溶液添加直前から添加8分後までの蛍光値の最大値と最小値の差の値を用いて、化合物非存在下のサンプルを0%阻害、阻害陽性対照であるルテニウムレッド(Ruthenium Red)10μmol/Lのサンプルを100%阻害として、化合物の抑制率を次式にて算出した。
抑制率=(1-(化合物による阻害-100%阻害)/(0%阻害-100%阻害))×100
(11)化合物濃度10μmol/Lから3倍希釈系列で0.5nmol/Lまでの10点について、測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を50%抑制する用量(IC50)を用量反応曲線より算出した。
Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100
(12)化合物非存在下で4α-PDD濃度20μmol/Lから3倍希釈系列で、9点の蛍光値を測定し、4α-PDDの活性率を次式にて算出した。
活性率=(化合物による活性-0%活性)/(100%活性-0%活性)×100
(13)上記各ポイントの活性率を求め、用量反応曲線からEC50を算出した。
(14)アゴニスト(4α-PDD)の用量反応曲線から求められたEC50、本発明化合物のIC50を下式に適応し、Ki値を算出した。
Ki (nmol/L)=IC50(nmol/L)/1+([A]/EC50(nmol/L))
[A]:用いたアゴニスト濃度
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行う。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とする) 594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
(結果)
I−002:19.3μmol/L
I−003:>50μmol/L
I−004:39.2μmol/L
I−005:>50μmol/L
I−007:>50μmol/L
I−009:>50μmol/L
I−014:>50μmol/L
I−016:>50μmol/L
I−017:>50μmol/L
I−018:>50μmol/L
I−019:>50μmol/L
I−021:>50μmol/L
I−022:>50μmol/L
I−022:>50μmol/L
I−026:10.1μmol/L
I−031:>50μmol/L
I−033:26.8μmol/L
I−035:>50μmol/L
I−038:>50μmol/L
I−039:>50μmol/L
I−071:18.5μmol/L
I−073:28.9μmol/L
I−074:>50μmol/L
I−076:>50μmol/L
I−077:>50μmol/L
I−078:20.1μmol/L
I−079:40.2μmol/L
I−080:24.3μmol/L
I−082:>50μmol/L
I−085:14.5μmol/L
I−086:8.3μmol/L
I−087:5.2μmol/L
I−088:35.1μmol/L
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
(結果)
化合物濃度2μmol/Lの場合
I−003:71.4%
I−007:85%
I−014:66.3%
I−018:70.6%
I−019:89.1%
化合物濃度0.5μmol/Lの場合
I−023:96.9%
I−031:92.2%
I−035:82.2%
I−076:92.7%
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度1μmol/Lにおける結果を示す。
I−026:11.7%
I−082:13.5%
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
(結果)ラット、経口投与1mg/kgでの値を示す。
I−014:15.2%
I−031:24.4%
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
成分 式(I)〜(VI)のいずれかで示される化合物 50 mg
水性基剤(5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水)950mg
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に(I)〜(VI)のいずれかを添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
Claims (21)
- 式(I):
(式中、
R1aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R1bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R1cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物(ただし、
以下に示される化合物:
(式中、Meはメチルであり、Phはフェニルである)
を除く)またはその製薬上許容される塩。
- −R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10)、または置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、シアノ、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−SO2−、または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2、R4、R5およびmは、請求項1と同意義である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1aが、置換もしくは非置換の含窒素飽和複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノで置換されたシクロアルキル;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2〜R5およびmは、請求項1と同意義;
R1cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7、R8、nおよび−Yは、請求項2と同意義;
R1cが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、単結合;
−Xが、式:
(式中、
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R11およびR12は、それぞれ隣接する炭素原子と一緒になって、窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
R13〜R15は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール)
で示される基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式(I):
(式中、
R1aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R1bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R1cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
- −R1aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10)、または置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R1cが、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−SO2−、または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2、R4、R5およびmは、請求項5と同意義である、請求項5記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
- 式(II):
(式中、
R2aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R2bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R2cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、式:
で示される基ではない)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
- 式(II):
(式中、
R2aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
R2bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R2cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−、−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−、または単結合;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
mは、0または1;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、スルホで置換されたアリールまたは式:
で示される基ではなく、
R2aは、置換基群A(置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシ)から選択される1つの基およびカルボキシで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルでなく、またはR2aは置換基群Aから選択される1つの基およびアルキルオキシカルボニルで置換されたピロリジニルで置換されたアルキルではない)
で示される化合物(ただし、以下に示す化合物:
(式中、Meはメチルであり、Etはエチルであり、n−Prはノルマルプロピルであり、i−Prはイロプロピルであり、t−Buはtert−ブチルであり、Phはフェニルである)
を除く)またはその製薬上許容される塩。
- −R2aが、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R2cが、置換もしくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項8記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式(III):
(式中、
−R3aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R3cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
- 式(III):
(式中、
−R3aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R3cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物(ただし、
を除く)またはその製薬上許容される塩。
- 式(IV):
(式中、
−R4aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R4cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物または製薬上許容される塩を含有するTRPV4受容体阻害作用を有する医薬組成物。
- 式(IV):
(式中、
−R4aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R4cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、Xは、メチル基およびプロピル基で置換されたシクロアルキルではない)
で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
(式中、Phはフェニルである)
を除く)または製薬上許容される塩。
- R4cが、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアリール;
Xが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項13記載の化合物または製薬上許容される塩。
- 式(V):
(式中、
−R5aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
−L−は、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−または−N(R2)−SO2−;
R2は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R5cは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
ただし、R9およびR10が、同時に水素または同時にメチル基であり、R5cが置換もしくは非置換のフェニルであるとき、−L−は−NH−C(=O)−ではない)
で示される化合物または製薬上許容される塩。
- −L−が、−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−または−N(R2)−SO2−;
R2は、請求項15と同意義である、請求項15記載の化合物または製薬上許容される塩。
- 式(VI):
(式中、
R6aは、−(CR7R8)n−Y;
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;R8はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル;またはR7およびR8は一緒になってオキソ;
nは、1〜3の整数;
−Yは、−(SO2)p−N(R9)(R10);
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;または、R9およびR10は、隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子が介在していてもよい環を形成してもよい;
pは、0または1;
R6bは、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R6cは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;
−L−は−C(=O)−N(R2)−、−N(R2)−C(=O)−、−N(R2)−C(=O)−N(R3)−、−N(R2)−SO2−、−C(=O)−O−(CR4R5)m−または−SO2−N(R2)−(CR4R5)m−;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
Xは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜4、8、9、11、13〜17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- TRPV4受容体阻害剤である、請求項18記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4、8、9、11、13〜17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、TRPV4受容体に起因する疾患の治療方法。
- TRPV4受容体に起因する疾患の治療のために使用する、請求項1〜4、8、9、11、13〜17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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