JP2014513519A - 抗ccr4抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1a)
Description
本発明は抗体、CCR4生物学および関連の治療法の分野に全般的に関連する。より詳細には、本発明はCCR4に結合する抗体を提供する。そのような抗CCR4抗体は、腫瘍中の血管の画像化、癌の治療、ウイルスや他の感染症、および炎症性疾患や免疫疾患の治療などのCCR4と関連する疾患や病気での診断用途および治療用途を有する。本発明の抗体ベースの組成物および方法はまた免疫複合体および他の治療用配合物の使用、キットおよび方法にまで及ぶ。
800を越えるメンバーをもって、Gタンパク質共役受容体(GPCR)はシグナル伝達に関わる細胞表面分子の最大のファミリーを成し、ヒトのゲノムによってコードされる総遺伝子の2%超を占める。GPCRスーパーファミリーのメンバーは、3つの細胞内ループと3つの細胞外ループによって連結された細胞外N末端、細胞内C末端および7回膜貫通(TM)らせんという共通の膜トポロジーを共有する。それらが共有するトポロジー上の構造に基づいて、GPCRは7回膜貫通(7TM)受容体とも称される。これらの受容体は、神経伝達、内分泌腺および外分泌腺からのホルモンおよび酵素の放出、免疫反応、心筋および平滑筋の収縮と血圧調節を含む、重要な生理的機能を制御する。それらの機能不全が、最も蔓延しているヒトの疾患のいくつかの原因となる。GPCRが癌の進行と転移に重要な役割を持つことを示す実験データおよび臨床データが現れつつある。したがって、いくつかのGPCRが抗癌薬の適切な標的であり得る可能性がある。
本発明は、腫瘍、ウイルス感染症、ならびに炎症性障害または免疫障害など、CCR4+細胞が関与している他の疾患および病気の安全かつ有効な治療に使用する新規治療用組成物および方法を提供することで、先行技術に存在する一定の限界を克服する。本発明は、CCR4、好ましくはCCR4の細胞外ドメインのエピトープに結合する抗体、特にヒト抗体に基づくものである。そのような抗体は、腫瘍、ウイルス感染症、ならびに炎症性または免疫疾患などのCCR4+細胞が関与している他の疾患および病気の治療に有効である。本発明の組成物および方法は、この特定のカテゴリーの抗体を使用する免疫複合体および組み合わせの使用にも及ぶものである。
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)CDR1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;および/または
前記軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4、17または22、好ましくは4または17のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2、および
(iii)配列番号6または24、好ましくは6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む。
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)CDR1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および
(iii)配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;および/または
軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4、17または22、好ましくは22のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2、および
(iii)配列番号6または24、好ましくは24のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む。
(i)配列番号26のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)CDR1、
(ii)配列番号27のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および
(iii)配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;および/または
前記軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4、17および22、好ましくは22のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2、および
(iii)配列番号6または24、好ましくは24のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む。
配列番号29またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインと配列番号30またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号31またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号32またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号33またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号34またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号35またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号36またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号37またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号38またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号39またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号40またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号41またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号42またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号43またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号44またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
配列番号45またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号46またはそれに実質的に相同な配列のアミノ酸配列を有するVLドメイン。
−脱アミド化および/またはグリコシル化などの翻訳後修飾を受けやすい配列;
−タンパク質分解を受けやすい配列;および/または
−ヒトMHCクラスII受容体、すなわちT細胞エピトープに結合することができる配列。
(a)細胞の表面上に発現しているCCR4に結合する。これは例えばフローサイトメトリーまたは免疫組織化学で評価される。
(b)構造依存性の(例えば非直鎖状の)CCR4エピトープに結合する。これは例えば非還元条件下でのウェスタンブロットによるCCR4への結合によって評価される。
(c)遊離しているCCR4、例えば組み換えによって固相担体上で発現しているCCR4に結合する。これは例えば、ELISAアッセイまたはBIAcoreアッセイで評価される。
(d)少なくともヒトCCR4に、より好ましくはヒトおよびサルのCCR4に、もしくはヒトおよびマウスのCCR4に、最も好ましくはヒト、サルおよびマウスのCCR4に結合する、またはヒトおよびサルのCCR4に結合するがマウスCCR4には結合しない。
(e)本明細書の他の部分でも論ずるように説明したように、ヒトのCCR4に10nM以下の結合親和性(Kd)で、好ましくは5nM以下、より好ましくは3nM以下または2nM以下、最も好ましくは1nM以下の結合親和性で結合する。
(f)本明細書の他の部分でも論ずるように、同程度の親和性で、例えば10nM以下、好ましくは5nM以下、より好ましくは3nM以下または2nM以下、例えば1nM以下のKdで、ヒトおよびサルのCCR4に、またはヒトおよびマウスのCCR4に結合する、好ましくはヒトおよびサルのCCR4に結合するがマウスCCR4には結合しない。
(g)本明細書の他の部分で説明するように、CCR4+細胞のADCCを誘導する。
(h)CCR4の、少なくともMDCおよび/またはTARCへの、好ましくはMDCおよびTARCへの、または好ましくは、少なくともMDCおよび/もしくはTARCとRANTES、MCP−1およびMIP−1αから選択される1つ以上への結合を阻害する。
(i)インビボで抗腫瘍効果を誘導する。
(j)腫瘍をもつ動物に投与すると、腫瘍に局在する。
(k)CCR4+細胞のCDCを誘導する。
(l)CCR4リガンドに対するCCR4介在性の細胞応答を阻害する。好ましくはCCR4リガンドに応答した、細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇を阻害する。
(m)CCR4リガンド(MDCおよび/またはTARCなど)に対する、CCR4+細胞の走化性を抑制する。
CAAAGCGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGCGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCACCTCCAACATCGGAAGTCATTATGTGGTCTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAGACTCCTCATCTATAGGAATCATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGACTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCGGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGTGTGGGATGACACCCTGAGTGGCTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(配列番号133)。
(i)CCR4+細胞の選択的な除去
(ii)CCR4とその1つ以上のリガンドとの結合の阻害
(iii)CCR4リガンドに対するCCR4介在性細胞応答の阻害、特に走化性またはカルシウムイオン濃度の上昇の阻害(細胞の活性化)
のうちの1つ以上から利益を得ることができる状態の治療を提供する。
(a)動物または患者に、腫瘍量をかなり減少させる第一の治療を施すこと;および
(b)続いて、少なくとも第一の本発明の抗CCR4抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、抗体または断片は必要に応じて、第二の治療薬と操作可能に連結されている。
(a)動物または患者に、CCR4が介在している負荷、例えば炎症を十分に軽減させる第一の治療を施すこと;および
(b)続いて、少なくとも第一の本発明の抗CCR4抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、抗体または断片は必要に応じて、第二の治療薬と操作可能に連結されている。
(a)前記動物から得た試験試料と本発明の抗体またはその免疫複合体を接触させる工程、を含む。
(a)前記動物から得た試験試料と本発明の抗体またはその免疫複合体を接触させる工程;
(b)試験試料中における、抗体−抗原複合体の有無および/または量および/または位置を測定するまたは検出する工程;および、任意で、
(c)試験試料中の抗体−抗原複合体の有無および/または量を対照と比較する工程、を含む。
(a)腫瘍を患っている動物または患者に、診断量の少なくとも第一の検出可能に標識した本発明の抗CCR4抗体(本発明の抗CCR4抗体に操作可能に連結した診断薬を含む)を投与し、その結果検出可能な腫瘍の画像を生成することで、腫瘍の画像を生成すること;および
(b)同じ動物または患者に、治療上最適化量の少なくとも第一の本発明の裸の抗CCR4抗体または、そのような抗体を用いた治療薬−抗体コンストラクトを続いて投与し、その結果抗腫瘍効果を誘導すること、によって行うことができる。
表1は抗体208に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表2は抗体306に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表3は抗体308に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表4は抗体406に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表5は抗体501に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表6は抗体503に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表7は抗体601に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表8は抗体603に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表9は抗体803に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。
表10は抗体208のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表11は抗体306のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表12は抗体308のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表13は抗体406のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表14は抗体501のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表15は抗体503のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表16は抗体601のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表17は抗体603のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表18は抗体803のIgG型に関連して本明細書に開示される配列のいくつかを記載する。可変領域には下線が引かれている。
表19は、TARC介在性カルシウム流動阻害から得られる、IC50の計算値を示す。
表20は、標識化リガンドを使用する、抗CCR4IgGのリガンド干渉性結合実験からのIC50の実測値を示す(実施例3)。KW0761について数値は決定されなかった。適合度は最小自乗(R2)値により判定される。
表21はリガンド介在性カルシウム流動実験での抗CCR4抗体の拮抗性特性の概要である(実施例5)。TARC誘導性カルシウム流動の場合、IC50値が測定され、適合度が最小自乗(R2)により判定される。MDC誘発性シグナル伝達への阻害効果は10μg/mlの濃度で抗CCR4抗体の最大阻害として提示され、%単位で表される。KW0761について数値は決定されなかった。
表22は、抗CCR4抗体によるリガンド誘導性遊走(TARCおよびMDC)の抑制からのIC50実測値および残存遊走の割合(%)の概要である。IC50値は、実施例6に記載されるように、リガンドの存在下でのタイトレーション曲線から得られた。適合度は最小自乗(R2)値により判定される。MDCの阻害の場合、10μg/mlのIgG濃度での最大阻害が提示される。
表23は、786‐O細胞への抗CCR4抗体503によるTARC誘導性侵入の抑制からのIC50実測値の概要である。IC50値は、実施例6に記載されるように、TARC(25および125nM)の存在下でのタイトレーション曲線から得られた。適合度は最小自乗(R2)値により判定される。
表24は、血液腫瘍細胞株CCRF‐CEMおよびL‐428に対する、実施例9に記載されるADCC実験からのEC50実測値の概要である。EC50実測値は、GraphPad(Prism)を使用して、データを「log(アゴニスト)vs.反応モデル」に当てはめることにより得られた。細胞傷害性の最大値が所与の濃度で提示される。
表25:腎臓細胞腫瘍マイクロアレイ(TMA)とその妥当な対照組織(胎盤および正常な腎臓)についての免疫組織化学(IHC)実験からのスコア表。1つのTMAについて染色されたコアの総数から陽性染色のコアの数が与えられる。損傷を受けたコアはスコアされなかったので、染色されたコアの数は各染色で異なる。ゼロは染色されたものが無かったことを意味し、1は中間の染色を意味し、2は強い染色を意味する。
先に考察したように、公知の抗CCR4抗体ファミリーはKM2160、KM3060、KM2760およびKW−0761を含み、それらは、ヒトCCR4のN末端アミノ酸の位置2〜29の領域にあるエピトープを認識する(欧州特許第1270595号)。
CCR4に特異的に結合する9つのヒト抗体を同定した。c−mycタグエピトープおよび6×ヒスチジンタグエピトープを含むpHOG21プラスミドに単鎖形態の抗体をクローン化した。TG1バクテリアを形質転換し、IPTG誘導でscFvを発現させた。精製したscFvの結合をEasyCyteにより確認した(実施例2を参照のこと)。
実施例1において開示された抗体のCCR4特異性を示すために、scFv208、306、308、406、501、503、601、603および803を用いる染色についてのフローサイトメトリーにおいて、自分でCCR4を形質移入したHEK293T細胞、DT40細胞、および非形質移入型のそれらの細胞、および天然のCCR4+CCRF−CEM細胞株を使用した。陽性対照として、自分でクローン化し、発現したKM3060var scFvを使用した。(緑色蛍光タンパク質に対して生じた)抗GFP scFv抗体を陰性対照として使用した。
実施例1由来の抗CCR4抗体がCCR4リガンドの受容体への結合を干渉するか判定するために、競合実験を行った。この目的のために、scFvの濃度を上昇させつつ、一定の濃度のMDC−SNAPとCCR4陽性CCRF−CEM標的細胞をインキュベートした。SNAPタグがMDCのC末端に融合するように、SNAPタグのN末端にMDCを遺伝学的に融合した。SNAPタグは20kDaのDNA修復タンパク質であるO6−アルキルグアニン−DNAアルキルトランスフェラーゼに由来する。その遺伝子をGeneart社(レーゲンスブルク、ドイツ)に注文し、MDC−SNAP融合タンパク質をコードするその遺伝子でHEK293/T細胞を一過的に形質移入した。5〜6日後に、Ni−NTA親和性カラムに続いてサイズ排除により融合タンパク質を精製してMDC−SNAP単量体画分を単離した。Alexa Fluor647 Molecular Probe標識化キット(Invitrogen Corporation、サンディエゴ、カリフォルニア州)のマニュアルの手順に従って、Alexa647でMDC−SNAPを標識化した。CCRF−CEM細胞に対する走化性アッセイでCCR4に結合するMDC−SNAPの機能性を確認した(データは示さない)。
抗CCR4抗体208、306、308、406、501、503、601、603および803によって認識されるエピトープをKM3060varと比較して解析するために、フローサイトメトリーを用いて競合実験を行った。ビオチン化KW0761IgG抗体のCCR4+CCRF−CEM細胞への結合が様々な濃度の単鎖型の非ビオチン化抗CCR4抗体(208、306、308、406、501、503、601、603、803およびKM3060var)の存在下で検証された。CCR4+CCRF−CEM細胞を培養フラスコから回収し、RPMI‐1640培地で2回細胞を洗浄し、V型96ウェルプレート(Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ)にウェルあたり1×105細胞の割合で分注した。500×gで5分間、細胞を遠心分離し、そして、上清を吸引した。標準的な方法を用いて抗体KW0761−IgGをビオチン化した。5μg/mlから始まり、8抗体価測定点にわたって3倍ずつ希釈された抗CCR4 scFv208、306、308、406、501、503、601、603、803およびKM3060varの存在下で、ビオチン化KW0761−IgGを1μg/mlという一定の濃度でCCRF−CEM細胞と4℃で1時間インキュベートした。0.2%BSAと0.09%NaN3を含むPBSで洗浄した後、ビオチン化KW0761−IgGの検出のために、2.5μg/mlのストレプトアビジン−RPE(BD Pharmingen、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国)で細胞を4℃で30分間染色した。染色した細胞を洗浄し、0.2%BSAと0.09%NaN3を含む250μlのPBSに再懸濁し、そして、FACS Canto IIフローサイトメーター(BD Biosciences、ハイデルベルク、ドイツ)を使用するデータ獲得のため、U型96ウェルプレート(Corning、スキポール‐ライク、オランダ)に移した。
天然のCCR4+CCRF−CEM細胞株で抗体208、306、308、406、501、503、601、603および803がリガンド誘導性カルシウム流動を低減させる能力を評価した。通常の条件下で培養したCCRF−CEM標的細胞を遠心分離により沈降させ、RPMI‐1640培地に2回再懸濁した。Fluo−4−AM(Invitrogen、カールスバード、カリフォルニア州)、プルロニックF−127(Invitrogen、カールスバード、カリフォルニア州)およびプロベネシドを、それぞれ、1μM、0.02%および1mMの終濃度まで1ml中の2.5×106細胞と混合した。細胞を回転培養器(7rpm)で37℃、30分間培養した。1mMプロベネシドの存在下でその後の全ての工程を行った。10%FCSを含むRPMI‐1640で2回、測定緩衝液(145mM NaCl、4mM KCl、1mM NaH2PO4、0.8mM MgCl2、25mM Hepes、22mMグルコース)で細胞を1回洗浄した。TARCおよびMDC介在性カルシウム流動の阻害を2つの測定に分けた。
{IgGでの(範囲2の生データの合計−(11×範囲2の開始点))−緩衝液での(範囲2の生データの合計−(11×範囲2の開始点))}/リガンドでの(範囲2の生データの合計−(11×範囲2の開始点))。
1つの容器内で化学遊走が可能であるCCR4+細胞をscFv抗体と接触させ、一方、適切な孔径を有する膜またはフィルターで最初の容器と分けた別の容器にCCR4のリガンド(MDCまたはTARC)を設置することにより、実施例1のscFv抗体による走化性の抑制をアッセイした。リガンドに向かう細胞の遊走(走化性)に対する抗体の効果を、抗体が無いときの走化性と抗体が有るときの走化性を比較することにより決定した。実施例1に記載される全てのscFv抗体がMDCおよびTARCに向かうCCR4陽性細胞の走化性を抑制することがわかった。
ヒトIgG1サブクラス上のオリゴ糖の状態を操作することによりADCCの増強を達成することができることが報告されている(Niwa R et al, CanRes, Vol.64, 2004)。フコースの量の改変がADCCに有益な効果を持つことが示された。それ故、クラスIα‐マンノシダーゼの選択的阻害剤であるキフネンシンの存在下で抗体306、406および503を作製し、培養細胞での産生中にIgGのフコシル化の停止を誘導した。同じ条件下で抗体KW0761を作製した。
抗体306、406および503のヒト以外の種に由来するCCR4と交差反応する能力についてそれらを試験した。
天然のCCR4+細胞株CCRF−CEM、L−428およびHut78に対してADCCを誘導する抗CCR4抗体306、406および503の能力を評価し、KW0761と比較した。さらに、KW0761との比較で抗CCR4抗体306、406および503を使用して、単離した制御性T細胞(Treg細胞)に対するADCCの誘導を試験した。癌疾患の進行中の固形腫瘍の免疫逃避にTreg細胞が重要な役割を果たすことがよく証明されている(Wolf AM et al, Clin Cancer Res Vol 9, 2003を参照のこと)。重要なことに、腫瘍の支質領域に向かい、そこで腫瘍に対する免疫反応を抑制するCD4+CD25+T細胞でCCR4が発現することが記載されている。CCR4を介したこれらのTreg細胞の(MDCにより誘導される)遊走の抑制も(ADCCによる)直接的な殺滅も、転移を妨害する、または、固形腫瘍の増殖を低下させる将来性のある方法であり得る。
脱フコシル化IgG1分子を使用して、ヒトT細胞リンパ腫異種移植片モデルでの腫瘍成長を低下させる能力について、実施例1に記載される抗CCR4抗体306、406および503を試験した。ATLLについてインビボ有効性を有することが以前に示されている抗体(Niwa R et al, CanRes, Vol 65, 2004)に基づいている、KW0761が陽性対照として含まれた。記載される全ての実験はEPO(ベルリン、ドイツ)で行われた。
腫瘍体積(mm3)=0.5×(一番長い直径)×(一番短い直径)2
マウスを4週間にわたって週に2回(全体で8回の処理)、20mg/kg(1匹あたり25gの平均体重を仮定して、マウスあたり500μgのIgG)の用量で処理した。処理開始後、全体で6週間にわたって動物をモニターし、週に2回腫瘍体積と体重を測定した。腫瘍サイズが1.5cm3超のサイズを超えたとき、動物を殺処理した。腫瘍体積が大きいため、23日後に対照群を殺処理しなくてはならなかった。ソフトウェアPrism(GraphPad、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国)を使用して、得られたデータの実験群間での統計学的有意性を解析した。処理(抗体)群と未処理(対照)群を比較することによりMantel−Cox検定を用いて生存率を分析した。分散分析(ANOVA)と独立t検定分析により腫瘍倍化時間を分析した。
CCR4は血小板で発現することが知られており、そのリガンドであるMDCとTARCは血小板の凝集を誘導することが知られている。IgG分子は2つのリガンド結合部位を持ち、それ故、両方のアームが異なる血小板上のCCR4に結合することができる場合、CCR4を認識可能であるIgGが血小板を架橋することが可能である場合もあるという可能性があるので、このことは潜在的に問題を含み得る。このことがインビボで血液凝固を引き起こし得る。それ故、実施例1に記載されるような抗CCR4抗体の血小板凝集への効果を検討した。単離した血小板のみと、または、よく記述されている凝集の誘導因子であるADPと併せて抗体をインキュベートした(Varon and Spectre “Antiplatelet agents” Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 267−72, 2009)。
CCR4は淡明細胞型腎臓癌細胞(CCRC;特許出願国際公開第WO2009/037454号を参照のこと)の固形腫瘍細胞株に含まれ、それらによって発現されていることが知られている。腎臓細胞癌(RCC)の患者から調製した組織に存在するCCR4への特異的な結合を示すことを目的として、免疫組織化学実験を行った。癌研究所応用分子腫瘍学センター(バート・ロンドン医科歯科学校、ロンドン大学クイーン・メアリー、チャーターハウス・スクエア)にて記載される全ての実験を行った。抗CCR4抗体503を使用して染色を行い、陽性抗CCR4抗体と染色を比較した。
次の引用文献は、本明細書に示された事項に対して補足となる、例示的な方法または他の詳細を提供する限りにおいて、参照により本明細書に特異的に組み込まれる。
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Claims (23)
- ヒトCCケモカイン受容体4(CCR4)に結合し、そして、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)および/または胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)のCCR4への結合を阻害することができ、そして、3つのCDRを含む少なくとも1つの重鎖可変領域および3つのCDRを含む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)CDR1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)CDR2、および
(iii)配列番号20または3のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)CDR3
を含む抗体。 - 請求項1に記載の抗体であって、前記抗体の前記軽鎖可変領域が
(iv)配列番号22、17または4のアミノ酸配列を有する可変軽鎖(VL)CDR1;
(v)配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
(vi)配列番号24または6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む抗体。 - 請求項1〜2のいずれか1項に記載の抗体であって、
前記抗体が、配列番号39の配列もしくはそれと少なくとも70%の同一性を有する配列を持つVHドメイン、および/または、配列番号40の配列もしくはそれと少なくとも70%の同一性を有する配列を持つVLドメインを持つ抗体。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体であって、前記抗体が完全にヒト抗体である抗体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体であって、前記抗体がIgG抗体、好ましくはIgG1抗体である抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体であって、前記抗体が変化したグリコシル化パターンを持ち、好ましくは、前記抗体のFc領域に結合したN‐グリコシド結合複合型糖鎖全部の少なくとも10、20、30、40、50、60、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または少なくとも99%が、前記糖鎖の還元末端のN‐アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である、抗体。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体であって、抗体の抗原結合断片、好ましくは、Fab’、Fab、F(ab’)2、単一ドメイン抗体、TandAbsダイマー、Fv、scFv、dsFv、ds‐scFv、Fd、直鎖型抗体、ミニボディ、ディアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、sc‐ディアボディ、カッパ(ラムダ)ボディ、BiTE、DVD‐Ig、SIP、SMIP、DARTまたは1つ以上のCDRを含む小抗体模倣物である抗体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体であって、前記抗体が、少なくとも治療薬または診断薬、好ましくは、少なくとも放射線治療薬、化学治療薬、抗血管新生薬剤、アポトーシス誘導薬剤、抗チューブリン薬、抗細胞薬剤または細胞傷害性薬剤、ステロイド、サイトカインアンタゴニスト、サイトカイン発現阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、ケモカイン発現阻害剤、抗炎症性コルチコステロイドまたはNSAID、凝固剤、または、好ましくはヌクレオシド、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬剤に結合している抗体。
- 少なくとも請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物であって、前記組成物が、好ましくは、リポソーム組成物またはナノパーティクル組成物などの薬学的に許容可能な組成物であり、そして、少なくとも第2の治療薬を場合によりさらに含む組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列領域を含む核酸分子。
- 前記ヌクレオチド配列領域が配列番号111および/もしくは112のヌクレオチド配列、または前記配列のいずれかに対して少なくとも70%の同一性を有する配列を持つ、請求項10に記載の核酸分子。
- 請求項10または11に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項10または11に記載の核酸分子または請求項12に記載の発現ベクターを含む宿主細胞またはウイルス。
- 少なくとも第1容器に、
(a)請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体;
(b)請求項9に記載の組成物;
(c)請求項10または11に記載の核酸分子;
(d)請求項12に記載の発現ベクター;および/または
(e)請求項13に記載の宿主細胞もしくはウイルス
を含むキット。 - 抗体を作製する方法であって、
(a)請求項13に記載の宿主細胞を前記のコードされる抗体の発現に効果的な条件で培養すること;および
(b)前記の発現した抗体を前記宿主細胞から得ること
を含む方法。 - CCR4を検出または測定するインビトロ方法であって、CCR4を含むことが知られている、または、CCR4を含むことが疑われている試料を請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体と、前記CCR4と前記抗体の間の複合体を形成させるのに有効な条件下で接触させ、そして、そのようにして形成された前記複合体を検出または測定することを含む方法。
- 治療、画像化または診断に使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- CCR4の発現もしくは活性に関連する病気の治療、画像化もしくは診断に使用される、または、動物でのCCR4発現に関連する免疫抑制の低下に使用される、請求項17に記載の抗体。
- 前記病気はCCR4が介在する疾患またはCCR4+細胞の異常増殖を特徴とする疾患、好ましくは、癌、炎症性疾患、免疫疾患または感染症であり、前記病気が、好ましくは、(a)全身性アナフィラキシーまたは過敏症、薬品アレルギー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、刺虫アレルギーおよび食物アレルギーなどのアレルギー性疾患、(b)クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸疾患、(c)膣炎、(d)乾癬、ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹および掻痒症などの炎症性皮膚疾患、(e)脈管炎、(f)脊椎関節障害、(g)強皮病、(h)喘息、ならびにアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および過敏性肺疾患などの呼吸器アレルギー性疾患、(i)(リウマチ性および乾癬性を含む)関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、(j)(同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む)移植片拒絶反応、(k)アテローム性硬化症、筋炎、T細胞介在性神経変性病、多発性硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、キャッスルマン病、静脈洞炎、LPS誘導性内毒素ショック、ベーチェット症候群および痛風などの、抑制されるべき望ましくない炎症性反応を含む他の疾患、(l)癌、好ましくは、乳癌、大腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮頚部癌、脳癌、前立腺癌、胃癌、成人性T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、末梢T細胞リンパ腫、分類不能びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞性慢性リンパ性白血病、菌状息肉腫、セザリー症候群、(m)エプスタイン・バール・ウイルス(EBV)感染症、HIV感染症および他のウイルスの感染症などの感染症、から選択される、請求項18に記載の使用法のための請求項18に記載の抗体。
- 請求項17に記載の使用のための請求項17に記載の抗体であって、前記の使用が動物でのCCR4発現に関連する疾患の診断であり、そして、前記使用が、
(a)動物を前記抗体と接触させる工程;ならびに、場合により、
(b)前記動物における抗体抗原複合体の存在および/または量および/または位置を測定または検出する工程;ならびに、場合により、
(c)前記動物における抗体抗原複合体の存在および/または量を対照と比較する工程
を含む、抗体。 - 請求項16に従ってCCR4を検出または測定すること、および、CCR4の発現または活性に関連する病気の診断のためにこの情報を使用することを含む、CCR4の発現または活性に関連する病気のインビトロ診断方法。
- 前記動物または試料でのCCR4量の増加が腫瘍細胞またはウイルス感染細胞の診断的特徴であり、好ましくは、前記のウイルス感染細胞はエプスタイン・バール・ウイルスおよびHIVから選択されるウイルスにより感染されている、請求項20に記載の診断または請求項21に記載の方法に使用される、請求項20に記載の抗体。
- CCR4関連障害を患う対象の細胞、標的部位、組織または器官によって発現されるCCR4の存在を検出するための、または、その量を測定するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体の使用であって、検出または測定されたCCR4の存在または量の健常対照と比較した増大が、前記対象が抗CCR4治療法の恩恵を受けている可能性を示す、使用。
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