JP2021170009A - 呼吸器感染症の重症化の予測を補助する方法、バイオマーカーの測定値をモニタリングする方法、これらの方法に用いられる試薬キット、呼吸器感染症の重症化の予測を補助する装置およびコンピュータプログラム - Google Patents
呼吸器感染症の重症化の予測を補助する方法、バイオマーカーの測定値をモニタリングする方法、これらの方法に用いられる試薬キット、呼吸器感染症の重症化の予測を補助する装置およびコンピュータプログラム Download PDFInfo
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Abstract
Description
のリガンドであり、IP-10と同様Th1タイプケモカインの一種である。これらのタンパク質分子自体は公知であり、それらのアミノ酸配列は例えば、NCBI(National Center for Biotechnology Information)などの公知のデータベースから取得できる。例えば、IFNλ3は、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有してもよいし、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有してもよい。
- IFNλ3と、CCL17、CXCL11、IP-10、IL-6およびCXCL9からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ;
- CCL17と、IFNλ3、CXCL11、IP-10、IL-6およびCXCL9からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ;
- CXCL11と、IFNλ3、CCL17、IP-10、IL-6およびCXCL9からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ;
- IP-10と、IFNλ3、CCL17、CXCL11、IL-6およびCXCL9からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ;
- IL-6と、IFNλ3、CCL17、CXCL11、IP-10およびCXCL9からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ;および
- CXCL9と、IFNλ3、CCL17、CXCL11、IP-10およびIL-6からなる群より選択される少なくとも1つとの組み合わせ。
(2) 配列番号5で表されるアミノ酸配列における31番〜35番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1、50番〜66番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2、および99番〜109番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3を含む重鎖可変領域ドメイン、並びに配列番号6で表されるアミノ酸配列における24番〜38番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1、54番〜60番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2、および93番〜101番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3を含む軽鎖可変領域ドメイン;
(3) 配列番号7で表されるアミノ酸配列における31番〜35番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1、50番〜66番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2、および99番〜106番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3を含む重鎖可変領域ドメイン、並びに配列番号8で表されるアミノ酸配列における24番〜38番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1、54番〜60番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2、および93番〜101番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3を含む軽鎖可変領域ドメイン;
(4) 配列番号9で表されるアミノ酸配列における31番〜35番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1、50番〜66番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2、および99番〜106番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3を含む重鎖可変領域ドメイン、並びに配列番号10で表されるアミノ酸配列における24番〜38番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1、54番〜60番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2、および93番〜101番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3を含む軽鎖可変領域ドメイン;または
(5) 配列番号11で表されるアミノ酸配列における31番〜35番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1、50番〜66番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2、および99番〜106番のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3を含む重鎖可変領域ドメイン、並びに配列番号12で表されるアミノ酸配列における24番〜38番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1、54番〜60番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2、および93番〜101番のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3を含む軽鎖可変領域。
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値以上となる場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が高いことが示唆され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値以上となる場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であることが示唆され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値より低い場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が低いことが示唆される。
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いことが示唆され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より高い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であることが示唆され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であることが示唆され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値以上となる場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いことが示唆される。
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いことが示唆され;
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値以上である場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であることが示唆され;
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であることが示唆され;
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値以上となる場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いことが示唆される。
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値以上となる場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が高いと判定され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値以上となる場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であると判定され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値より低い場合に、呼吸器感染症が重症化する可能性が低いと判定され得る。
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いと判定され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値以上である場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であると判定され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値の少なくとも1つが、該バイオマーカーに対応する閾値より低く、CCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であると判定され;
・前記群より選択したバイオマーカーの測定値のすべてが、各バイオマーカーに対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値以上となる場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いと判定され得る。
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いと判定され;・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値以上となり、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値以上である場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であると判定され;
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値より低く、CCL17の測定値がCCL17に対応する閾値より低い場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が中程度であると判定され;
・IFNλ3の測定値がIFNλ3に対応する閾値より低く、且つCCL17の測定値がCCL17に対応する閾値以上となる場合に、被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いと判定され得る。
試薬に替えて、他のバイオマーカーと特異的に結合可能な物質を含む試薬が含まれてもよい。
(1) 生体試料
PCR検査によりSARS-CoV-2の感染が確認された8名の患者から得た血清を生体試料として用いた。血清は、患者が入院した日から複数時点で採取した血液から調製した。各患者の情報を表1に示す。表中、「発症日」は、発熱、咳などの風邪症状が現れた日を示す。「重症度」は、各患者の入院後の最終的な病状を示す。「mild」は、肺炎がない症例を示す。「moderate」は、酸素需要のない肺炎がある症例を示す。「severe」は、酸素需要のある肺炎がある症例を示す。「critical」は、人工呼吸管理を含む集中治療管理が必要な症例を示す。
(2.1) ケモカインおよびサイトカインの測定
各種のケモカインおよびサイトカインの濃度を、Bio-Plex Pro(商標)ヒトケモカイン40-Plexパネル(#171AK99MR2、BIO-RAD社)およびBio-Plex Pro(商標)ヒトサイトカインスクリーニング48-Plexパネル(#12007283、BIO-RAD社)を用いて測定した。測定装置としてBio-Plex MAGPIXシステム(BIO-RAD社)を用いた。具体的な操作は、キットの添付文書および測定装置の添付文書に従って行った。
上記キットの測定項目に含まれないサイトカインとしてINFλ3の濃度を、下記のR1〜R5試薬を用いて全自動免疫測定装置HISCL-5000(シスメックス株式会社)により測定した。R1試薬(捕捉用抗体試薬)は、国立国際医療研究センターより提供された抗hIL-28B抗体(クローン名:Hyb-TA2650B)を慣用の手法によりビオチンで標識して、1%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.5%カゼイン含有バッファーに溶解して調製した。R2試薬(固相)として、ストレプトアビジン結合磁性粒子を含むHISCL R2試薬(シスメックス株式会社)を用いた。R3試薬(検出用抗体試薬)は、国立国際医療研究センターより提供された抗rhIL-28B抗体(クローン名:Hyb-TA2664)を慣用の手法によりFab'フラグメントとし、このFab'フラグメントを慣用の手法によりALPで標識して、1%BSAおよび0.5%カゼイン含有バッファーに溶解して調製した。R4試薬(測定用緩衝液)として、HISCL R4試薬(シスメックス株式会社)を用いた。R5試薬(ALP基質溶液)として、HISCL R5試薬(シスメックス株式会社)を用いた。なお、抗hIL-28B抗体および抗rhIL-28B抗体の作製法は、特許文献1に記載されている。
各種のケモカインおよびサイトカインの測定結果より、SARS-CoV-2感染症の予後を予測可能なバイオマーカーとして、IFNλ3、CXCL11、IP-10、IL-6、CXCL9およびCCL17を見出した。IFNλ3、CXCL11、IP-10、IL-6、CXCL9およびCCL17について、各患者の測定値をプロットしたグラフを図5〜図10に示す。図中、「経過日数」は、患者が入院した日(経過日数0)からの日数を示す。図中の矢印は、患者に酸素吸入装置または人工心肺装置による処置を施した時点を示す。図中、「IFNL3」はIFNλ3を意味する。
(1) 生体試料
PCR検査によりSARS-CoV-2の感染が確認された20名の患者から得た血清を生体試料として用いた。血清は、患者が入院した日から複数時点で採取した血液から調製した。20名の患者の重症度については、mildが2名、moderateが11名、severeが2名、およびcriticalが5名であった。
各患者の血漿中のIFNλ3およびCCL17の濃度を実施例1と同様にして測定した。IFNλおよびCCL17について、実施例2の20名の患者および実施例1の8名の患者を合わせた28名の患者の測定値をプロットしたグラフを図11および12に示す。図11Aは、criticalおよびsevereの患者のIFNλ3測定値を示し、図11Bは、moderateおよびmildの患者のIFNλ3測定値を示す。図12Aは、criticalおよびsevereの患者のCCL17測定値を示し、図12Bは、moderateおよびmildの患者のCCL17測定値を示す。図中、「Days after hospitalization」は、患者が入院した日(0day)からの日数を示す。
解析は、実施例2の20名の患者および実施例1の8名の患者を合わせた28名の患者の測定値について行った。28名の患者のうち、重症度がmildまたはmoderateであった患者を「ローリスク群」(以下「L群」という)に分類し、重症度がsevereまたはcriticalであった患者を「ハイリスク群」(以下「H群」という)に分類し、各群のIFNλ3およびCCL17の濃度をプロットした。結果を図13AおよびBに示す。図中の横線は、各群のバイオマーカー濃度の第一四分位数、中央値および第三四分位数を示す。
12、22、32、42: 第1容器
13、23、33: 第2容器
24、34: 第3容器
25、35: 第4容器
36: 第5容器
37: 第6容器
14、27、38、43: 梱包箱
15、26、39、44: 添付文書
10: 判定装置
20: 免疫測定装置
30: コンピュータシステム
40: 記録媒体
300: コンピュータ本体
301: 入力部
302: 表示部
310: CPU
311: ROM
312: RAM
313: ハードディスク
314: 入出力インターフェイス
315: 読取装置
316: 通信インターフェイス
317: 画像出力インターフェイス
318: バス
Claims (17)
- 呼吸器感染症に罹患した被検者または呼吸器感染症が疑われる被検者から採取した検体中のバイオマーカーを測定する工程を含み、前記バイオマーカーがCCL17であり、前記バイオマーカーの測定値を、前記呼吸器感染症の重症化を予測するための指標とする、呼吸器感染症の重症化の予測を補助する方法。
- 前記CCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、前記被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いことが示唆される、請求項1に記載の方法。
- 前記CCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値以上となる場合に、前記被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いことが示唆される、請求項1に記載の方法。
- 前記指標が、前記被検者におけるバイオマーカーの測定値の経時変化である、請求項1に記載の方法。
- 前記検体が、全血、血漿または血清である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記呼吸器感染症が、ウイルスによる感染症である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウイルスが、コロナウイルスまたはインフルエンザウイルスである、請求項6に記載の方法。
- 前記コロナウイルスが、α−コロナウイルス、β−コロナウイルス、γ−コロナウイルスもしくはδ−コロナウイルスである、請求項7に記載の方法。
- 前記β−コロナウイルスが、SARS-CoV-2、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、Bat SL-CoV-WIV1、BtCoV-HKU4、BtCoV-HKU5、MERS-CoVおよびBtCoV-HKU9のいずれか1種である、請求項8に記載の方法。
- 呼吸器感染症に罹患した被検者または呼吸器感染症が疑われる被検者から採取した検体中のバイオマーカーの測定値をモニタリングする方法であって、前記被検者から複数の時点において採取された検体を用い、前記バイオマーカーの測定値を取得することを含み、前記バイオマーカーがCCL17であり、前記測定値を、前記呼吸器感染症の重症化を予測するための指標とする、前記方法。
- 前記複数の時点のうち少なくともいずれかの時点で、CCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値より低い場合に、前記被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が高いことが示唆される、請求項10に記載の方法。
- 前記複数の時点のうちいずれの時点においても、CCL17の測定値が、CCL17に対応する閾値以上となる場合に、前記被検者の呼吸器感染症が重症化する可能性が低いことが示唆される、請求項10または11に記載の方法。
- 前記複数の時点において採取された検体が、第1の時点において採取された第1の検体と、前記第1の時点とは異なる第2の時点において採取された第2の検体を含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記複数の時点が、第1の時点と、前記第1の時点とは異なる第2の時点とを含み、前記第2の時点が、前記第1の時点から1か月以内の時点である、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 呼吸器感染症に罹患した被検者または呼吸器感染症が疑われる被検者から採取した検体中のバイオマーカーを測定する工程と、
前記バイオマーカーの測定値に基づいて、前記呼吸器感染症の重症化を予測する工程と、を含み、
前記バイオマーカーがCCL17である、
呼吸器感染症の重症化の予測を補助する方法。 - 前記バイオマーカーと特異的に結合可能な物質を含む試薬を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法に用いられる試薬キット。
- 前記物質が抗体である、請求項16記載の試薬キット。
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