JP2014510780A - 急性骨髄性白血病を治療するためのサパシタビンとデシタビンの組合せの投与計画 - Google Patents
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Abstract
Description
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間(rest period)を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法に関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法に関する。
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンに関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンに関する。
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用に関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用に関する。
(i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って、サパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビンを、週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツに関する。
(i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従ってサパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、デシタビンを約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツに関する。
出願人によるこれまでの研究は、AML細胞株において、サパシタビンの活性代謝産物、CNDAC、は低メチル化剤と相乗的であること、及び細胞が低メチル化剤で最初に処置される場合には相乗作用はより明白であることを示している。
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法に関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法に関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法に関する。
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンに関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンに関する。
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用に関する。
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用に関する。
本発明のさらなる態様は、
(i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って、サパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを週に連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を、週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツに関する。
(i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従ってサパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、デシタビンを約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツに関する。
本明細書中で使用する用語「代謝産物」は、1−(2−C−シアノ−2−ジオキシ−β−D−アラビノ−ペンタフラノシル)−N4−パルミトイルシトシンの代謝によって産生される、化学修飾物質を包含する。
本発明の作用剤は、塩又はエステル、特に医薬として許容される塩又はエステルとして存在できる。
適切な場合には、本発明はまた、作用剤の全ての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者ならば、光学的性質(1つ又は2つ以上のキラル炭素原子)又は互変異性を有する化合物がわかるであろう。該当する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野において知られている方法によって単離/調製できる。
本発明の一部の作用剤は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、1つ又は2つ以上の不斉中心及び/又は幾何中心を有することができ、したがって、2つ以上の立体異性体及び/又は幾何学的形態で存在し得る。本発明は、これらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体全て並びにそれらの混合物の使用を企図する。特許請求の範囲において使用する用語は、これらの形態が適切な機能活性(必ずしも同程度ではなくても)を保持するならば、これらの形態を包含する。
本発明はまた、本発明の作用剤の溶媒和物の形態を含む。特許請求の範囲において使用する用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、種々の結晶形態、多形形態並び無水形態及び水和形態の本発明の作用剤に関する。このような化合物の合成による調製に使用される溶媒からの精製及び/又は単離方法をわずかに変更することによって、このような形態のいずれかで化合物を単離できることは、製薬業界においては十分に確立されている。
本発明は、プロドラッグの形態の本発明の作用剤をさらに含む。このようなプロドラッグは一般に、ヒト又は哺乳動物対象への投与後に修飾形態が元の形態に復元され得るような、1つ又は2つ以上の適切な基が修飾されている化合物である。インビボで復元を行うために第2の作用剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与することも可能であるが、このような復元は通常、このような対象にもともと存在する酵素によって行われる。このような修飾形態の例には、復元がエステラーゼなどによって実施され得るエステル(例えば、前述したもののいずれか)が含まれる。他のこのような系は、当業者によく知られている。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔内、頬側又は舌下投与経路に適合させることができる。
当業者ならば、対象に投与するための本発明の組成物の1つの適切な用量を、過度の実験を行わずに容易に決定できる。典型的には、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定する。実際の投与量は、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事又は食餌、投与の方法及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療法を受けている個体を含む種々の要因によって異なる。本明細書中に開示した投与量は、平均的な事例を例示するものである。言うまでもなく、より高い又はより低い範囲がふさわしい個々の場合もあり得、このような範囲は本発明の範囲内である。
材料及び方法
細胞株及び試薬
MV4−11、HL60及びCEM細胞は、ECACC(Salisbury、UK)ATCCから購入した。細胞は、10%ウシ胎児血清(FCS)を含有するRPMI1640培地中で37℃において5%CO2を用いて培養した。細胞は、細胞0.2×106〜1×106個/mlの密度に保持した。
組合せ研究を完成させるために、個々の化合物の細胞毒性効果を判定した。各化合物の72時間におけるIC50を確定するために、96ウェルプレートにおいて実験を実施した。細胞株は、MV4−11及びHL60細胞については細胞5,000個/ウェルの密度で、CCRF−CEM細胞については細胞6,000個/ウェルの密度で播種した。各細胞株において、72時間処理IC50値は、各化合物についてアラマーブルーアッセイを用いて決定した。
組合せ治療を、以下のように評価した:細胞毒性アッセイを、細胞を様々な濃度範囲の2種の薬物で処置して用い、中央値効果モデル(median effect model)(Chou and Talalay, 1984)を用いて解析を行った。細胞毒性アッセイに関しては、処置は、併用(例えば、ヌクレオシド類似体+DMTi)、又はヌクレオシド類似体の24時間前処置とそれに続く両作用剤(ヌクレオシド類似体−DMTi)の72時間併用処置及びその逆(DMTi−ヌクレオシド類似体)のいずれかとした。単に連続的な処置は、懸濁細胞株での実施が可能でなかった。使用した投薬は、およそIC50に基づき72時間とした。
細胞処置は次の通りとした:単剤の評価に関しては、HL60細胞を、培地中細胞0.3×106個/mlの濃度で三重反復で播種し、128nM(0.5×IC50)アザシチジン又は133nM(1×IC50)CNDAC若しくはDMSOのみで48時間又は72時間処置してから、フローサイトメトリーのために採取した。組合せの解析に関しては、細胞をアザシチジンで24時間、続いてアザシチジン及びCNDACでさらに48時間又は72時間処置した。対照に関しても、各薬物の単剤処置を実施した。インキュベーション終了時に、細胞を、PBS中での2回洗浄並びに70%エタノールでの固定及び−20℃における保存によって採取した。解析の前に、細胞を、1%BSAを含有するPBS中で2回洗浄し、続いて0.1%Triton X-100を含有するPBS中でヨウ化プロピジウム(50μg/ml)及びリボヌクレアーゼA(50μg/ml)で染色し、細胞周期プロフィールをフローサイトメトリーによって決定した。
HL60細胞を、128nMアザシチジン(0.5×IC50に等しい)で24時間前処置し、続いて128nMアザシチジン及び133nM CNDAC(1×IC50に等しい)で48時間又は72時間併用処置した。単剤処置も対照として実施した。インキュベーション後、細胞を500gで5分間遠心分離し、PBS中で2回、アネキシン緩衝液(10mM Hepes(pH7.4)、2.5mM CaCl2及び140mM NaCl)中で1回洗浄した。細胞を1×106/mlで再懸濁させ、100μlを5mlチューブに移してから、アネキシンV−FITC染料(Beckton Dickinson社)5μl及びヨウ化プロピジウム[50mg/ml]10μlと共に、室温において暗所で10分間インキュベートした。アネキシン緩衝剤(1ml)を加え、細胞をフローサイトメトリーによって解析した。アネキシンV陽性細胞(アポトーシス細胞)を、緑色蛍光に基づいて指摘し、ヨウ化プロピジウム(死滅)陽性細胞を、赤色蛍光に基づいて指摘した。
細胞を、T25フラスコ中において細胞0.3×106個/mlで播種し、DMSOでの処置、又は128nM(0.5×IC50に等しい)のアザシチジンで24時間及びそれに続く128nMアザシチジン及び133nM CNDAC(1×IC50に等しい)を併用してさらに24、36、40、48及び72時間の処置のいずれかを行った。
可溶化物(30μg)を、還元剤を含有するゲルローディング用緩衝液と混合し、10%又は12%ポリアクリルアミドゲル上で変性電気泳動条件を用いて製造業者(Invitrogen社、Glasgow、UK)の取扱説明書に従って分離させた。タンパク質を、湿式電気泳動転写(wet electrophoretic transfer)を用いてニトロセルロース膜(Hybond ECL社、Amersham、Chalfont St.Giles、UK)に転写した。膜は、ポンソーSで染色して、等しいローディングを確認してから、0.1%Tween 20を含むPBS(PBSTM)中の5%脱脂乳中で1時間ブロックした。膜を、PBSTM中で希釈された一次抗体と共に4℃において終夜インキュベートした。この研究に用いた抗体は、切断PARP(Becton Dickinson社)であった。膜を、PBS及び0.1%Tween 20(PBST)で洗浄し、西洋わさびペルオキシダーゼ結合二次抗体を含有するPBSTM中で1時間インキュベートした。膜を洗浄し、ECL溶液(Amersham社)と共にインキュベートし、X線フィルム(Amersham社)に曝露した。
血液学的な細胞株におけるCNDACとデシタビンとの組合せ
CNDACをデシタビンと組合せて、AML細胞株HL60及びMV4−11並びにALL細胞株CCRF−CEM中で3つの異なる処置計画を用いて試験した。各薬物処置からの組合せ指数値を、表1においてED50、ED75及びED90値(細胞の50%、75%及び90%が死滅した曲線上の点)について示す。データは、3つの独立した実験の平均値である。
CNDACをアザシチジンと組合せて、AML細胞株HL60及びMV4−11並びにALL細胞株CCRF−CEM中で3つの異なる処置計画を用いて試験した。各薬物処置からの組合せ指数値を、表2においてED50、ED75及びED90値(細胞の50%、75%及び90%が死滅した曲線上の点)について示す。データは、3つの独立した実験の平均値である。
HL−60又はMV4−11細胞を、図1A及び2Aに示すように、DMSO、CNDAC又はアザシチジンで処置した。評価した化合物濃度は、HL−60細胞ではアザシチジン0.5×IC50=0.13μM;CNDAC IC50=0.13μMとし、MV4−11細胞ではCNDAC IC50=0.46μmとした。細胞周期プロフィールを、示された条件下での処置後に解析した。
細胞死をより詳細に評価するために、HL60におけるアザシチジン及びCNDACの単剤処置及び組合せ処置を、アポトーシスのマーカーであるアネキシンVによって測定した。細胞を、アザシチジン(128nM)に合計96時間曝露した。24時間後の組合せ処置に関しては、アザシチジンの存在下においてCNDAC(133nM)をさらに72時間添加した。アザシチジンによる単剤処置は、72時間及び96時間までにアポトーシス細胞の割合をわずかに増加させた(図1B及び2B)。CNDAC単独は、48時間又は72時間のいずれの時点でも対照に比較してほとんど効果を示さなかった(図1B及び2B)。作用剤の組合せは、作用剤単独(アザシチジン30.5%及びCNDAC 16.5%)よりも大きい効果(66%)を示し、最も長い合計96時間の処置時点で単剤と組合せとの間に最大の差が認められた(図2B)。
細胞周期の解析を補足するために、単剤又は組合せで処置したHL60細胞を、様々な時点で切断PARP(アポトーシスのマーカー)の誘導について判定した(図3)。
AML細胞株において、サパシタビンの活性代謝産物、CNDACは、低メチル化剤と相乗的であり、その相乗作用は、細胞を最初に低メチル化剤で処置した場合により明白である。
Claims (27)
- 対象におけるAMLを治療する方法であって、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って、治療有効量の(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンを対象に投与するステップを含み、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法。 - 第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビンを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- サパシタビンの代謝産物がCNDACである、請求項1又は2に記載の方法。
- 第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを5日間投与すること及びそれに続く3週間の休薬期間を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを10日間投与すること及びそれに続く4週間の休薬期間を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2週間の休薬期間を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 各治療周期を2回以上、より好ましくは各治療周期を3回以上、4回以上又は5回以上含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 各治療周期を2〜4回含む、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- デシタビンが静脈内投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- デシタビンが約10〜約20mg/m2の用量で投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- デシタビンが1日当たり約20mg/m2の用量で投与される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- サパシタビン又はその代謝産物が経口投与される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- サパシタビン又はその代謝産物が、1日2回約100〜400mgの用量で、より好ましくは1日2回約250〜300mgの用量で投与される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- サパシタビン又はその代謝産物が、1日2回約300mgの用量で投与される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 対象が老齢対象である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 患者が、年齢65才以上である、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 患者が、年齢70才以上である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 老齢対象におけるAMLを治療する方法であって、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って、治療有効量の(i)サパシタビン及び(ii)デシタビンを対象に投与するステップを含み、
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法。 - 老齢対象におけるAMLを治療する方法であって、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って、治療有効量の(i)サパシタビン及び(ii)デシタビンを対象に投与するステップを含み、
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
方法。 - AMLの治療に使用するための、(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンであって、前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記デシタビンが、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って投与され、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビン。 - 老齢対象におけるAMLの治療に使用するための、(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンであって、前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記デシタビンが、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って投与され、
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビン。 - AMLの治療のための医薬の調製における、(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンの使用であって、前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記デシタビンが、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って投与され、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用。 - 老齢対象におけるAMLの治療のための医薬の調製における、(i)サパシタビン又はその代謝産物及び(ii)デシタビンの使用であって、前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記デシタビンが、少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従って投与され、
前記第1の治療周期が、デシタビンを1日当たり約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
使用。 - (i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従ってサパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、治療有効量のデシタビンを連続5〜10日間投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を週に連続3日間、2週間にわたって投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツ。 - (i)サパシタビン又はその代謝産物と、
(ii)デシタビンと、
(iii)少なくとも1回の第1の治療周期及び少なくとも1回の第2の治療周期を含む投与計画に従ってサパシタビン又はその代謝産物及びデシタビンを投与するための取扱説明書と
を含み、
前記第1の治療周期が、デシタビンを約20mg/m2の用量で連続5〜10日間静脈内投与すること及びそれに続く3〜5週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含み、
前記第2の治療周期が、サパシタビンを1日2回約300mgの用量で週に連続3日間、2週間にわたって経口投与すること及びそれに続く2〜4週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方の期間の休薬期間を含む
キットオブパーツ。 - 対象におけるALMの治療に使用するための、請求項25又は26に記載のキットオブパーツ。
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