JP2014500724A - コンセンサス前立腺抗原、それをコードする核酸分子、ならびにそれを含むワクチンおよび用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本明細書において、コンセンサス配列前立腺タンパク質およびそれをコードする単離された核酸分子を提供し、特に、前立腺抗原である前立腺特異的抗原(PSA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺抗原の前立腺6膜貫通上皮抗原(STEAP)、および前立腺特異的幹細胞抗原(PSCA)を提供する。
本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することは意図されていない。本明細書および添付の請求項において、文脈上明らかに別の指示をしている場合を除き、単数形の「a」、「an」、および「the」は複数の指示物を含む。
本明細書で使用する用語「アジュバント」は、DNAプラスミドおよび以下に記述するコード化核酸配列がコードする抗体の免疫原性を増強する目的で、本明細書に記載のDNAプラスミドワクチンに添加される、任意の分子を意味する。
本明細書で使用する用語「抗体」は、クラスIgG、IgM、IgA、IgD、もしくはIgEの抗体、またはその断片もしくは誘導体(Fab、F(ab’)2、Fdを含む)、ならびにその一本鎖抗体、二特異性抗体、二重特異性抗体、二機能性抗体、および誘導体を意味する。抗体は、哺乳動物の血清から単離された抗体、ポリクローナル抗体、アフィニティ精製抗体、またはこれらの混合物のうち、所望のエピトープまたはそれに由来する配列に対する十分な結合特異性を示すものであり得る。
本明細書で使用する用語「コード配列」または「コード化核酸」は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸(RNAまたはDNA分子)を意味する。コード配列は、核酸の投与先である個体または哺乳動物の細胞内の発現を誘導できるプロモーターおよびポリアデニル化シグナルを含む調節要素と機能的に連結した、開始および終了シグナルをさらに含むことができる。
本明細書で使用する用語「相補体」または「相補的」は、ある核酸が、ヌクレオチド間または核酸分子のヌクレオチド類似体間にワトソン・クリック(例えば、A−T/UおよびC−G)またはフーグスティーン塩基対を表し得ることを意味する。
本明細書で使用する用語「コンセンサス」または「コンセンサス配列」は、ある特定の前立腺抗体の複数のサブタイプの配列比較分析に基づくポリペプチド配列を意味する。コンセンサスポリペプチド配列をコードする核酸配列を調製することができる。コンセンサス配列を含むタンパク質を含むワクチン、および/または当該タンパク質をコードする核酸分子を含むワクチンを使用して、特定の前立腺抗原に対する広範な免疫を誘発することが可能である。
本明細書で互換的に使用する用語「エレクトロポレーション」、「電気透過処理」、「界面動電増強」(「EP」)は、生体膜に微細経路(細孔)を生じさせるための膜貫通電場パルスの使用を意味する。こうした微細経路の存在により、プラスミド、オリゴヌクレオチド、siRNA、薬物、イオン、および水が、細胞膜の片側から他方の側に通過することが可能になる。
本明細書で核酸配列に関して使用する用語「断片」は、全長の前立腺抗原と交差反応する哺乳動物において免疫反応を誘発することのできるポリペプチドをコードする核酸配列、またはその断片を意味する。断片は、コンセンサスアミノ酸配列および当該配列を含む構築物をコードする各種ヌクレオチド配列の、少なくとも1つから選ばれるDNA断片であり得る。DNA断片は、IgE配列やIgG配列等の免疫グロブリンリーダーのコード配列を含み得る。DNA断片は、以下に述べるタンパク質断片をコードすることができる。
本明細書で使用する用語「遺伝子構築物」は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むDNA分子またはRNA分子を指す。コード配列は、核酸の投与先である個体または哺乳動物の細胞内の発現を誘導できるプロモーターおよびポリアデニル化シグナルを含む調節要素と機能的に連結した、開始および終了シグナルを含む。本明細書で使用する用語「発現可能な形態」は、個体の細胞内に存在しているときにコード配列が発現するように、タンパク質をコードするコード配列に機能的に連結している必要な調節要素を含んでいる遺伝子構築物を指す。
多重配列アライメントおよび系統樹の相同性は、DNAまたはタンパク質の汎用多重配列アライメントプログラムであるClustalWを用いて生成した。
本明細書において2つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈で使用する用語「同一」または「同一性」は、当該配列が指定の領域に渡って指定の割合の同一残基を有することを意味する。この割合を計算するには、2つの配列を最適に整列させ、指定領域に渡って2つの配列を比較し、両配列の同一残基が発生する位置の数を確定して一致位置の数を得て、一致位置の数を指定領域の総位置数で割り、計算結果に100を掛けることにより、配列同一性のパーセント値が得られる。2つの配列の長さが異なるか、アライメントにより1つ以上の付着末端が生じ、指定の比較領域に単一配列のみが含まれる場合には、単一配列の残基を計算の分母に含めるが、分子には含めない。DNAとRNAを比較する場合には、チミン(T)とウラシル(U)を同等とみなすことができる。同一性の計算は、手動で行っても、BLAST、BLAST 2.0等のコンピューター配列アルゴリズムを使用して行ってもよい。
本明細書で使用する用語「免疫応答」は、前立腺コンセンサス抗体等の抗体の導入に応答して、宿主の免疫系、例えば哺乳動物の免疫系が活性化することを意味する。この免疫応答は、細胞性もしくは体液性の形態、またはその両方であり得る。
本明細書で使用する用語「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、互いに共有結合している少なくとも2つのヌクレオチドを意味する。一本鎖を表現することにより、相補鎖の配列も定義される。したがって、核酸は、表現される一本鎖の相補鎖も包含する。ある核酸の多くの変異体を、所与の核酸として同一目的で使用できる。したがって、核酸は、実質的に同一の核酸およびその相補体も包含する。一本鎖は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で標的配列とハイブリダイズできるプローブを提供する。したがって、核酸は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするプローブも包含する。
本明細書で使用する用語「機能的に連結」は、遺伝子と空間的に接続しているプロモーターの制御下で遺伝子が発現することを意味する。プロモーターは、その制御下にある遺伝子の5’(上流)または3’(下流)に位置できる。プロモーターと遺伝子の間の距離は、プロモーターの派生元遺伝子において当該プロモーターが制御する遺伝子とプロモーターの間の距離とほぼ同一であり得る。当技術分野で知られているように、プロモーター機能を失うことなく、この距離の変化に適応することができる。
本明細書で使用する用語「プロモーター」は、核酸の細胞内発現を授与、活性化、または増強することのできる合成分子または天然由来分子を意味する。プロモーターは、発現をさらに増強し、かつ/または空間的発現および/またはその一時的発現を改変する目的で、1つ以上の特定の転写調節配列を含むことができる。プロモーターは遠位のエンハンサー要素または抑制要素を含むこともでき、このエンハンサー要素または抑制要素は、転写開始部位から数千塩基対も離れた場所に位置できる。プロモーターは、ウイルス、細菌、真菌、植物、昆虫、および動物を含む源に由来してよい。プロモーターは、発現が発生する細胞、組織、もしくは器官に関して、もしくは発現が生じる発生段階に関して、恒常的もしくは差次的に遺伝子成分の発現を調節でき、または、例えば生理的ストレス、病原体、金属イオン、誘発剤等の外部刺激に応答して遺伝子成分の発現を調節できる。プロモーターの代表例として、バクテリオファージT7プロモーター、バクテリオファージT3プロモーター、SP6プロモーター、lacオペレータープロモーター、tacプロモーター、SV40後期プロモーター、SV40初期プロモーター、RSV−LTRプロモーター、CMVIEプロモーター、SV40初期プロモーター、SV40後期プロモーター、およびCMV IEプロモーターが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、例えば核酸の複合混合物において、第1の核酸配列(例えばプローブ)が第2の核酸配列(例えば標的)とハイブリダイズする際の条件を意味する。ストリンジェントな条件は配列に依存するため、状況によって異なる。ストリンジェントな条件は、所定のイオン強度pHにおける特定の配列に対する融点(Tm)より約5〜10℃低くなるように選択され得る。Tmは、(規定のイオン強度、pH、および核酸濃度下で)標的に相補的なプローブの50%が、平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度である(標的配列は過剰に存在するので、Tmにおいて、プローブの50%が平衡状態で占有される)。ストリンジェントな条件は、塩濃度が、pH7.0〜8.3において約1.0M未満のナトリウムイオン、例えば約0.01〜1.0Mのナトリウムイオン濃度(または他の塩)であり、温度が、短いプローブ(例えば10〜50ヌクレオチド)では最低約30℃、長いプローブ(例えば約50ヌクレオチド超)では最低約60℃であり得る。ストリンジェントな条件は、ホルムアミド等の不安定化剤の添加によって達成することもできる。選択的または特異的ハイブリダイゼーションの場合、陽性シグナルはバックグラウンドハイブリダイゼーションの少なくとも2〜10倍であり得る。代表的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件には、以下の条件が含まれる:50%ホルムアミド、5倍SSC、および1%SDS、42℃でのインキュベート。または、5倍SSC、1%SDS、65℃でのインキュベート、0.2倍SSC、0.1%SDS中65℃での洗浄。
本明細書で使用する用語「実質的に相補的」は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、180、270、360、450、540、630、720、810、900、990、1080、1170、1260、1350、1440、1530、1620、1710、1800、1890、1980、2070個またはそれ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸の領域に渡って、第1の配列が第2の配列の相補体と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であること、あるいは、2つの配列がストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることを意味する。
本明細書で使用する用語「実質的に同一」は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、180、270、360、450、540、630、720、810、900、990、1080、1170、1260、1350、1440、1530、1620、1710、1800、1890、1980、2070個またはそれ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸の領域に渡って、第1の配列と第2の配列が少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であること、あるいは、核酸に関して、第1の配列が第2の配列の相補体と実質的に相補的である場合を意味する。
本明細書で前立腺癌抗原に関して互換的に使用する用語「サブタイプ」または「血清型」は、前立腺癌抗原の遺伝的変異体を意味し、あるサブタイプ(または変異体)は、別のサブタイプとは異なるものとして免疫系に認識される。
核酸に関して本明細書で使用する用語「変異体」は、(i)基準ヌクレオチド配列の一部分もしくは断片;(ii)基準ヌクレオチド配列もしくはその一部分の相補体;(iii)基準核酸もしくはその相補体と実質的に同一の核酸;または(iv)ストリンジェントな条件下で、基準核酸、その相補体、もしくはその実質的に同一の配列とハイブリダイズする核酸を意味する。
本明細書で使用する用語「ベクター」は、複製起点を含む核酸配列を意味する。ベクターは、ベクター、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であり得る。ベクターは、DNAベクターまたはRNAベクターであり得る。ベクターは、自己複製する染色体外ベクターであり得、好ましくはDNAプラスミドである。
哺乳動物において前立腺抗原に対する免疫応答を誘発することのできるコンセンサス抗原を、本明細書で提供する。このコンセンサス抗原は、前立腺癌細胞に対して誘発可能な免疫原として、抗原を特に効果的にするエピトープを含むことができる。このコンセンサス前立腺抗原は、全長翻訳産物、その変異体、その断片、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
ヒトにおける安定性と発現を最適にするため、コンセンサスアミノ酸配列をコードする核酸分子を生成した。コドン選択は、とりわけ分子内相互作用および二次構造形成を最小化する試みに基づき、また発現の向上をもたらすコドンを使用して決定した。ワクチンは、ヒトにおける安定性と発現を最適化するために生成されたこの配列群から選ばれる、免疫原性タンパク質の1つ以上のコンセンサスバージョンをコードする1つ以上の核酸配列を含むことができる。最適化されたコンセンサスコード核酸配列の5’末端のIgEリーダーのコード配列を組み込んだ核酸配列を生成し、この核酸配列は、コンセンサスアミノ酸配列のN末端にIgEリーダー配列を有するタンパク質をコードした。いくつかの実施形態では、IgEリーダーをコードする核酸配列は配列番号15である。
本明細書において、約1ナノグラム〜約10mgのDNAを含む、本発明による医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、以下の1)〜2)を含む:1)少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100ナノグラム、または少なくとも1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95,100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、もしくは1000マイクログラム、または少なくとも1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、もしくは10mg、もしくはそれ以上、2)最大で15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100ナノグラム(これらの値を含む)、または最大で1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95,100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、もしくは1000マイクログラム(これらの値を含む)、または最大で1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、もしくは10mg(これらの値を含む)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約5ナノグラム〜約10mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約25ナノグラム〜約5mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約50ナノグラム〜約1mgのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約1〜約350マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約5〜約250マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10〜約200マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約15〜約150マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約20〜約100マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約25〜約75マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約30〜約50マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約35〜約40マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約100〜約200マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約10マイクログラム〜約100マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約20マイクログラム〜約80マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約25マイクログラム〜約60マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約30ナノグラム〜約50マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約35ナノグラム〜約45マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好適な実施形態では、医薬組成物は、約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの好適な実施形態では、医薬組成物は、約1〜約350マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの好適な実施形態では、医薬組成物は、約25〜約250マイクログラムのDNAを含有する。いくつかの好適な実施形態では、医薬組成物は、約100〜約200マイクログラムのDNAを含有する。
医薬製剤を特に効果的な免疫原にし前立腺癌細胞に対する免疫応答を誘発可能にするエピトープを含む遺伝子構築物およびコンセンサス前立腺抗原を提供するため、本明細書において、医薬製剤(好ましくはワクチン)を送達する方法を提供する。治療的および/または予防的な免疫応答を誘発するためのワクチンの送達方法、すなわちワクチン接種の方法を提供することができる。個体にワクチンを送達することにより、哺乳動物の免疫系の活性を調節し、免疫応答を亢進することができる。
医薬組成物、好ましくはワクチンは、1つ以上の他の前立腺タンパク質または遺伝子と組み合わせて投与することができる。このワクチンは、タンパク質、またはアジュバントをコードする遺伝子と組み合わせて投与してよく、これらのタンパク質または遺伝子には、以下が含まれ得る:α−インターフェロン(IFN−α)、β−インターフェロン(IFN−β)、γ−インターフェロン、IL−12、IL−15、IL−28、CTACK、TECK、血小板由来成長因子(PDGF)、TNFα、TNFβ、GM−CSF、上皮成長因子(EGF)、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1a、MIP−1p、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−1、VLA−1、Mac−1、pl50.95、PECAM、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−4、IL−18の突然変異型、CD40、CD40L、血管成長因子、線維芽細胞成長因子、IL−7、神経成長因子、血管内皮成長因子、Fas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼICE、Fos、c−jun、Sp−1、Ap−1、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、非活性NIK、SAP K、SAP−1、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANKリガンド、Ox40、Ox40リガンド、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、もしくはTAP2、またはこれらの機能的断片。
ワクチンは様々な経路で投与でき、これには経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経皮粘膜、局所、吸入、経頬投与、胸膜内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、くも膜下腔内、関節内、またはこれらの組み合わせが含まれる。動物に使用する場合は、通常の獣医学診療に従った適切に許容可能な製剤として組成物を投与できる。獣医であれば、個々の動物に最適な投与計画および投与経路を容易に決定できる。ワクチンは、従来の注射器、無針注射装置、「微粒子遺伝子銃」、または他の物理的方法、例えばエレクトロポレーション(「EP」)、「流体力学的方法」、もしくは超音波により投与できる。
ワクチンのプラスミドのエレクトロポレーションを介したワクチン投与は、エレクトロポレーション装置を用いて実施でき、このエレクトロポレーション装置は、哺乳動物の所望の組織に対して、可逆的な細孔を細胞膜内に形成させるのに有効なエネルギーパルスを送達するように構成でき、いくつかの実施形態では、このエネルギーパルスは、使用者が予め設定した電流入力と類似の定電流である。
本明細書で論じるDNAワクチンを含むDNAプラスミドの調製方法を、本明細書において提供する。哺乳動物発現プラスミドへとサブクローニングする最終ステップを経た後のDNAプラスミドを使用して、当技術分野で公知の方法により、大規模発酵タンクに細胞培養液を植え付けることができる。
Laddy, D.J., Yan, J., Corbitt, N., Kobasa,D., Kobinger, G.P., Weiner, D.B. (2007). Immunogenicity of novelconsensus-based DNA vaccines against avian influenza. Vaccine. 25,2984-2989,and Laddy, D.J., Yan, J., Kutzler, M., Kobasa, D., Kobinger, G.P., Khan, A.S.,Greenhouse, J., Sardesai, N.Y., Draghia-Akli, R., Weiner, D.B. (2008).Heterosubtypic Protection against Pathogenic Human and Avian Influenza Virusesvia In Vivo Electroporation of Synthetic Consensus DNA Antigens. PLoS ONE.3,e2517で以前に説明されているように、GenBankデータベースで利用可能な全長のヒト配列およびマカク配列から、PSAおよびPSMAのコンセンサス免疫原を設計した。
コンセンサスPSA抗原2(配列番号4)を生成した。この配列には、IgEリーダー配列を含めて279個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表2に記載のPSA配列の各々と比較した。使用したPSA配列には、2つのヒト配列、M.fascicularis由来の配列、およびM.mulatta由来の配列が含まれる。表2の記載項目には、コンセンサスPSA抗原2(配列番号4)との比較に使用した各配列の配列番号および受入番号が含まれる。
コンセンサスPSMA抗原1(配列番号6)を生成した。この配列には750個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表3に記載のPSMA配列の各々と比較した。使用したPSMA配列には、2つのヒト配列、およびM.mulatta由来の配列が含まれる。表3の記載項目には、コンセンサスPSMA抗原1(配列番号6)との比較に使用した各配列の配列番号および受入番号が含まれる。
コンセンサスPSMA抗原2(配列番号8)を生成した。この配列には、IgEリーダー配列を含めて766個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表4に記載のPSMA配列の各々と比較した。使用したPSMA配列には、2つのヒト配列、およびM.mulatta由来の配列が含まれる。表4の記載項目には、コンセンサスPSMA抗原2(配列番号8)との比較に使用した各配列の配列番号および受入番号が含まれる。
コンセンサスSTEAP抗原1(配列番号10)を生成した。この配列には339個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表5に記載のSTEAP配列の各々と比較した。使用したSTEAP配列には、2つの全長ヒト配列、M.mulatta由来配列、および全長より短い2つのヒト配列が含まれる。表5の記載項目には、コンセンサスSTEAP抗原1(配列番号10)との比較に使用した各配列の配列番号および受入番号が含まれる。
コンセンサスSTEAP抗原2(配列番号12)を生成した。この配列には356個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表6に記載のSTEAP配列の各々と比較した。使用したSTEAP配列には、2つの全長ヒト配列、M.mulatta由来配列、および全長より短い2つのヒト配列が含まれる。表6の記載項目には、コンセンサスSTEAP抗原2(配列番号12)との比較に使用した各配列の配列番号および受入番号が含まれる。
コンセンサスPSCA抗原(配列番号14)を生成した。この配列には、IgEリーダー配列を含めて131個のアミノ酸が含まれており、この配列を、表7に記載のPSCA配列と比較した。使用したPSCA配列は、全長ヒト配列である。表7の記載項目には、コンセンサスPSCA抗原(配列番号14)との比較に使用した配列の配列番号および受入番号が含まれる。
PSA抗原とPSMA抗原の発現を確認するため、インビトロの翻訳を行った。TNT(登録商標)QuickCoupled Transcription/Translation Systemと35S−メチオニン(プロメガ)を使用した。製造者の指示に従って、pVAXベクター単独(陰性対照)、またはPSA抗原もしくはPSMA抗原のインサートを伴うpVAXバックボーン、および35S−メチオニンを反応混合物に加えた。30℃で2時間、反応を行った。標識されたタンパク質を、4℃の放射性免疫沈降分析(RIPA)バッファー中での一晩かけた回転により、抗HAアフィニティゲル(シグマ、ミズーリ州セントルイス)を用いて免疫沈降した。免疫沈降したタンパク質をSDS−PAGEゲル上で電気泳動し、続いて固定し乾燥させた。オートラジオグラフィーにより、35Sで標識されたタンパク質の発現を検出した。結果を図1に示す。
インターフェロンγELISpotにより、PSA抗原とPSMA抗原の細胞性免疫原性を測定した。
ワクチンにより誘発される、CD4+およびCD8+T細胞のIFNγ、IL−2、およびTNFαの産生
フローサイトメトリーを用いて、PSAワクチンとPSMAワクチンの同時送達に関する細胞性免疫原性をさらに特徴付けした。全ワクチン特異的応答、および全ワクチン特異的応答のPSA成分とPSMA成分について、抗原に特異的なCD4+およびCD8+T細胞のIFNγ、IL−2、およびTNFαの産生を測定した(n=5)。
PSAに特異的なIgGセロコンバージョン
抗体反応は、腫瘍免疫療法において重要な役割を果たし得る。したがって本出願人らは、次に、タンパク質標的の利用能に基づき、PSA抗原に対する免疫応答のこのパラメーターを調べた。
GenBankで利用可能な前立腺特異的抗原のアミノ酸配列には、以下が含まれる:gb_EAW71923.1_H.sapiens_klk3_CRAb;_001639.1_H.sapiens_PSA_iso1_preproprotein;gb_AAA59995.1_H.sapiens_PSA_precursor;gb_AAA60193.1_H.sapiens_PSA;gb_EAW71933.1_H.sapiens_klk3_CRA_l;NP_001025218.1_H.sapiens_PSA_iso3_preproprotein;gb_CAD54617.1_H.sapiens_PSA;gb_CAD30844.1_H.sapiens_PSA;gb_AAA59996.1_H.sapiens_PSA_precursor;gb_AAD14185.1_H.sapiens_PSA;Q6DT45.1_M.fascicularis_KLK3;NP_001036241.1_M.mulatta_PSA_precursor;AAZ82258.1_M.mulatta_PSA;AAZ82255.1_G.gorilla_PSA;gi|163838666|ref|NP_001106216.1|plasma kallikrein [Papio anubis];gi|73746696|gb|AAZ82261.1| prostate specificantigen [Papio anubis];i|73746692|gb|AAZ82259.1| prostate specific antigen[Erythrocebus patas];gi|73746694|gb|AAZ82260.1| prostate specific antigen [Cercopithecuscephus];gi|73746682|gb|AAZ82254.1| prostate specific antigen [Panpaniscus];gi|73746680|gb|AAZ82253.1| prostate specific antigen [Pantroglodytes];gi|73746686|gb|AAZ82256.1| prostate specific antigen [Pongopygmaeus];および3746688|gb|AAZ82257.1| prostate specific antigen [Nomascusgabriellae]。
Claims (19)
- 以下を含む群から選ばれる1つ以上のタンパク質をコードするコード配列を含む核酸分子:
a)配列番号2、配列番号2のアミノ酸69、78、80、82、102、110、137、139、165、189、203、220、232、および248が保存されることを条件として、配列番号2と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号2のアミノ酸69、78、80、82、102、110、137、139、165、189、203、220、232、および248が保存されることを条件として、配列番号2の少なくとも256個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号2の免疫原性断片;
b)配列番号4、配列番号4のアミノ酸21、86、127、129、154、156、182、195、206、218、220、237、249、255、265、271、もしくは275が保存されることを条件として、配列番号4と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号4のアミノ酸21、86、127、129、154、156、182、195、206、218、220、237、249、255、265、271、もしくは275が保存されることを条件として、配列番号4の少なくとも274個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号4の免疫原性断片;
c)配列番号6、配列番号6のアミノ酸14、15、32、47、58、79、111、157、223、320、350、475、499、569、613、624、653、660、663、733、および734が保存されることを条件として、配列番号6と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号6のアミノ酸14、15、32、47、58、79、111、157、223、320、350、475、499、569、613、624、653、660、663、733、および734が保存されることを条件として、配列番号6の少なくとも735個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号6の免疫原性断片;
d)配列番号8、配列番号8のアミノ酸20、30、31、48、63、74、95、127、173、239、336、366、491、515、564、585、629、640、669、676、679、749、および750が保存されることを条件として、配列番号8と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号8のアミノ酸20、30、31、48、63、74、95、127、173、239、336、366、491、515、564、585、629、640、669、676、679、749、および750が保存されることを条件として、配列番号8の少なくとも751個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号8の免疫原性断片;
e)配列番号10、配列番号10と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号10の少なくとも333個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号10の免疫原性断片;
f)配列番号12、配列番号12と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号12の少なくとも349個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号12の免疫原性断片;または
g)配列番号14、配列番号14と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号14の少なくとも129個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号14の免疫原性断片。 - 要素a)、b)、c)、またはd)を含む群から選ばれる1つ以上のタンパク質をコードする、請求項1に記載の核酸分子。
- 要素a)またはb)から選ばれる少なくとも1つ、および要素c)またはd)から選ばれる少なくとも1つ、を含む群から選ばれる、1つ以上のタンパク質をコードする、請求項1に記載の核酸分子。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、または配列番号14を含む群から選ばれる1つ以上のタンパク質をコードする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8を含む群から選ばれる1つ以上のタンパク質をコードする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 以下を含む群から選ばれる1つ以上の配列を含む、請求項に記載の核酸分子:
a)配列番号1、もしくは配列番号1と98%相同のコード配列;
b)配列番号3、もしくは配列番号3と98%相同のコード配列;
c)配列番号5のヌクレオチド1〜2250、もしくは配列番号5のヌクレオチド1〜2250と98%相同のコード配列;
d)配列番号7のヌクレオチド1〜2301、もしくは配列番号7のヌクレオチド1〜2301と98%相同のコード配列;
e)配列番号9、もしくは配列番号9と98%相同のコード配列;
f)配列番号11、もしくは配列番号11と98%相同のコード配列;または
g)配列番号13、もしくは配列番号13と98%相同のコード配列。 - 要素a)、b)、c)、またはd)を含む群から選ばれる1つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項6に記載の核酸分子。
- 要素a)またはb)から選ばれる少なくとも1つ、および要素c)またはd)から選ばれる少なくとも1つ、を含む群から選ばれる、1つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項6に記載の核酸分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5のヌクレオチド1〜2250、配列番号7のヌクレオチド1〜2301、配列番号9、配列番号11、または配列番号13を含む群から選ばれる1つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子がプラスミドである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が発現ベクターであり、前記1つ以上のタンパク質をコードする配列は調節要素と機能的に連結する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前立腺癌と診断された個体を治療する方法であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の核酸分子を個体に投与することを含む、方法。
- 以下からなる群より選ばれるタンパク質:
a)配列番号2、配列番号2のアミノ酸69、78、80、82、102、110、137、139、165、189、203、220、232、および248が保存されることを条件として、配列番号2と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号2のアミノ酸69、78、80、82、102、110、137、139、165、189、203、220、232、および248が保存されることを条件として、配列番号2の少なくとも256個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号2の免疫原性断片;
b)配列番号4、配列番号4のアミノ酸21、86、127、129、154、156、182、195、206、218、220、237、249、255、265、271、もしくは275が保存されることを条件として、配列番号4と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号4のアミノ酸21、86、127、129、154、156、182、195、206、218、220、237、249、255、265、271、もしくは275が保存されることを条件として、配列番号4の少なくとも274個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号4の免疫原性断片;
c)配列番号6、配列番号6のアミノ酸14、15、32、47、58、79、111、157、223、320、350、475、499、569、613、624、653、660、663、733、および734が保存されることを条件として、配列番号6と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号6のアミノ酸14、15、32、47、58、79、111、157、223、320、350、475、499、569、613、624、653、660、663、733、および734が保存されることを条件として、配列番号6の少なくとも735個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号6の免疫原性断片;
d)配列番号8、配列番号8のアミノ酸20、30、31、48、63、74、95、127、173、239、336、366、491、515、564、585、629、640、669、676、679、749、および750が保存されることを条件として、配列番号8と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号8のアミノ酸20、30、31、48、63、74、95、127、173、239、336、366、491、515、564、585、629、640、669、676、679、749、および750が保存されることを条件として、配列番号8の少なくとも751個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号8の免疫原性断片;
e)配列番号10、配列番号10と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号10の少なくとも333個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号10の免疫原性断片;
f)配列番号12、配列番号12と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号12の少なくとも349個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号12の免疫原性断片;
g)配列番号14、配列番号14と98%相同のタンパク質、もしくは、配列番号14の少なくとも129個のアミノ酸残基に対応するアミノ酸を含む配列番号14の免疫原性断片;または
h)配列番号14のアミノ酸19〜131に連結したシグナルペプチド、配列番号14のアミノ酸19〜131と98%相同のアミノ酸配列に連結したシグナルペプチドを有するタンパク質、もしくは、配列番号14のアミノ酸19〜131の免疫原性断片に連結したシグナルペプチドを有するタンパク質であって、該断片は配列番号14の少なくとも110個のアミノ酸残基を含み、かつシグナルペプチドに連結している、タンパク質。 - 要素a)、b)、c)、またはd)を含む群から選ばれる1つ以上のタンパク質をコードする、請求項13に記載のタンパク質。
- 要素a)またはb)から選ばれる少なくとも1つ、および要素c)またはd)から選ばれる少なくとも1つ、を含む群から選ばれる、1つ以上のタンパク質をコードする、請求項13に記載のタンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、または配列番号14を含む群から選ばれるタンパク質をコードする、請求項13〜15のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、または配列番号8を含む群から選ばれるタンパク質をコードする、請求項13〜15のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前立腺癌と診断された個体を治療する方法であって、請求項13〜17のいずれか一項に記載のタンパク質を該個体に送達することを含む、方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の核酸分子と、薬剤的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
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