JP2014210818A - Vla−1に対するブロッキングモノクローナル抗体および炎症性障害の処置のためのその使用 - Google Patents
Vla−1に対するブロッキングモノクローナル抗体および炎症性障害の処置のためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
インテグリンは、細胞相互のおよび細胞の周囲への接着を仲介する細胞表面分子の大きいクラスを形成する細胞表面タンパク複合体である。細胞類は多くの発達過程および生理的過程において互いに、およびその環境内のその他分子に、接着する必要がある。その例は組織および器官の形成およびそれらの統合維持を含む。これらの生理的過程には炎症性障害が含まれる。
炎症性過程における重要な工程の一つは、細胞が血管から組織に、そして感染部位に向かって遊出する段階を含む。この過程における接着分子の役割はしばしば以下を含む三段階モデルに分けられる;最初、白血球が炎症中の内皮に運搬され、次の段階でこれにしっかりと付着し、そして白血球の炎症組織への経内皮的移動を生じる(非特許文献1;非特許文献2)。炎症カスケードにおけるさらなる重要な段階で、そしてこれまで広くは研究されていない段階は、末梢組織内に起こる;ここでは既存の細胞と同様侵潤細胞もエフェクター機能を果たすために感染部位に移動し、異種抗原を識別し、そして細胞活性化を受ける必要がある。接着性相互作用が白血球の補充のために果たす役割とは別に、炎症における間隙の(interstitial)接着性相互作用の重要性を直接評価するために、本発明者らはインテグリンファミリーの接着分子およびそのフラグメントの重要性、および動物炎症(特に関節炎)モデル、におけるそれらの役割に焦点を当てた。
本発明は被験体の炎症性障害の治療法を提供する。特に本発明は関節炎の治療法を提供する。
(項目1)
被験体における炎症性障害の処置のための方法であって、その方法は、その被験体に薬学的組成物を投与する工程を包含し、その薬学的組成物は、その炎症性障害を処置するのに有効な量のα1β1機能ブロッキング抗体またはその抗体のフラグメントを含み、ここでそのα1β1機能ブロッキング抗体またはそのフラグメントは、VLA−1のエピトープと結合し得、そしてここでそのエピトープは、図15のアミノ酸残基92〜97を含む、方法。
(項目2)
関節炎の処置のための方法であって、その方法は、関節炎に罹患している被験体に、コントロール抗体処置した被験体と比較して約65%以上の関節炎スコアの減少を提供するに有効な量で、機能ブロッキング抗体またはその抗体のフラグメントを含む組成物を投与する工程を包含し、ここでその機能ブロッキング抗体またはその抗体のフラグメントは、VLA−1のエピトープと結合し得、ここでそのエピトープは、図15のアミノ酸残基92〜97を含む、方法。
(項目3)
前記関節炎スコアの減少が約79%以上である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記関節炎スコアの減少が約85%以上である、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記関節炎スコアの減少が約90%以上である、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記抗体がモノクローナルである、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記被験体がヒトである、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記被験体が、慢性関節リウマチに罹患している、項目2〜7のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
モノクローナル抗体AJH10(ATCC番号 )。
インテグリンおよびそのフラグメント、特にα1−インテグリンサブユニットに対する抗体が前炎症性白血球と細胞外基質の諸成分(限定しないが、コラーゲン、ラミニンおよびフィブロネクチンを含む)との相互作用をブロックし得ることが本発明の発見である。本発明は任意の単一の作用機構に制限することを意図しないが、インテグリンおよびそのフラグメントと、周囲のマトリックスとの相互作用の崩壊が前炎症性サイトカイン類の発現を減少させ得ることが提起される。さらに、インテグリンおよびそのフラグメントに対する抗体は、抗原特異的T−細胞のレベルに作用することによって、炎症反応のエフェクター相を調節し得ることが提起される。さらに、インテグリンおよびそのフラグメントに対する抗体は、組織内の細胞移動および組織内の細胞性プライミングおよび/または活性化を中断することによって作用し得ることが提起される。
α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1、α9β1、α10β1、αVβ1、αLβ1、αMβ1、αXβ1、αDβ1、αIIbβ1、αEβ1;
α1β2、α2β2、α3β2、α4β2、α5β2、α6β2、α7β2、α8β2、α9β2、α10β2、αVβ2、αLβ2、αMβ2、αXβ2、αDβ2、αIIbβ2、αEβ2;
α1β3、α2β3、α3β3、α4β3、α5β3、α6β3、α7β3、α8β3、α9β3、α10β3、αVβ3、αLβ3、αMβ3、αXβ3、αDβ3、αIIbβ3、αEβ3;
α1β4、α2β4、α3β4、α4β4、α5β4、α6β4、α7β4、α8β4、α9β4、α10β4、αVβ4、αLβ4、αMβ4、αXβ4、αDβ4、αIIbβ4、αEβ4;
α1β5、α2β5、α3β5、α4β5、α5β5、α6β5、α7β5、α8β5、α9β5、α10β5、αVβ5、αLβ5、αMβ5、αXβ5、αDβ5、αIIbβ5、αEβ5;
α1β6、α2β6、α3β6、α4β6、α5β6、α6β6、α7β6、α8β6、α9β6、α10β6、αVβ6、αLβ6、αMβ6、αXβ6、αDβ6、αIIbβ6、αEβ6;
α1β7、α2β7、α3β7、α4β7、α5β7、α6β7、α7β7、α8β7、α9β7、α10β7、αVβ7、αLβ7、αMβ7、αXβ7、αDβ7、αIIbβ7、αEβ7;
α1β8、α2β8、α3β8、α4β8、α5β8、α6β8、α7β8、α8β8、α9β8、α10β8、αVβ8、αLβ8、αMβ8、αXβ8、αDβ8、αIIbβ8、αEβ8。
(化学的試薬)
蛍光イソチオシアネート(FITC)はSigma Chemical社(セントルイス、MO)から購入した。クロトン油はICNBiochmicals(オーロラ、OH)から購入した。Alsevers溶液中の全ヒツジ血液はEast Acres Biologicals(サウスブリッジ、MA)から得た。I型ラット尾コラーゲンおよびIV型マウスコラーゲンはそれぞCollaborative Research Ins.(ベドフォード、MA)およびGibco(ゲイザースバーグ、 MD)から購入した。
(モノクローナル抗体)マウス抗原に対する機能ブロッキングmAbをアジドを含まない形式および低エンドトキシン形式で作製した:Ha31/8(ハムスター抗CD49a;インテグリンα1)(Mendrickら、1995 Lab.Invest.72巻:367−375頁)、Hal/29(ハムスター抗CD49b;インテグリンα2)(β1)(Mendrick,D.L.ら、1995、Lab.Invest.72巻367−375頁;MendrickおよびD.M.Kelly1993 Lab.Invest.69巻:690−702頁)、ハムスターII群コントロールmAb Ha4/8(ハムスター抗KLH)(Mendrick,D.L.およびD.M.Kelly 1993 Lab.Invest.69巻:690−702頁)、およびPS/2(ラット抗CD49d;インテグリンα4β1鎖)(Miyakeら、1991 J.Exp.Med. 173巻:599−607頁)。さらに、下記のマウス抗原に対する機能ブロッキングmAbをアジドなし/低エンドトキシン調製物としてPharmingen(サンディエゴ、CA)から購入した:HMβ1−1(ハムスター抗CD29;インテグリンβ1鎖)(Notoら、1995 Int.Immunol. 7巻:835−842頁)、Ha2/5(ハムスター抗CD29;インテグリンβ1鎖)(Mendrick,D.LおよびD.M.Kelly 1993 Lab.Invest.69巻:690−702頁)、3E2(ハムスター抗CD54、ICAM−1)Scheyniusら、1993 J.Immunol.150巻:655−663頁)、5H10−27(ラット抗CD49e;インテグリンα5)(Kinashi,T.およびT.A.Springer、1994、Blood Cells 20巻:25−44頁)、GoH3(ラット抗CD49f;インテグリンα6)(Sonnenbergら、1987 J.Biol.Chem.262巻:10376−10383頁)およびラット アイソタイプコントロールmAb R35−95(ラットIgG2a)およびR35−38(ラットIgG2b)。
(抗インテグリンmAbによるDTH応答の阻止)以前刊行されたプロトコル((Hurtrelら、1992、Cell.Immunol.142巻:252−263頁)を若干変えて、SRBC誘起性遅延型過敏症(DTH)応答を起こした。つまり、0日目にマウスの背中に100μl PBS中2×107SRBCを皮下注射することによってマウスを免疫した。そのマウスを、5日目に、右後肢の足蹠に25μlPBS中1×108SRBCを皮下注射することによってチャレンジした。足蹠の厚さを抗原チャレンジの20時間後に工学的ノギス(engineer’s caliper)(Mitutoyo/MTI,Paramus,NJ)で測定し、足蹠の腫脹程度を計算した。結果を足蹠厚さの平均増加パーセント±SEMとして報告し、%増加=[1−(抗原チャレンジの20時間後の右足蹠厚さ/抗原チャレンジの20時間後の注射しなかった左足蹠厚さ)]×100として計算した。SRBC誘起性DTH応答のエフェクター相をブロックするために、治療的またはコントロールmAb(100μg)(実施例1に記載の方法で作製された)を、5日目に抗原チャレンジする1時間前に腹腔内投与した。
(抗インテグリンmAbによるCHSエフェクター応答の阻止)FITCに対する接触過敏症(CHS)を前述のようにアッセイした(Gaspariら、 1991“免疫学における最新プロトコル”、J.E.Coligan、A.M.Kruisbeek、D.H.Margulies、E.M.Shevach、W.Strober編。John Wiley & Sons,New York、ニューヨーク。章4.2:1)。つまり、マウスの毛を剃った背中に0日目に1:1アセトン/ジブチルフタレート中0.5%FITC 100μlを塗ることによりマウスを感作させた。10日後、動物を各耳の両側に0.5%FITC5μlを塗布することによりチャレンジした。耳の腫脹応答を工学的ノギス(Mitutoyo/MTI,Paramus,NJ)で、抗原チャレンジ時(10日目)および24時間後に測定した耳の厚さにより決定し、そして結果をベースラインの耳の厚さの平均増加パーセント±SEMとして報告した。耳の厚さの増加は、%増加=[1−(抗原チャレンジの24時間後の耳の厚さ/抗原チャレンジ時の耳の厚さ)]×100として計算した。CHS応答のエフェクター相をブロックするために、治療的またはコントロールmAb(250μg)を10日目の抗原チャレンジの4時間前に腹腔内に与えた。抗原に感作し、そしてビヒクルのみを耳にチャレンジしたマウス(ビヒクルコントロール)、またはあらかじめ感作させずに耳をチャレンジしたマウス(刺激性コントロール)をネガティブコントロールとした(耳の厚さは2%以上増加することはなかった)。
(CHSエフェクター応答はα1β1欠乏マウスでは減少する)FITC仲介性CHSのエフェクター応答においてα1β1の阻止的役割がmAb仲介性である可能性を排除するために、野生型およびα1β1インテグリン欠乏マウスで実験を行った(図4)。野生型マウスにおけるエフェクター相のmAb阻止はこれまでの結果と一致し、抗α1では耳の厚さの56%阻止を伴い、抗α2では56%阻止が、抗α1と抗α2との組み合わせでは62%の阻止を伴った。CHSのエフェクター相は未処置α1β1欠乏マウスでは未処置野生型マウスと比較して有意に減少した(耳の厚さの増加においてそれぞれ30% 対 71%)。予想通り、未処置α1β1欠乏マウスにおける耳の腫脹レベルは抗α1 mAb処置−野生型マウスに見られる耳の腫脹レベルに匹敵した。最後に、α1β1欠乏マウスにおけるα2β1のmAb遮断は、抗α1と抗α2 mAbとの組み合わせで処置した野生型マウスに見られる結果と一致して、耳の腫脹の阻止をごくわずか高めたに過ぎなかった。
炎症のDTHおよびCHSモデル両方に見られる抗インテグリンmAbの阻止効果が抗α1および抗α2 mAbによって仲介される一般的抗α1炎症効果によって引き起こされる可能性もさらに排除するために、これらmAbの刺激性皮膚炎に対する効果を研究した。
(α1β1およびα2β1による関節炎の阻止)α1β1は関節炎患者の滑液中の浸潤細胞によく発現することから、本発明者は以前に記載された加速性関節炎モデル(Teratoら、1992 J.Immunol. 148巻:2103−2108頁;Teratoら、1995 Autoimmunity. 22巻:137−147頁)において抗α1または抗α2 mAbが阻止的に作用するかどうかを試験することにした。
(抗α1および抗α2 mAb処置の炎症性細胞浸潤に与える影響の組織学的分析)SRBC誘起性DTH応答のさらなる組織学的分析は、抗α1および抗α2 mAb治療の、誘起された炎症性応答を調節する能力を確認した(図7)。SRBC感作マウスからの非チャレンジ足蹠(図7パネルA)は、同じマウスからのSRBCチャレンジ足蹠(図7パネルB)に比較して炎症性細胞性浸潤物を実質的には示さなかった。抗α1および抗α2を単独または組み合わせでのSRBC感作マウスの処置は、SRBCチャレンジ足蹠に見いだされるこれら浸潤細胞の数を、コントロールmAb−処置マウスと比較する場合、著しく減少した(図7パネルC−F)。浸潤細胞をより綿密に試験は、大部分の細胞が好中球からなり、若干の単球とリンパ球が存在していることを明らかにし、そして抗α1および抗α2 mAb処置がこれらの細胞数を著しく減らすことが確認された(図7パネルG−H)。
(炎症性細胞浸潤物中のα1発現細胞の免疫組織化学的証明)浸潤細胞の性質をより精細に決定し、それらがコラーゲン結合インテグリンを発現するかどうかを決定するために免疫組織化学を行った(図8)。非処置マウスの炎症足蹠からの浸潤細胞についてα1β1インテグリンおよび細胞系統マーカーの発現について試験した(図8)。α1β1インテグリンは多くの浸潤白血球上に発現することが見出された(図8A)。二重免疫組織化学を用いて浸潤細胞の性質およびα1β1発現の分布を同定した(図8B)。細胞系統マーカーを用いて、浸潤物がほとんど顆粒球/単球(Mac−1+)からなり、これら細胞の多くが好中球(Gr1+)であり、加えて、少数がTリンパ球(CD3+)であることを見いだした(図8B)。α1β1インテグリンの発現は細胞の3サブセット全ての間に見いだされ、α1はMac−1+顆粒球/単球のサブセット、Gr1+好中球のサブセット、および浸潤CD3+ Tリンパ球の大部分に発現した(図8B)。詳細な免疫組織化学分析は、抗α1および抗α2 mAb処置が浸潤細胞数を減らすとはいえ、浸潤物中の細胞組成には変化が見られないことを明らかにした(データは示されず)。FITC抗ハムスターmAbでの免疫組成化学的染色は、抗α1および抗α2 mAbが炎症足蹠に局在化する能力を確認した(データは示されず)。
(α1β1およびα2β1に対するmAbによる関節炎の阻止およびα1欠乏マウスにおける関節炎の阻止)α1β1は関節炎患者の滑液中に浸潤する細胞に良好に発現されることから、本発明者は抗α1または抗α2 mAbがこれまで記載された(Teratoら、1992 J.Immunol. 148巻:2103−2108頁;Teratoら、1995 Autoimmunity. 22巻:137−147頁)加速性関節炎モデルにおいて阻止的であるかを試験することにした。このモデルは、抗コラーゲンII型mAbの混合物をマウスに注射し、続いて、LPSを投与し、次の3−7日間に関節炎を発生させることを含む。マウスに0日から始めて、3日目ごとにmAbを投与し、3日目ごとに関節炎の発生をスコア付けした。LPS注射後72時間以内に全てのマウスに重症な関節炎が発生し、3週間以上持続した。抗コラーゲンmAb単独の注射も、LPS単独の注射も関節炎を引き起こさなかった。コントロールmAb処置を受けたマウスはPBS処置マウスに見られるのと同様にひどい関節炎を示した。これに対し、抗α1mAb単独での処置は関節炎の顕著な減少(79%以上)を示し、それは実験期間中持続した。抗α2 mAb単独での処置もまた有益な効果を有し、コントロールmAb処置マウスに比較して関節炎スコアの37%の減少を起こした。抗α1および抗α2mAbの組み合わせは抗α1mAb単独で見られるものと同様程度の阻止を生じた。抗α1mAb処置での関節炎スコアの減少は全てのマウスに見られ、そして以下のようないくつかの他のmAbベースの関節炎治療に好都合に匹敵する:可溶性TNFレセプターIg融合タンパク質(Moriら、1996、J.Immunol.157巻:3178−3182頁)、抗Mac−1(Taylorら、1996 Immunology 88巻:315−321頁)、抗α4(Seiffge 1996 J.Rheumatol.23巻:2086−2091頁)、および抗ICAM−1(カキモトら、1992 Cell Immunol.142巻:326−337頁)(図9A)。関節炎におけるα1β1の重要な役割を示すmAbベースのデータと一致して、非処置α1欠乏マウスは野生型マウスに比較して関節炎スコアの顕著な減少を示した(図9B)。
(関節炎関節の免疫病態学に与える抗α1mAb処置の影響)コントロールmAbまたは抗α1mAbのどちらかの投与を受けた野生型関節炎マウス(8日目)からの関節を視覚的に、および組織学的に、正常非投与マウスからの関節と比較した(図10)。視覚的に、コントロールmAb処置マウスからの関節は、指を含む足全体の赤さおよび腫脹を示したが、抗α1 mAb処置マウスは関節または指のいずれかに炎症の兆候をほとんどまたは全く示さなかった。組織検査はコントロールmAb処置した関節炎関節に重度の変化を示し、それは炎症細胞を含む滑膜下組織の広範な浸潤、細胞の関節表面への付着、およびプロテオグリカン消失によって証明される著しい軟骨破壊を伴った(図10)。これまでの報告(Teratoら、1992 J.Immunol 148巻:2103−2108頁;Teratoら、1995 Autoimmunity 22巻:137−147頁)と一致して、このモデルにおける浸潤細胞の大部分は好中球である。マウスの抗α1 mAb投与は炎症性浸潤物の量および軟骨破壊の程度を劇的に減らした(図10)。
(関節炎の発生はリンパ球の非存在下では遅れ、そして抗α1 mAbによる関節炎の阻止はリンパ球の非存在下で起きる)コラーゲンmAb−誘起性関節炎モデルにおいて重要な細胞型を確認するために、野生型B6−129マウスおよびRAG−1−欠乏B6−129マウスの関節炎発生能力を比較した(図11)。RAG−1(組み換え活性遺伝子−1)の遺伝子欠失は成熟TおよびBリンパ球の完全な消失を起こす(Mombaertsら、1992 Cell 68巻:869−877頁)。野生型およびRAG−1−欠乏マウスの両方に関節炎が発生したが、RAG−1−欠乏マウスにおける誘発速度の方が有意により遅い(図11)。これらの結果は、リンパ球がこの関節炎モデルに関係はしているが、それらはこの疾患の発生および進行のためには必要ないことを示唆する。他の関節炎モデルでRAG−1欠乏マウスの効果を試験した公表された報告も、TおよびBリンパ球の喪失が関節炎の発生を遅らせることを見いだした(Plowsら、1999 J.Immunol.162巻:1018−1023頁)。抗α1 mAbでの野生型またはRAG−1−欠乏マウスのいずれの処置も関節炎を完全に阻止した(図11)。これらの結果は、このモデルでは抗α1 mAbの有効性はリンパ球の存在には依存せず、前の実験が示唆したように(図9)、抗α1 mAbの疾患防止効果は他のα1発現細胞(例えばマクロファージおよび好中球)に対するその作用を介し得ることを示している。
(関節炎の抗α1 mAb阻止の用量応答)抗α1 mAb処置が関節炎予防に対して明らかな効果を有すると仮定して、本発明者はこれらの研究を用量応答分析にまでひろげた(図12)。異なる用量のmAbを0日目から始めて3日目ごとに腹腔内投与した。以前のデータと一致して、抗α1 mAb250μg用量はほぼ完全に関節炎を予防した。100μgのより少量の抗α1mAbはこのモデルにおいて関節炎予防に一部有効であったが、これより少い用量は関節炎スコアにいかなる認め得る効果を与えなかった(図12)。
(抗α1 mAbでの治療的処置は関節炎スコアを減らすことができる)関節炎予防における抗α1 mAbの効果を仮定して、本発明者は、この疾患を発生しつつあるマウスを治療することを試みた。0日目に抗コラーゲン II型mAbの混合物を注射し、続いて、3日目にLPSを投与することによってマウスに関節炎を誘発させた。次いで4日目から開始して、マウスに抗α1mAbまたは可溶性TNFレセプターIg融合タンパク質のどちらかを投与した。4日目から抗α1 mAbを受けたマウスでは、4日目から開始して、コントロールハムスターmAbを受けたマウスに比較する場合、関節炎の進行は完全に阻止された(図13)。抗α1mAbの治療的投与で見られる阻止の程度は完全であり、抗α1 mAbの予防的投与(0日目に開始)で見られるものに匹敵した(図13)。比較して、4日目からのTNFレセプターIg融合タンパクでの処置は、コントロールIg融合タンパクに比較する場合、関節炎スコアの60−70%の抑制しか生じなかった(図13)。抗α1 mAbとTNFレセプターIg融合との一緒の組み合わせは、関節炎スコアの完全阻止に有効であった。これは、関節炎の抑制による抗α1 mAb処置単独での完全な効果を考慮すると、驚くにあたらない。以上をまとめると、これらの結果は、抗α1 mAbでの治療的処置が関節炎スコアの抑制に効果的であり、TNFアンタゴニストの治療的処置に好都合に匹敵することを示す。
(α1−Iドメインのクローニングおよび変異誘発)ヒトおよびラットα1β1インテグリンIドメイン配列を、全長cDNAsから(Kernら(1994)J.Biol.Chem.269巻、22811−22816頁;Ignatiusら、(1990)J.Cell Biol.111巻、709−720頁)ポリメラーゼ連鎖応答法(PCR)(PCR COREキット;Boehringer Mannheim GmbH、ドイツ)によって、下記のヒト特異的(5’−CAGGATCCGTCAGCCCCACATTTCAA−3’[順方向];5’−TCCTCGAGGGCTTGCAGGGCAAATAT−3’[逆方向])またはラット特異的(5’−CAGGATCCGTCAGTCCTACATTTCAA−3’[順方向];5’−TCCTCGAGCGCTTCCAAAGCGAATAT−3’[逆方向])プライマーを用いて増幅した。生成したPCR増幅生成物を精製し、pGEX4t−i(Pharmacia)に結合し、コンピテントなDH5α細胞(Life Techbologies)に形質転換した。アンピシリン耐性コロニーを、約45kDaグルタチオンS−トランスフェラーゼ−Iドメイン融合タンパク質の発現に関してスクリーニングした。さらに特徴づけるために選択したクローンのプラスミドDNAの挿入物からの配列をDNA配列決定によって確認した。
(α1Iドメインに特異的なmAbの生成)モノクローナル抗体はインテグリンサブユニットの構造と機能との関連性の研究において非常に有用なプローブであることが証明された。例えばmAbを広く用いて、活性化コンホメーションと関連するβ1サブユニットの領域が研究された(Qu,AおよびLeahy,D.J.(1996)Structure 4巻、931−942頁)。従って、α1−Iドメインのコンホメーション変化のための潜在的プローブを同定するために、本発明者はヒトα1−Iドメインに対するmAbのパネルを作成した。
(免疫ブロッテイングおよびFACS分析)非ブロッキング抗体(non−blocking antibody)の可変領域の配列は、阻止抗体で見いだされるクローン的に関連がある配列のファミリーとは著しく異なっていた。阻止抗体が単一クローンに由来するようにみえることから、本発明者は一つ(AJH10)を選択し、さらに詳しく特徴づける。
(α1−Iドメインのコラーゲンへの結合は二価カチオン依存性である)
(A.α1−Iドメインの精製)
α1−IドメインはE.coliにおいて配列の結合部にトロンビン切断部位を含むGST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)融合タンパク質として発現される。PBS中で溶解した細胞からの清澄な上清液を、PBSでよく洗ったグルタチオンSepharose4Bカラム(Pharmacia)にロードした。α1−Iドメイン−GST融合タンパク質を50mM Tris−HCl(pH8.0)5mMグルタチオン(還元型)で溶出した。変性研究では、Iドメインは50mM Tris(pH7.5)中のトロンビンで切断され、GST融合パートナーから精製された。DTTを2mMになるように付加し、そのサンプルをグルタチオンSepharose4Bカラムにロードした。フロースルーおよび洗浄フラクションをプールし、QセファロースFFカラム(Pharmacia)にロードした。α1−Iドメインを50mM TrisHCl(pH7.5)10mM 2−メルカプトエタノール、75mM NaClで溶出した。精製Iドメインはエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)によって、その予想質量(Leeら、(1995)Structure 3巻、1333−1340頁、871Da)を示し、SDS−PAGEによって単一バンドとして移動し、そして上記タンパク質はSuperose6FPLCカラム(Pharmacia)上のサイズ排除クロマトグラフィーによって、 適切なサイズの単一ピークとして溶出した。
96ウェルプレートを1μg/mlコラーゲンIV(Sigma)またはコラーゲンI型(Collaborative Biomedical)で4℃で一晩コーティングし、Triton緩衝液(0.1%TritonX−100;1mM MnCl2;25mM Tris−HCl;150mM NaCl)で洗い、そして25mMTris−HCl中3%ウシ血清アルブミン(BSA):150mM NaCl(TBS)でブロックした。1mM MnCl2および3%BSAを含むTBS中のα1−Iドメイン−GST融合タンパク質の一連の希釈物を、ものを、コーティングプレート上で室温で1時間インキュベートし、Tris緩衝液で洗った。結合α1−Iドメインを10μg/mlビオチン化抗GSTポリクローナル抗体(Pharmacia);1mM MnCl2および3%BSAを含むTBSで1:3000に希釈したExtraAvidin−セイヨウワサビペルオキシダーゼ(Sigma)、および1−Step ABTS(2、2’−アジン−ジ[3−エチルベンズチアゾリン スルホネート];Pierce)の連続添加によって検出した。プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Device)でO.D.405で読み取った。
ヒトおよびラット(ヒトに95%同一)α1−IドメインをE.coliでGST−融合タンパクとして発現させ、そしてグルタチオン セファロース上で精製した。両タンパクについて、以前に記載されたELISAベースのアッセイのバリエーションを用いてコラーゲンIおよびIVへの結合を試験した(Qu,A.およびLeahy,D.J.(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92巻、10277−10281頁)。ヒトα1−IドメインはコラーゲンIよりもコラーゲンIVにより効率的に結合する(図18A)。α1−Iドメインに特異的な抗体は両リガンドに対する結合を排除したが、α2−Iドメインに特異的な抗体は排除しなかった(図18B)(コラーゲンIのデータは示されず)。Mn2+もMg2+も結合を刺激し、EDTAはバックグラウンドレベルへの結合を減らした(図18C)。ヒトおよびラットα1−Iドメインの間で、リガンド結合の顕著な差は検出されなかった。これは種間の配列の差は機能的に関係しないことを示唆する(データは示されず)。このように、 α1−Iドメインは特異的に、効率的リガンド結合のためのカチオンを必要とする。
(MIDASモチーフ近くのカチオン依存性エピトープ残基)本発明者はAJH10がヒトのα1−Iドメイン配列を識別するが、ラットのα1−Iドメイン配列は識別せず、α1β1機能ブロッキングmAbのためのエピトープをマッピング(位置解析)するという知見を活用した。ヒトおよびラット配列は12アミノ酸だけ異なり、そのうち4アミノ酸はMIDASモチーフ内の重要なスレオニン(図14A、aa98)に隣接した6アミノ酸(aa92−97、図14A)の範囲にある。この6アミノ酸残基、Val−Glu−Arg−Gly−Gly−ArgがブロッキングmAbのためのエピトープを含む、という仮定を試験するために、ラット残基G92,R93、Q94、およびL97を、対応するヒト残基、V、Q、R、およびRにそれぞれ交換して、キメラIドメイン(RΔH)を構成した。AJH10は、全ての機能ブロッキングmAbと共に、キメラIドメインを認識する(RΔH;図14B)。
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- 本明細書に記載される発明。
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