JP2014195454A5 - - Google Patents

Claims (14)

1. 先端巨大症の治療に使用するためのポリペプチドであって、
   ａ．下垂体腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
   ｂ．エンドサイトーシスを受けて、下垂体腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、前記下垂体腫瘍細胞上の結合部位に結合するペプチドターゲティング部分（ＴＭ）、及び
   ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して前記下垂体腫瘍細胞の細胞質ゾル中に前記プロテアーゼを移行させる細菌又はウイルスの移行ドメイン
   を含み、
   クロストリジウムの神経毒の天然Ｈ _ＣＣ 結合ドメインを欠如する
   ポリペプチド。
2. 下垂体腫瘍細胞が、ソマトトロピノーマに由来する、又はそれの原因となる、請求項１に記載のポリペプチド。
3. ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体；ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体、コルチスタチン（ＣＳＴ）受容体；グレリン受容体；ボンベシン受容体；ウロテンシン受容体；メラニン凝集ホルモン受容体１；ＫｉＳＳ−１受容体；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体；及び／又は、プロラクチン放出ペプチド受容体を含む群から選択される受容体に結合する、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
4. ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ペプチド、ソマトスタチンペプチド、コルチスタチンペプチド、グレリンペプチド、ボンベシンペプチド、ウロテンシンペプチド、メラニン凝集ホルモンペプチド、ＫＩＳＳ−１ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）ペプチド、又はプロラクチン放出ペプチドを含む、請求項１〜３のいずれかに記載のポリペプチド。
5. 非細胞傷害性プロテアーゼが、クロストリジウムの神経毒Ｌ鎖又はＩｇＡプロテアーゼを含む、請求項１〜４のいずれかに記載のポリペプチド。
6. 移行ドメインが、クロストリジウムの神経毒移行ドメインを含む、請求項１〜５のいずれかに記載のポリペプチド。
7. ａ．下垂体腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
   ｂ．エンドサイトーシスを受けて、下垂体腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、前記下垂体腫瘍細胞上の結合部位に結合するペプチドターゲティング部分（ＴＭ）、及び
   ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して前記下垂体腫瘍細胞の細胞質ゾル中に前記プロテアーゼを移行させる細菌又はウイルスの移行ドメイン
   を含み、
   クロストリジウムの神経毒の天然Ｈ _ＣＣ 結合ドメインを欠如し、
   配列番号７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、又は９４のいずれか１つに対して、少なくとも９０〜９２％、又は少なくとも９５〜９７％、又は少なくとも９８〜９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
   ポリペプチド。
8. ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体；ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体、コルチスタチン（ＣＳＴ）受容体；グレリン受容体；ボンベシン受容体（例えばＢＲＳ−１、ＢＲＳ−２、若しくはＢＲＳ−３）；ウロテンシン受容体（例えばウロテンシンＩＩ受容体）；メラニン凝集ホルモン受容体１；ＫｉＳＳ−１受容体；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体；及び／又はプロラクチン放出ペプチド受容体を含む群から選択される受容体に結合する、請求項７に記載のポリペプチド。
9. ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ペプチド、ソマトスタチンペプチド、コルチスタチンペプチド、グレリンペプチド、ボンベシンペプチド、ウロテンシンペプチド、メラニン凝集ホルモンペプチド、ＫＩＳＳ−１ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）ペプチド、又はプロラクチン放出ペプチドを含む、請求項７又は８に記載のポリペプチド。
10. 移行ドメインが、クロストリジウムの神経毒移行ドメインを含み、及び／又は非細胞傷害性プロテアーゼが、クロストリジウムの神経毒プロテアーゼ若しくはＩｇＡプロテアーゼを含む、請求項７〜９のいずれかに記載のポリペプチド。
11. 請求項７〜１０のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸。
12. 配列番号１７又は２５のいずれか１つに対して、少なくとも９０〜９４％、又は少なくとも９５〜９７％又は少なくとも９８〜９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項１１に記載のポリペプチドをコードする核酸。
13. 非細胞傷害性プロテアーゼ成分と移行成分の間に位置する認識部位（切断部位）でポリペプチドを切断するプロテアーゼと、ポリペプチドとを接触させること、及び前記ポリペプチドを二重鎖ポリペプチドに変換することを含み、前記非細胞傷害性プロテアーゼ成分及び前記移行成分が、ジスルフィド結合によってともに結合される、請求項５に記載のポリペプチドを活性化させる方法。
14. 請求項１３の方法によって得ることができる二重鎖ポリペプチド。