JP2014172884A

JP2014172884A - 桂皮酸アミド誘導体

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Publication number: JP2014172884A
Application number: JP2013048346A
Authority: JP
Inventors: Kohei Fujita; 浩平藤田; Kenji Kitayama; 健司北山
Original assignee: Daicel Corp
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2013-03-11
Publication date: 2014-09-22
Also published as: WO2014141947A1; TW201514152A

Abstract

【課題】医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして有用な新規な桂皮酸アミド誘導体の提供。
【解決手段】下記式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体。

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、水素原子等、又はイミダゾール環を有する特定の基で表される基を示す。Ｒ⁶は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸はアルキル基等を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸はヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。）
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして有用な新規な桂皮酸アミド誘導体に関する。

桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料又はこれらの中間体として有用な化合物である。例えば、特許文献１には、中枢性筋弛緩作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環にフッ素原子又は臭素原子が結合し、且つアミドを構成する窒素原子にシクロプロピル基が結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献２には、５α−リダクターゼ阻害作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環にハロゲン原子、アルコキシ基等が結合し、且つアミドを構成する窒素原子に特定の置換基を有するフェニル基が結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献３には、抗うつ作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環に特定の置換基が酸素原子を介して結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献４及び５には、紫外線吸収作用を有し皮膚外用剤として用いられる化合物として、アミドを構成する窒素原子に特定の置換基が結合しているか、又は該窒素原子を含む環を形成している桂皮酸アミド誘導体が開示されている。

特開平５−１００３号公報特開平７−４１４５８号公報特開２０００−８６６０３号公報特開２００８−７４４３号公報特開２００８−７４４４号公報

本発明の目的は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして有用な新規な桂皮酸アミド誘導体を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、桂皮酸骨格中のベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基が結合した新規な桂皮酸アミド誘導体を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式（１）

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）

（式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ⁹〜Ｒ¹¹は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表される基を示す。Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ⁶は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。Ｒ⁷、Ｒ⁸は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ⁷、Ｒ⁸がともに水素原子である場合は除く。式（１）には表示する式の幾何異性体も含まれる］
で表される桂皮酸アミド誘導体を提供する。

本発明によれば、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基が結合した新規な桂皮酸アミド誘導体化合物が提供される。この化合物は、桂皮酸アミドのアミド部位に加え、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基を有するため、従来の桂皮酸アミド誘導体の有する機能に加えてさらに新たな機能を付与できる。また、前記イミダゾリルカルボニル基は活性エステルとして機能し、例えばアルコールやアミン等と反応させることにより種々の化合物に誘導できるので、反応性の高い中間体として用いることができる。また、イミダゾリルカルボニル基は特定の条件で脱離しやすいので、例えば精密化学品を合成する際の中間体の水酸基等の保護基として利用できる。よって、本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして極めて有用である。

［桂皮酸アミド誘導体］
本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は、前記式（１）で表される化合物である。式（１）中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は前記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基を示す。Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。

前記Ｒ¹〜Ｒ⁵におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素数１〜４程度のアルキル基等を挙げることができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ基等の炭素数１〜６程度のアルコキシ基等を挙げることができる。

前記式（２ａ）、（２ｂ）中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ⁹〜Ｒ¹¹は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい。

前記Ａにおけるアルキレン基としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン基などの炭素数１〜１２程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基等が挙げられる。酸素原子を含むアルキレン基としては、例えば、オキシメチレン（−ＯＣＨ₂−）、オキシエチレン（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−）、オキシプロピレン（−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−）、オキシトリメチレン（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、メチレンオキシメチレン（−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−）、メチレンオキシエチレン（−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−）、メチレンオキシトリメチレン（−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、メチレンオキシテトラメチレン（−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、エチレンオキシエチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−）、ポリオキシエチレン［−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−：ｎは正の整数］、ポリオキシプロピレン基［−（ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃））_n−：ｎは正の整数］（前記式の左側が桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に結合）などの酸素原子を１又は２以上含む炭素数２〜１２程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基等が挙げられる。

前記Ｒ⁹〜Ｒ¹¹におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素数１〜４程度のアルキル基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６〜１４程度のアリール基等が挙げられる。Ｒ⁹及びＲ¹⁰が互いに結合してイミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに形成する環としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環等の３〜１０員の非芳香族性環；ベンゼン環、ナフタレン環等の芳香族性環等が挙げられる。Ｒ⁹〜Ｒ¹¹としては、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基が好ましく、特に、水素原子が好ましい。

前記Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも２つが互いに結合して形成してもよい環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等の芳香族性環；シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロオクタン環、シクロドデカン環、アダマンタン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環等の３〜２０員（好ましくは、３〜１５員、さらに好ましくは５〜１２員）程度の非芳香族性炭化水素環（シクロアルカン環、シクロアルケン環、又は橋かけ炭素環）等を挙げることができる。

本発明においては、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であればよいが、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくともＲ³は上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であるのが好ましい。Ｒ¹〜Ｒ⁵のうちＲ³のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。また、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうちＲ¹のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。さらに、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうちＲ²のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。Ｒ¹〜Ｒ⁵において、式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基以外の基は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基又はニトロ基であるのが好ましく、水素原子であるのが特に好ましい。

前記式（１）中、Ｒ⁶は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。

Ｒ⁶におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等の炭素数１〜１２のアルキル基などが挙げられる。これらのアルキル基の中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基が特に好ましい。

Ｒ⁶におけるアシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル基等の炭素数１〜１２の脂肪族アシル基；シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル基等の炭素数４〜１２の脂環式カルボン酸アシル基；ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数７〜１２の芳香族アシル基等が挙げられる。

Ｒ⁶としては、上記の中でも、水素原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７の脂肪族又は芳香族アシル基（特に、炭素数１〜５の脂肪族アシル基）が好ましい。

前記式（１）中、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ⁷、Ｒ⁸がともに水素原子である場合は除く。

Ｒ⁷、Ｒ⁸におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基等の炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０）程度のアルキル基等を挙げることができる。アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル基等の炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０）程度のアルケニル基等を挙げることができる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル基等の炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０）程度のアルキニル基等を挙げることができる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６〜２０（好ましくは６〜１４）程度のアリール基等を挙げることができる。複素環式基を構成する複素環としては、例えば、ピロール、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジン環等の３〜２０員（好ましくは３〜１２員、さらに好ましくは３〜８員）程度の芳香族性又は非芳香族性複素環やこれらの環が複数個縮合した環；これらの環と芳香族炭素環等の芳香環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン環等）が縮合して得られる環（例えば、ベンゾイミダゾール、フェノチアジン環等）等を挙げることができる。

前記Ｒ⁷、Ｒ⁸は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子と共に環を形成していてもよい。前記ヘテロ原子としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等を挙げることができる。前記Ｒ⁷、Ｒ⁸がヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子と共に形成する環としては、例えば、ピロール、イミダゾール環等の芳香族性複素環；ピペリジン、ピロリジン、モルホリン環等の３〜２０員（好ましくは３〜１２員、さらに好ましくは３〜８員）程度の非芳香族性複素環やこれらの環が複数個縮合した環、及びこれらの環と芳香族炭素環等の芳香環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン環等）が縮合して得られる環等を挙げることができる。前記環は、置換基として、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１〜３程度のアルキル基や、フェニル、ナフチル基等の炭素数６〜２０（好ましくは６〜１４）程度のアリール基等を有していてもよい。

Ｒ⁷、Ｒ⁸としては、上記の中でも、それぞれ、水素原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基であるのが好ましい。また、Ｒ⁷、Ｒ⁸が、ヘテロ原子（窒素原子又は酸素原子）を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子とともに３〜８員環（芳香族性環又は非芳香族性環）を形成するのも好ましい。

前記式（１）には、表示する式の幾何異性体も含まれる。すなわち、式（１）はＥ体及びＺ体の双方［（Ｅ）−桂皮酸誘導体及びアロ桂皮酸誘導体］を含むものである。

式（１）で表される化合物の代表的な例を下記［式（ａ）〜式（ｚ）］に示す。

［桂皮酸アミド誘導体の製造］
本発明の桂皮酸アミド誘導体は、例えば以下の方法により製造できる。

式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ⁶がアシル基である化合物は下記のスキーム１（scheme 1）により合成することができる。

上記スキーム１において、式中のＲ^1a〜Ｒ^5aは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（７ａ）若しくは（７ｂ）

（式中、Ａは、前記と同じであり、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。Ｒ^1a〜Ｒ^5aのうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ^1a〜Ｒ^5aのうち少なくとも１つは前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基である。Ｒ^6aはアシル基を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸は前記に同じである。式（１ａ）におけるＲ¹〜Ｒ⁵は、前記と同じであり、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は前記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基を示す。Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。

Ｒ^1a〜Ｒ^5aにおけるアルキル基、アルコキシ基、Ｒ^1a〜Ｒ^5aのうち少なくとも２つが互いに結合して形成する環は、Ｒ¹〜Ｒ⁵の場合と同様である。Ｒ^6aにおけるアシル基はＲ⁶におけるアシル基と同様である。

スキーム１においては、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物とを反応させて、式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体を製造し、この桂皮酸アミド誘導体に、式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体（＝１，１′−カルボニルジイミダゾール誘導体）を反応させて、式（１ａ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ⁶がアシル基である化合物］を得る。

式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物との反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステル；エタノール等のアルコールなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。

塩基としては、有機塩基、無機塩基を使用できる。有機塩基として、例えば、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、ＤＢＮ（ジアザビシクロノネン）等のアミン（第２級アミン、第３級アミン等）；ピリジン等の含窒素複素環化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸マグネシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられる。塩基は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。塩基としては、特に第２級アミンが好ましい。脱水反応の触媒として酢酸などの酸を添加してもよいが、触媒を用いなくても反応は進行する。

式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物との反応において、式（４）で表されるアミド化合物の使用量は、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して、例えば０．５〜３モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１〜１．５モルである。前記塩基の使用量は、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して、例えば０．０５〜４モル、好ましくは０．１〜３モル、さらに好ましくは０．５〜２モルである。反応温度は、例えば−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１２０℃、さらに好ましくは１０℃〜８０℃である。反応は、副生する水を除去しながら行ってもよい。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。

式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステルなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体の使用量は、式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体１モルに対して、例えば１〜３モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１〜１．５モルである。反応温度は、例えば−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃、さらに好ましくは−５℃〜５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。

上記の反応により、式（３）で表される化合物のうちベンゼン環に式（７ａ）で表される基が結合した化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうち桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に式（２ａ）で表される基が結合した化合物を得ることができる。また、式（３）で表される化合物のうちベンゼン環に式（７ｂ）で表される基が結合した化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうち桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に式（２ｂ）で表される基が結合した化合物を得ることができる。

一方、式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ⁶が水素原子又はアルキル基である化合物は下記のスキーム２（scheme 2）により合成することができる。

上記スキーム２において、式中のＲ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸は前記と同じである。Ｒ^6bは水素原子又はアルキル基である。Ｘは、−ＯＨ又はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）である。

スキーム２においては、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとを反応させて、式（１ｂ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ⁶が水素原子又はアルキル基である化合物］を得る。

式（８）においてＸが−ＯＨである化合物（すなわち、カルボン酸）を原料として用いる場合には、通常、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（＝１，１′−カルボニルジイミダゾール）等の脱水縮合剤を反応に用いる。また、式（８）においてＸがハロゲン原子である化合物（すなわち、酸ハライド）を原料として用いる場合には、通常、塩基の存在下で反応を行う。塩基としては上記例示のものを使用できる。

式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとの反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステル；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（９）で表されるアミンの使用量は、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体１モルに対して、例えば０．８〜４モル、好ましくは１〜３モル、さらに好ましくは１〜２．２モルである。反応に脱水縮合剤又は塩基を用いる場合、その使用量は、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体１モルに対して、例えば１〜３モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１〜１．５モルである。式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとの反応の反応温度は、例えば−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃、さらに好ましくは−５℃〜５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。

なお、原料として用いる式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体は、ベンゼン環に前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基が結合した対応する化合物に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体を反応させることにより得ることができる。また、原料として、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体の代わりに、ベンゼン環に前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基［式（７ａ）の−ＯＨ、式（７ｂ）の−ＣＯＯＨは保護基で保護されていてもよい］が結合した対応する化合物を用いて、式（９）で表されるアミンと反応させ、次いで、必要に応じて保護基を外した後、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体を反応させることにより、目的の式（１ｂ）で表される桂皮酸アミド誘導体に導くこともできる。

また、式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ⁶が水素原子又はアルキル基であり、且つＲ⁷、Ｒ⁸が窒素原子を介して結合して、式（１）中に示される窒素原子と共にイミダゾール環を形成している化合物は、下記のスキーム３（scheme 3）により合成することができる。

上記スキーム３において、式中のＲ^1a〜Ｒ^5a、Ｒ^6b、Ｒ⁹〜Ｒ¹¹、Ｒ¹〜Ｒ⁵は前記と同じである。

スキーム３では、式（１０）で表される桂皮酸誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体（＝１，１′−カルボニルジイミダゾール誘導体）を反応させて、式（１ｃ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ⁶が水素原子又はアルキル基であり、且つＲ⁷、Ｒ⁸が隣接する窒素原子と共に結合してイミダゾール環を形成している化合物）を得る。式（１０）で表される桂皮酸誘導体として、例えば、trans−ｐ−クマル酸、trans−ｍ−クマル酸等を使用できる。

式（１０）で表される桂皮酸誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステルなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（６）で表されるＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール誘導体の使用量は、式（１０）で表される桂皮酸誘導体１モルに対して、例えば２〜６モル、好ましくは２〜４モル、さらに好ましくは２〜３モルである。反応温度は、例えば−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃、さらに好ましくは−５℃〜５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。

こうして得られる本発明の桂皮酸アミド誘導体は、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む基が結合しているため、従来の桂皮酸アミド誘導体と比較して機能が増加或いは機能性が向上している。よって、本発明の桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして好ましく用いることができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１
４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、Ｎ−アセトアセチルモルホリン７．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、アセトニトリル２５ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン３．５ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で一晩反応させた。漏斗にシリカゲル５０ｇを敷き詰め、酢酸エチルで湿らせた後、反応液を入れ、次いで酢酸エチル５０ｇ、アセトン１００ｇを投入し、濾液を得た。濾液を減圧下濃縮した後、漏斗にシリカゲル１５０ｇを敷き詰め、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３の混合溶媒で湿らせた後、残渣を入れ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの比率を変えた溶媒を流し、最後は酢酸エチル１０００ｇを流し、目的生成物とタールとを分離した。目的生成物を含んだ濾液を集め、溶媒を留去し、下記式で表される４−（２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリン６．５ｇ（収率５７．２％）を得た。得られた４−（２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz CDCl₃) δ：2.4(s,3H), 3.18〜3.22(m,1H), 3.26〜3.33(m,2H), 3.53〜3.57(m,1H), 3.65〜3.68(m,1H), 3.76〜3.85(m,3H), 6.8(d,2H), 7.3(d,2H), 7.45(s,1H), 8.4(s,1H)
¹³C-NMR(500MHz CDCl₃) δ：26, 42, 47, 55, 66.2, 66.5, 116(2C), 124, 132(2C), 132.2, 141, 160, 168, 196

Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．６５ｇ（０．００４０ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５．０ｇを室温下で混合し、完溶後、上記４−（２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリン１．０ｇ（０．００３６ｍｏｌ）を加えて撹拌した。２時間経過後、反応液の溶媒を留去することにより、下記式で表される４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシカルボニルイミダゾール１．８ｇの粗体を得た。得られた４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシカルボニルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz CDCl₃) δ：2.5(s,3H), 3.1〜3.3(m,3H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H), 3.8(m,3H), 7.2(s,1H), 7.3(d,2H), 7.54(s,1H), 7.57(s,1H), 7.6(d,2H), 8.3(s,1H)

実施例２
４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド２０．０ｇ（０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ−アセトアセチルモルホリン２４．７ｇ（０．１４４ｍｏｌ）、アセトニトリル６０ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン１５．４ｇ（０．１８１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、６０℃で一晩反応させた。反応液に酢酸エチル２００ｇ、１０重量％塩酸６０ｇを添加し、有機層を分液した。さらに有機層をイオン交換水で２回洗浄した。分液した有機層をエバポレーターで濃縮し、粗液２１ｇを得た。粗液は実施例１に記したのと同様にシリカゲルで簡易精製を行い、下記式で表される４−（２−アセチル−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリンを８．１ｇ得た（収率２１％）。得られた４−（２−アセチル−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz CDCl₃) δ： 2.3(t,1H), 2.4(s,3H), 3.13〜3.22(m,2H), 3.27〜3.31(m,1H), 3.50〜3.54(m,1H), 3.63〜3.69(m,1H), 3.73〜3.83(m,3H), 4.0(m,2H), 4.1(m,2H), 6.9(d,2H), 7.5(s,1H, d, 2H)
¹³C-NMR(500MHz CDCl₃) δ：26, 42, 47, 61, 66.3, 66.4, 69, 115(2C), 126, 132(2C), 133, 140, 161, 167, 195

Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４．９ｇ（０．０３０ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン４０ｇを室温下で混合し、完溶後、上記４−（２−アセチル−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリン８．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１時間経過後、反応液の溶媒を減圧下３０℃で留去し粗体を得た。粗体を酢酸エチル８０ｇに溶解し、０〜５℃に冷却した。そこへ０〜５℃に冷却した１５重量％食塩水４０ｇを添加し、撹拌後、分液した。この操作を再度繰り返し、次いで０〜５℃に冷却したイオン交換水を添加し、撹拌後、分液し有機層を３０℃、減圧下で濃縮し、下記式で表される４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシエトキシカルボニルイミダゾール９．３ｇ得た。得られた４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシエトキシカルボニルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz CDCl₃) δ：2.4(s,3H), 3.1〜3.2(m,2H), 3.3(m,1H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H), 3.7〜3.8(m,3H), 4.36(t,2H),4.78(t,2H), 6.9(d,2H), 7.1(s,1H), 7.4(s,1H), 7.49(s,1H), 7.51(d,2H), 8.2(s,1H)
¹³C-NMR(500MHz CDCl₃) δ：26, 41, 47, 65.4, 66.0, 66.3, 66.4, 114(2C), 117, 126, 131, 132(2C), 134, 137, 139, 160, 167, 195

実施例３
４−ホルミルフェノキシ酢酸５．０ｇ（０．０２８ｍｏｌ）、Ｎ−アセトアセチルモルホリン５．７ｇ（０．０３３ｍｏｌ）、アセトニトリル１５ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン４．７ｇ（０．０５６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、６０℃で４３時間反応させた。反応後の後処理、簡易精製（ただし展開溶媒は酢酸エチル）は実施例１に記したのと同様に行い、下記式で表される４−（２−アセチル−３−（４−カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリンを３．６ｇ得た（収率３９％）。得られた４−（２−アセチル−３−（４−カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d₆) δ：2.4(s,3H), 3.1(m,2H), 3.17〜3.21(m,1H), 3.4〜3.5(m,2H), 3.6〜3.7(m,3H), 4.7(s,2H), 7.0(d,2H), 7.5(d, 2H), 7.6(s, 1H)

Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．５８ｇ（０．００３６ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５．０ｇを室温下で混合し、４−（２−アセチル−３−（４−カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリン１．０ｇ（０．００３０ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１．５時間経過後、反応液の溶媒を留去することにより、下記式で表される４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシアセチルイミダゾール１．４ｇの粗体を得た。得られた４−（２−アセチル−２−モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシアセチルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz CDCl₃) δ：2.4(s,3H), 3.2(m,2H), 3.3(m,1H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H),3.7(m,3H), 5.2(s,2H), 6.9(d,2H), 7.2(s,1H), 7.4(d,2H), 7.45(s,1H), 7.47(s,1H), 8.3(s,1H)

実施例４
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４．４ｇ（０．０２７ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇを室温下で混合し、trans−ｐ−クマル酸２．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１時間経過後、反応液に酢酸エチル１０ｇ、イオン交換水１０ｇを加え撹拌した。スラリー状態のままろ過し、得られた結晶を減圧下、３０℃で乾燥し、下記式で表される３−（４−イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾール１．３ｇを得た。得られた３−（４−イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d₆) δ：7.16(s,1H), 7.18(s,1H), 7.6(d,2H), 7.7(d,1H), 7.8(s,1H), 7.9(s,1H), 8.0(d,1H), 8.1(d,2H), 8.5(s,1H), 8.8(s,1H)

実施例５
trans−ｐ−クマル酸に代えてtrans−ｍ−クマル酸２．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を用いた以外は実施例４と同じ手順で実施し、下記式で表される３−（３−イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾール１．６ｇを得た。得られた３−（３−イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d₆) δ：7.15(s,1H), 7.2(s,1H), 7.58〜7.67(m,2H), 7.7(d,1H), 7.8(s,1H), 7.9(m,2H), 8.0(d,1H), 8.1(s,1H), 8.5(s,1H), 8.7(s,1H)

Claims

下記式（１）

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）

（式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ⁹〜Ｒ¹¹は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表される基を示す。Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ⁶は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。Ｒ⁷、Ｒ⁸は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ⁷、Ｒ⁸は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ⁷、Ｒ⁸がともに水素原子である場合は除く。式（１）には表示する式の幾何異性体も含まれる］
で表される桂皮酸アミド誘導体。