TW201514152A - 桂皮酸醯胺衍生物 - Google Patents

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Kouhei Fujita
Kenji Kitayama
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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Abstract

本發明之桂皮酸醯胺衍生物係下述式(1)所示者。式中，R1~R5表示氫原子等、或下述式(2a)或(2b)所示之基團[式中，A表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基。R9~R11表示氫原子、烷基或芳基等]。惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團。R6表示氫原子、烷基或醯基。R7、R8表示烷基等。R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成環。 □□

Description

桂皮酸醯胺衍生物
本發明係關於作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或其中間物等之精緻化學品為有用且新穎的桂皮酸醯胺衍生物。本案係主張2013年3月11日於日本申請之特願2013-048346的優先權，並將其內容援用於此。
桂皮酸醯胺衍生物係作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或該等的中間物為有用的化合物。例如，專利文獻1已揭示桂皮酸骨架中的苯環鍵結有氟原子或溴原子，並且於構成醯胺之氮原子鍵結有環丙基之桂皮酸醯胺衍生物，作為具有中樞性肌肉鬆弛作用之化合物。專利文獻2已揭示桂皮酸骨架中的苯環鍵結有鹵素原子、烷氧基等，並且於構成醯胺之氮原子鍵結有具有特定的取代基之苯基之桂皮酸醯胺衍生物，作為具有5α-還原酶抑制作用之化合物。專利文獻3已揭示桂皮酸骨架中的苯環隔著氧原子來鍵結有特定的取代基之桂皮酸醯胺衍生物，作為具有抗抑鬱劑作用之化合物。專利文獻4及5已揭示於構成醯胺之氮原子鍵結有特定的取代基、或者形成含該氮原子的環之桂皮酸醯胺衍生物，作為用作具有紫外線吸收作用之皮膚外用劑的化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 日本特開平5-1003號公報
專利文獻2 日本特開平7-41458號公報
專利文獻3 日本特開2000-86603號公報
專利文獻4 日本特開2008-7443號公報
專利文獻5 日本特開2008-7444號公報
發明之概要
本發明之目的在於提供一種作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或其中間物等之精緻化學品為有用且新穎的桂皮酸醯胺衍生物。
本發明者等為解決上述課題而戮力檢討之結果發現，於桂皮酸骨架中的苯環鍵結有含有咪唑羰基之取代基而成之新穎的桂皮酸醯胺衍生物，遂而完成本發明。
亦即，本發明係提供下述式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物，
[式中，R1~R5係相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、硝基、或下述式(2a)或(2b)所示之基團：
(式中，A表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基。R9~R11係相同或相異，表示氫原子、烷基或芳基。R9及R10亦可相互鍵結而與構成咪唑環之2個碳原子一起形成環)。R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環。惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團。R6表示氫原子、烷基或醯基。在前述烷基、醯基中亦可包含鹵素原子、酯鍵、醚鍵。惟，於此情形中，未包含：於式中構成醯胺之羰基的α位之碳原子直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造、及於構成前述醯基之羰基碳直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造。R7、R8係相同或相異，表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜環基。R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成環。惟，排除R7、R8均為氫原子之情形。式(1)亦包含所表示之式的幾何異性體]。
亦即，本發明係關於如下。
[1]一種下述式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物，
[式中，R1~R5係相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、硝基、或下述式(2a)或(2b)所示之基團：
(式中，A表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基。R9~R11係相同或相異，表示氫原子、烷基或芳基。R9及R10亦可相互鍵結而與構成咪唑環之2個碳原子一起形成環)。R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環。惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團。R6表示氫原子、烷基或醯基。在該烷基、醯基中亦可包含鹵素原子、酯鍵、醚鍵。惟，於此情形中，未包含：於式中構成醯胺之羰基的α位之碳原子直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造、及於構成前述醯基之羰基碳直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造。R7、R8係相同或相異，表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜環基。R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成環。惟，排除R7、R8均為氫原子之情形。式(1)亦包含所表示之式的幾何異性體]。
[2]於上述[1]記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中之烷基為碳數1~4之烷基。
[3]於上述[1]或[2]記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中之烷氧基為碳數1~6之烷氧基。
[4]於上述[1]至[3]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述A中之亦可含有氧原子之伸烷基為碳數1~12之直鏈狀或分枝鏈狀的伸烷基、或含有1或2個氧原子之碳數2~12之直鏈狀或分枝鏈狀伸烷基。
[5]於上述[1]至[4]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R9~R11中之烷基為碳數1~4之烷基。
[6]於上述[1]至[5]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中至少R3為上述式(2a)或(2b)所示之基團。
[7]於上述[1]至[6]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中只有R3為上述式(2a)或(2b)所示之基團。
[8]於上述[1]至[5]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中只有R1為上述式(2a)或(2b)所示之基團。
[9]於上述[1]至[5]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中只有R2為上述式(2a)或(2b)所示之基團。
[10]於上述[1]至[9]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R1~R5中，上述式(2a)或(2b)所示之基團以外的基團為氫原子、甲基、羥基、甲氧基或硝基。
[11]於上述[1]至[10]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R6為氫原子、碳數1~4之烷基、或碳數1~7之脂肪族或芳香族醯基。
[12]於上述[1]至[11]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R7、R8各自為氫原子、碳數1~4之烷基、或芳基。
[13]於上述[1]至[12]中任一項記載之桂皮酸醯胺衍生物，其中前述R7、R8為隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成3~8員環。
[14]於上述[1]記載之桂皮酸醯胺衍生物，其係下述式(a)~式(z)所示之化合物。
根據本發明，提供一種新穎的桂皮酸醯胺衍生物化合物，其於構成桂皮酸骨架之苯環鍵結有含有咪唑羰基之取代基。該化合物，除了桂皮酸醯胺的醯胺部位以外，由於在構成桂皮酸骨架之苯環具有含有咪唑羰基之取代基，所以除了先前的桂皮酸醯胺衍生物所具有 的機能以外還可進一步賦與新的機能。再者，前述咪唑羰基因為作為活性酯之機能並藉由使其與例如醇或胺等反應而可衍生成各種化合物，所以可使用作為反應性高的中間物。又，咪唑羰基由於易因特定的條件脫離，所以可利用作為例如合成精密化學品時的中間物之羥基等的保護基。因此，本發明之桂皮酸醯胺衍生物係極有用作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或其中間物等之精緻化學品。
用以實施發明之形態 [桂皮酸醯胺衍生物]
本發明之桂皮酸醯胺衍生物係前述式(1)所示之化合物。式(1)中，R1~R5係相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、硝基、或前述式(2a)或(2b)所示之基團。R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環。惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團。
就前述R1~R5中之烷基而言，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等之碳數1~4左右的烷基等。就烷氧基而言，可列舉例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等之碳數1~6左右的烷氧基等。
前述式(2a)、(2b)中，A表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基。R9~R11係相同或相異，表示氫原子、烷基或芳基。R9及R10亦可相互鍵結而與構成咪唑環之2個碳原子一起形成環。
就前述A中之伸烷基而言，可列舉例如，亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、伸乙基、伸丙基(propylene)、三亞甲基(trimethylene)、甲基三亞甲基、二甲基三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基(heptamethylene)、伸辛基(octamethylene)、伸壬基(nonamethylene)、伸癸基(decamethylene)、伸十二烷基(dodecamethylene)等之碳數1~12左右的直鏈狀或分枝鏈狀的伸烷基等。就含有氧原子之伸烷基而言，可列舉例如，氧亞甲基(oxymethylene)(-OCH2-)、伸氧乙基(-OCH2CH2-)、伸氧丙基(oxypropylene)(-OCH2CH(CH3)-)、氧三亞甲基(-OCH2CH2CH2-)、亞甲基氧亞甲基(-CH2OCH2-)、亞甲基伸氧乙基(-CH2OCH2CH2-)、亞甲基氧三亞甲基(-CH2OCH2CH2CH2-)、亞甲基氧四亞甲基(-CH2OCH2CH2CH2CH2-)、伸乙基伸氧乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、聚氧乙烯基[-(OCH2CH2)n-：n為正整數]、聚氧丙烯基[-(OCH2CH(CH3))n-：n為正整數](前述式的左側係鍵結於構成桂皮酸骨架之苯環)等之含有1或2個以上氧原子之碳數2~12左右的直鏈狀或分枝鏈狀的伸烷基等。
就前述R9~R11中之烷基而言，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等之碳數1~4左右的 烷基等。就芳基而言，可列舉例如，苯基、萘基等之碳數6~14左右的芳基等。就R9及R10相互鍵結而與構成咪唑環之2個碳原子一起形成的環而言，可列舉例如，環丁烷環、環戊烷環、環戊烯環、環己烷環、環己烯環等之3~10員的非芳香族性環；苯環、萘環等之芳香族性環等。就R9~R11而言，各自較佳為氫原子、甲基、乙基、苯基，尤其較佳為氫原子。
前述R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環而言，可列舉例如，苯環、萘環、蒽環等之芳香族性環；環丁烷環、環戊烷環、環戊烯環、環己烷環、環己烯環、環辛烷環、環十二烷環、金剛烷環、降莰烷環、降莰烯環等之3~20員(較佳為3~15員、更佳為5~12員)左右的非芳香族性烴環(環烷環、環烯環、或橋接碳環)等。
本發明中係，R1~R5中之至少一者只要為上述式(2a)或(2b)所示之基團即可，但R1~R5中之至少R3係以上述式(2a)或(2b)所示之基團為較佳。R1~R5中只有R3為上述式(2a)或(2b)所示之基團亦可。又，R1~R5中只有R1為上述式(2a)或(2b)所示之基團亦可。更且，R1~R5中只有R2為上述式(2a)或(2b)所示之基團亦可。R1~R5中，式(2a)或(2b)所示之基團以外的基團係各自獨立地較佳為氫原子、甲基、羥基、甲氧基或硝基，尤佳為氫原子。
前述式(1)中，R6表示氫原子、烷基或醯基。前述烷基、醯基中亦可包含鹵素原子、酯鍵、醚鍵。惟， 此情形中，未包含：於式中構成醯胺之羰基的α位之碳原子直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造、及於構成前述醯基之羰基碳直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造。
就R6中之烷基而言，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、癸基等之碳數1~12的烷基等。在該等烷基中也以甲基、乙基、丙基、丁基等之碳數1~6的烷基為較佳，以碳數1~3的烷基為尤佳。
就R6中之醯基而言，可列舉例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、辛醯基等之碳數1~12的脂肪族醯基；環戊醯基、環己醯基等之碳數4~12的脂環式羧酸醯基；苯甲醯基、萘甲醯基等之碳數7~12的芳香族醯基等。
就R6而言，在上述中亦以氫原子；甲基、乙基等之碳數1~4的烷基；乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯甲醯基等之碳數1~7的脂肪族或芳香族醯基(尤其碳數1~5的脂肪族醯基)為較佳。
前述式(1)中，R7、R8係相同或相異，表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜環基。R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成環。惟，排除R7、R8均為氫原子之情形。
就R7、R8中之烷基而言，可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、癸基、十二基等之碳數1~20(較佳為1~10)左右的烷基等。就烯基而言，可列舉例如，乙烯基、 烯丙基、1-丁烯基等之碳數2~20(較佳為2~10)左右的烯基等。就炔基而言，可列舉例如，乙炔基、丙炔基等之碳數2~20(較佳為2~10)左右的炔基等。就芳基而言，可列舉例如，苯基、萘基等之碳數6~20(較佳為6~14)左右的芳基等。就構成雜環基之雜環而言，可列舉例如，吡咯環、吡啶環、哌啶環、吡咯啶環、啉環、哌環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、噻環等之3~20員(較佳為3~12員、更佳為3~8員)左右的芳香族性或非芳香族性雜環、稠合有多個該等環之環；稠合該等環與芳香族碳環等之芳香環(例如苯環、萘環、蒽環等)而得之環(例如苯并咪唑環、啡噻環等)等。
前述R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式(1)中所示之氮原子一起形成環。就前述雜原子而言，可列舉例如氮原子、硫原子、氧原子等。就前述R7、R8隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式(1)中所示之氮原子一起形成的環而言，可列舉例如吡咯環、咪唑環等之芳香族性雜環；哌啶環、吡咯啶環、啉環等之3~20員(較佳為3~12員、更佳為3~8員)左右的非芳香族性雜環、稠合有多個該等環之環、及稠合該等環與芳香族碳環等之芳香環(例如苯環、萘環、蒽環等)而得之環等。前述環亦可有甲基、乙基、丙基等之碳數1~3左右的烷基或、苯基、萘基等之碳數6~20(較佳為6~14)左右的芳基等作為取代基。
就R7、R8而言，在上述中亦各自較佳為氫原子；甲基、乙基等之碳數1~4的烷基；苯基、萘基等之 芳基。又，R7、R8較佳亦為隔著或未隔著雜原子(氮原子或氧原子)相互鍵結而與式(1)中所示之氮原子一起形成3~8員環(芳香族性環或非芳香族性環)。
前述式(1)中亦包含所表示之式的幾何異性體。亦即，式(1)係含有E體及Z體之雙方[(E)-桂皮酸衍生物及別桂皮酸(allocinnamic acid)衍生物]者。
將式(1)所示之化合物的代表例示於下述[式(a)~式(z)]。
[桂皮酸醯胺衍生物之製造]
本發明之桂皮酸醯胺衍生物係可藉由例如以下的方法來製造。
式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物中，R6為醯基之化合物係可藉由下述方案1(scheme 1)來合成。
上述方案1中，式中之R1a~R5a係相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、硝基、或下述式(7a)或(7b)所示之基團：
(式中，A係與前述相同，表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基)。
R1a~R5a中之至少2者亦可相互鍵結而形成環。惟，R1a~R5a中之至少一者係前述式(7a)或(7b)所示之基團。R6a表示醯基。R7、R8係同於前述。式(1a)中之R1~R5係與前述相同；相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、 烷氧基、硝基、或前述式(2a)或(2b)所示之基團。R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環。惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團。
R1a~R5a中之烷基、烷氧基、R1a~R5a中之至少2者相互鍵結而形成的環係與R1~R5之情形同樣。R6a中之醯基係與R6中之醯基同樣。
方案1中係使式(3)所示之苯甲醛衍生物與式(4)所示之醯胺化合物反應，製造式(5)所示之桂皮酸醯胺衍生物，使式(6)所示之N,N’-羰基二咪唑衍生物(=1,1’-羰基二咪唑衍生物)與此桂皮酸醯胺衍生物反應，得到式(1a)所示之桂皮酸醯胺衍生物[式(1)中，R6為醯基之化合物]。
式(3)所示之苯甲醛衍生物與式(4)所示之醯胺化合物之反應通常係在溶劑中、鹼的存在下進行。就溶劑而言，只要是反應不活性的溶劑，則無特別限制，可列舉例如，乙腈、苄腈(benzonitrile)等之腈；四氫呋喃、二乙基醚等之醚；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺；二甲亞碸等之亞碸；環丁碸；己烷、環己烷、苯、甲苯等之烴；乙酸乙酯等之酯；乙醇等之醇等。溶劑係可單獨使用或將2種以上混合來使用。
就鹼而言，可使用有機鹼、無機鹼。就有機鹼而言，可列舉例如哌啶、N-甲基哌啶、吡咯啶、N-甲基吡咯啶、啉、N-甲基啉、二乙胺、三乙胺、DBU(二吖雙環十一烯)、DBN(二吖雙環壬烯(diazabicyclononene))等之胺(二級胺、三級胺等)；吡啶 等之含氮雜環化合物；甲醇鈉、乙醇鈉等之鹼金屬烷氧化物；乙酸鈉等之羧酸鹼金屬鹽等。就無機鹼而言，可列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鎂、氫氧化鋇等之鹼土類金屬氫氧化物；碳酸鎂、碳酸鋇等之鹼土類金屬碳酸鹽；氫化鈉等之鹼金屬氫化物；鈉胺、鉀胺等之鹼金屬醯胺等。鹼係可單獨使用或將2種以上混合來使用。就鹼而言，尤其以二級胺較佳。亦可添加乙酸等之酸作為脫水反應的觸媒，但即使未使用觸媒亦會進行反應。
在式(3)所示之苯甲醛衍生物與式(4)所示之醯胺化合物之反應中，相對於式(3)所示之苯甲醛衍生物1莫耳而言，式(4)所示之醯胺化合物之使用量為例如0.5~3莫耳、較佳為1~2莫耳、更佳為1~1.5莫耳。相對於式(3)所示之苯甲醛衍生物1莫耳而言，前述鹼之使用量為例如0.05~4莫耳、較佳為0.1~3莫耳、更佳為0.5~2莫耳。反應溫度為例如-50℃~150℃、較佳為-10℃~120℃、更佳為10℃~80℃。反應可以一邊將副生成的水去除一邊進行。反應結束後，反應生成物係可藉由例如過濾、濃縮、吸收處理、蒸餾、萃取(extraction)、結晶化(crystallization)、再結晶、管柱層析等之分離手段或、將該等組合的分離手段來分離精製。
式(5)所示之桂皮酸醯胺衍生物與式(6)所示之N,N'-羰基二咪唑衍生物之反應通常在溶劑中進行。就溶劑而言，只要為反應不活性的溶劑，則無特別限制， 可列舉例如乙腈、苄腈等之腈；四氫呋喃、二乙基醚等之醚；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺；二甲亞碸等之亞碸；環丁碸；己烷、環己烷、苯、甲苯等之烴；乙酸乙酯等之酯等。溶劑係可單獨使用或將2種以上混合來使用。相對於式(5)所示之桂皮酸醯胺衍生物1莫耳而言，式(6)所示之N,N'-羰基二咪唑衍生物之使用量為例如1~3莫耳、較佳為1~2莫耳、更佳為1~1.5莫耳。反應溫度為例如-50℃~100℃、較佳為-10℃~70℃、更佳為-5℃~50℃。反應結束後，反應生成物係可藉由例如過濾、濃縮、吸收處理、蒸餾、萃取、結晶化、再結晶、管柱層析等之分離手段或、將該等組合的分離手段來分離精製。
藉由上述的反應，從在式(3)所示之化合物中的苯環鍵結有式(7a)所示之基團之化合物，係可得到在式(1a)所示之化合物中的構成桂皮酸骨架之苯環鍵結有式(2a)所示之基團之化合物。再者，從在式(3)所示之化合物中的苯環鍵結有式(7b)所示之基團之化合物，係可得到在式(1a)所示之化合物中的構成桂皮酸骨架之苯環鍵結有式(2b)所示之基團之化合物。
另一方面，式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物中，R6為氫原子或烷基之化合物係可藉由下述方案2(scheme 2)來合成。
上述方案2中，式中的R1~R5、R7、R8係與前述相同。R6b係氫原子或烷基。X係-OH或鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)。
方案2中，使式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物與式(9)所示之胺反應，而得到式(1b)所示之桂皮酸醯胺衍生物[式(1)中，R6為氫原子或烷基之化合物]。
在使用式(8)中X為-OH之化合物(亦即，羧酸)作為原料之情形中，通常將N,N'-羰基二咪唑(=1,1’-羰基二咪唑)等之脫水縮合劑使用於反應中。再者，在使用式(8)中X為鹵素原子之化合物(亦即，酸鹵化物)作為原料之情形中，通常在鹼的存在下進行反應。就鹼而言，可使用上述例示者。
式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物與式(9)所示之胺的反應通常在溶劑中進行。就溶劑而言，只要為反應不活性的溶劑，則無特別限制，可列舉例如乙腈、苄腈等之腈；四氫呋喃、二乙基醚等之 醚；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺；二甲亞碸等之亞碸；環丁碸；己烷、環己烷、苯、甲苯等之烴；乙酸乙酯等之酯；二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿、氯苯等之鹵化烴等。溶劑係可單獨使用或將2種以上混合來使用。相對於式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物1莫耳而言，式(9)所示之胺之使用量為例如0.8~4莫耳、較佳為1~3莫耳、更佳為1~2.2莫耳。在反應中使用脫水縮合劑或鹼之情形，相對於式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物1莫耳而言，其使用量為例如1~3莫耳、較佳為1~2莫耳、更佳為1~1.5莫耳。式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物與式(9)所示之胺的反應之反應溫度為例如-50℃~100℃、較佳為-10℃~70℃、更佳為-5℃~50℃。反應結束後，反應生成物係可藉由例如過濾、濃縮、吸收處理、蒸餾、萃取、結晶化、再結晶、管柱層析等之分離手段或、將該等組合的分離手段來分離精製。
又，作為原料所用之式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物，係可藉由將N,N'-羰基二咪唑衍生物、與於苯環鍵結有前述式(7a)或(7b)所示之基團之對應的化合物反應而得到。再者，使用於苯環鍵結有前述式(7a)或(7b)所示之基團[式(7a)的-OH、式(7b)的-COOH亦可以保護基而被保護]之對應的化合物來替代作為原料之式(8)所示之桂皮酸衍生物或桂皮酸鹵化物衍生物，使其與式(9)所示之胺反應，其次，因應需要去除保護基後，藉由使其與N,N'-羰基二咪唑衍生物反應，亦可衍生成目的之式(1b)所示之桂皮酸醯胺衍生物。
再者，式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物中，R6為氫原子或烷基、並且R7、R8隔著氮原子來鍵結而與式(1)中所示之氮原子一起形成咪唑環之化合物係可藉由下述方案3(scheme 3)來合成。
上述方案3中，式中的R1a~R5a、R6b、R9~R11、R1~R5係與前述相同。
在方案3中，使式(10)所示之桂皮酸衍生物與式(6)所示之N,N'-羰基二咪唑衍生物(=1,1’-羰基二咪唑衍生物)反應，而得到式(1c)所示之桂皮酸醯胺衍生物[式(1)中，R6為氫原子或烷基、且與R7、R8所鄰接的氮原子一起鍵結而形成咪唑環之化合物)。作為式(10)所示之桂皮酸衍生物，可使用例如，反-p-香豆酸、反-m-香豆酸等。
式(10)所示之桂皮酸衍生物與式(6)所示之N,N'-羰基二咪唑衍生物之反應通常在溶劑中進行。就溶劑而言，只要為反應不活性的溶劑，則無特別限制，可列舉例如乙腈、苄腈等之腈；四氫呋喃、二乙基醚等之醚；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺；二甲亞碸等之亞碸；環丁碸；己烷、環己烷、苯、甲苯等之烴；乙酸乙酯等之酯等。溶劑係可單獨使用或將2種以上混合來使用。相對於式(10)所示之桂皮酸衍生物1莫耳而言，式(6)所示之N,N'-羰基二咪唑衍生物之使用量為例如2~6莫耳、較佳為2~4莫耳、更佳為2~3莫耳。反應溫度為例如-50℃~100℃、較佳為-10℃~70℃、更佳為-5℃~50℃。反應結束後，反應生成物係可藉由例如過濾、濃縮、吸收處理、蒸餾、萃取、結晶化、再結晶、管柱層析等之分離手段或、將該等組合的分離手段來分離精製。
如此所得的本發明之桂皮酸醯胺衍生物因為於構成桂皮酸骨架之苯環鍵結有含咪唑羰基的基團，所以與先前的桂皮酸醯胺衍生物相較而言，機能增加或者機能性提升。因此，本發明之桂皮酸醯胺衍生物可較佳作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或其中間物等之精緻化學品來使用。
實施例
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，然而本發明並非受該等實施例所限定者。
實施例1
將4-羥苯甲醛5.0g(0.041mol)、N-乙醯乙醯基啉7.0g(0.041mol)、乙腈25g混合，並在室溫下攪拌。完全溶解後，慢慢地添加哌啶3.5g(0.041mol)，並在室溫下反應一晚。漏斗中鋪滿填裝矽膠50g並以乙酸乙酯濕潤後，倒入反應液，接著投入乙酸乙酯50g、丙酮100g，得到濾液。減壓下濃縮濾液後，漏斗中鋪滿填裝矽膠150g並以乙酸乙酯/N-己烷=1/3之混合溶劑濕潤後，放入殘渣，將變更乙酸乙酯/N-己烷之比例的溶劑流入，最後流入乙酸乙酯1000g，而將目的生成物與溚(tar)分離。收集含有目的生成物的濾液，並餾去溶劑，得到下述式所示之4-(2-乙醯基-3-(4-羥苯基)丙烯醯基)啉6.5g(產率57.2%)。將所得的4-(2-乙醯基-3-(4-羥苯基)丙烯醯基)啉之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ：2.4(s,3H),3.18~3.22(m,1H),3.26~3.33(m,2H),3.53~3.57(m,1H),3.65~3.68(m,1H),3.76~3.85(m,3H),6.8(d,2H),7.3(d,2H),7.45(s,1H),8.4(s,1H)
13C-NMR(500MHz CDCl3)δ：26,42,47,55,66.2,66.5,116(2C),124,132(2C),132.2,141,160,168,196
將N,N'-羰基二咪唑0.65g(0.0040mol)與四氫呋喃5.0g在室溫下混合，完全溶解後，將上述4-(2-乙醯基-3-(4-羥苯基)丙烯醯基)啉1.0g(0.0036mol)添加並攪拌。經過2小時後，藉由餾去反應液的溶劑，而得到下述式所示之4-(2-乙醯基-2-N-啉基羰基乙烯基)苯氧基羰基咪唑1.8g的粗產物。將所得的4-(2-乙醯基-2-N-啉基羰基乙烯基)苯氧基羰基咪唑之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ：2.5(s,3H),3.1~3.3(m,3H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.8(m,3H),7.2(s,1H),7.3(d,2H),7.54(s,1H),7.57(s,1H),7.6(d,2H),8.3(s,1H)
實施例2
將4-(2-羥乙氧基)苯甲醛20.0g(0.120mol)、N-乙醯乙醯基啉24.7g(0.144mol)、乙腈60g混合，並在室溫下攪拌。完全溶解後，慢慢地添加哌啶15.4g(0.181mol)，並在60℃下反應一晚。將乙酸乙酯200g、10重量%鹽酸60g添加於反應液中，而將有機層分液。進一步以離子交換水洗淨有機層2次。以蒸發器濃縮經分液的有機層，得到粗液21g。粗液係與實施例1 記載同樣地以矽膠進行簡易精製，得到8.1g(產率21%)之下述式所示之4-(2-乙醯基-3-(4-(2-羥乙氧基)苯基)丙烯醯基)啉。將所得的4-(2-乙醯基-3-(4-(2-羥乙氧基)苯基)丙烯醯基)啉之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ：2.3(t,1H),2.4(s,3H),3.13~3.22(m,2H),3.27~3.31(m,1H),3.50~3.54(m,1H),3.63~3.69(m,1H),3.73~3.83(m,3H),4.0(m,2H),4.1(m,2H),6.9(d,2H),7.5(s,1H,d,2H)
13C-NMR(500MHz CDCl3)δ：26,42,47,61,66.3,66.4,69,115(2C),126,132(2C),133,140,161,167,195
將N,N'-羰基二咪唑4.9g(0.030mol)與四氫呋喃40g在室溫下混合，完全溶解後，將上述4-(2-乙醯基-3-(4-(2-羥乙氧基)苯基)丙烯醯基)啉8.0g(0.025mol)添加並攪拌。經過1小時後，在減壓下30℃中餾去反應液的溶劑而得到粗產物。將粗產物溶解於乙酸乙酯80g中，並冷卻至0~5℃。將經冷卻至0~5℃的15重量%食鹽水40g添加至其中，攪拌後，進行分液。再次重覆此操作，接著，將經冷卻至0~5℃的離子交換水添加並攪拌後，在30℃、減壓下濃縮經分液的有機層，而得到下述式所示之4-(2-乙醯基-2-N-啉基羰基乙烯基)苯氧基乙氧基羰基咪唑9.3g。將所得的4-(2-乙醯基-2-N-啉 基羰基乙烯基)苯氧基乙氧基羰基咪唑之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ：2.4(s,3H),3.1~3.2(m,2H),3.3(m,1H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.7~3.8(m,3H),4.36(t,2H),4.78(t,2H),6.9(d,2H),7.1(s,1H),7.4(s,1H),7.49(s,1H),7.51(d,2H),8.2(s,1H)
13C-NMR(500MHz CDCl3)δ：26,41,47,65.4,66.0,66.3,66.4,114(2C),117,126,131,132(2C),134,137,139,160,167,195
實施例3
將4-甲醯基苯氧基乙酸5.0g(0.028mol)、N-乙醯乙醯基啉5.7g(0.033mol)、乙腈15g混合，並在室溫下攪拌。完全溶解後，慢慢地添加哌啶4.7g(0.056mol)，並在60℃下反應43小時。反應後的後處理，簡易精製(惟，展開溶劑為乙酸乙酯)係與實施例1記載同樣地進行，得到3.6g(產率39%)之下述式所示之4-(2-乙醯基-3-(4-羧基甲氧基苯基)丙烯醯基)啉。將所得的4-(2-乙醯基-3-(4-羧基甲氧基苯基)丙烯醯基)啉之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ：2.4(s,3H),3.1(m,2H),3.17~3.21(m,1H),3.4~3.5(m,2H), 3.6~3.7(m,3H),4.7(s,2H),7.0(d,2H),7.5(d,2H),7.6(s,1H)
將N,N'-羰基二咪唑0.58g(0.0036mol)與四氫呋喃5.0g在室溫下混合，並且將4-(2-乙醯基-3-(4-羧基甲氧基苯基)丙烯醯基)啉1.0g(0.0030mol)添加並攪拌。經過1.5小時後，藉由餾去反應液的溶劑，而得到下述式所示之4-(2-乙醯基-2-N-啉基羰基乙烯基)苯氧基乙醯基咪唑1.4g的粗產物。將所得的4-(2-乙醯基-2-N-啉基羰基乙烯基)苯氧基乙醯基咪唑之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ：2.4(s,3H),3.2(m,2H),3.3(m,1H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.7(m,3H),5.2(s,2H),6.9(d,2H),7.2(s,1H),7.4(d,2H),7.45(s,1H),7.47(s,1H),8.3(s,1H)
實施例4
將N,N'-羰基二咪唑4.4g(0.027mol)與四氫呋喃10g在室溫下混合，並且將反-p-香豆酸2.0g(0.012mol)並攪拌。經過1小時後，在反應液中將乙酸乙酯10g、離子交換水10g添加並攪拌。在保持漿體狀態下過濾，並在減壓下、30℃中乾燥所得的結晶，而得到下述式所示之3-(4-咪唑基羰基氧基苯基)丙烯醯基咪唑1.3g。將所得的3-(4-咪唑基羰基氧基苯基)丙烯醯基咪唑之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ：7.16(s,1H),7.18(s,1H),7.6(d,2H),7.7(d,1H),7.8(s,1H),7.9(s,1H),8.0(d,1H),8.1(d,2H),8.5(s,1H),8.8(s,1H)
實施例5
除了使用反-m-香豆酸2.0g(0.012mol)來替代反-p-香豆酸以外，係以與實施例4相同流程進行，而得到下述式所示之3-(3-咪唑基羰基氧基苯基)丙烯醯基咪唑1.6g。將所得的3-(3-咪唑基羰基氧基苯基)丙烯醯基咪唑之光譜數據呈現於以下。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ：7.15(s,1H),7.2(s,1H),7.58~7.67(m,2H),7.7(d,1H),7.8(s,1H),7.9(m,2H),8.0(d,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),8.7(s,1H)
產業上之可利用性
本發明之桂皮酸醯胺衍生物係極有用於作為醫藥、農藥、高分子材料、機能材料或其中間物等之精緻化學品。

Claims (1)

  1. 一種下述式(1)所示之桂皮酸醯胺衍生物， 式中，R1~R5係相同或相異，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、硝基、或下述式(2a)或(2b)所示之基團： 式中，A表示單鍵、或亦可含有氧原子之伸烷基；R9~R11係相同或相異，表示氫原子、烷基或芳基；R9及R10亦可相互鍵結而與構成咪唑環之2個碳原子一起形成環；R1~R5中之至少2者亦可相互鍵結而形成環；惟，R1~R5中之至少一者係上述式(2a)或(2b)所示之基團；R6表示氫原子、烷基或醯基；在該烷基、醯基中亦可包含鹵素原子、酯鍵、醚鍵；惟，於此情形中，未包含：式中於構成醯胺之羰基的α位之碳原子直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造、及於構成該醯基之羰基碳直接鍵結有鹵素原子、氧原子之構造；R7、R8係相 同或相異，表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、或雜環基；R7、R8亦可隔著或未隔著雜原子相互鍵結而與式中所示之氮原子一起形成環；惟，排除R7、R8均為氫原子之情形；式(1)亦包含所表示之式的幾何異性體。
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