WO2014141947A1 - 桂皮酸アミド誘導体 - Google Patents

桂皮酸アミド誘導体 Download PDF

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WO2014141947A1
WO2014141947A1 PCT/JP2014/055426 JP2014055426W WO2014141947A1 WO 2014141947 A1 WO2014141947 A1 WO 2014141947A1 JP 2014055426 W JP2014055426 W JP 2014055426W WO 2014141947 A1 WO2014141947 A1 WO 2014141947A1
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WO
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formula
atom
represented
ring
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PCT/JP2014/055426
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
藤田浩平
北山健司
Original Assignee
株式会社ダイセル
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Publication date
Application filed by 株式会社ダイセル filed Critical 株式会社ダイセル
Publication of WO2014141947A1 publication Critical patent/WO2014141947A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel cinnamic amide derivative useful as a fine chemical for pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials and intermediates thereof.
  • This application claims the priority of Japanese Patent Application No. 2013-048346 for which it applied to Japan on March 11, 2013, and uses the content here.
  • Cinnamic amide derivatives are useful compounds as pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials, or intermediates thereof.
  • Patent Document 1 as a compound having a central muscle relaxing action, cinnamon in which a fluorine atom or a bromine atom is bonded to a benzene ring in a cinnamic acid skeleton, and a cyclopropyl group is bonded to a nitrogen atom constituting an amide.
  • Acid amide derivatives are disclosed.
  • Patent Document 2 as a compound having a 5 ⁇ -reductase inhibitory action, a phenyl group having a halogen atom, an alkoxy group, or the like bonded to the benzene ring in the cinnamic acid skeleton, and a specific substituent on the nitrogen atom constituting the amide Cinnamic amide derivatives with a conjugated are disclosed.
  • Patent Document 3 discloses a cinnamic acid amide derivative in which a specific substituent is bonded to a benzene ring in a cinnamic acid skeleton via an oxygen atom as a compound having an antidepressant action.
  • Patent Documents 4 and 5 as a compound having an ultraviolet absorbing action and used as a skin external preparation, a specific substituent is bonded to the nitrogen atom constituting the amide, or a ring containing the nitrogen atom is formed. Cinnamic acid amide derivatives are disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a novel cinnamic acid amide derivative useful as a fine chemical for pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials and intermediates thereof.
  • the present inventors have found a novel cinnamic acid amide derivative in which a substituent containing an imidazolylcarbonyl group is bonded to the benzene ring in the cinnamic acid skeleton, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following formula (1): [Wherein R 1 to R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a nitro group, or the following formula (2a) or (2b) (In the formula, A, .R 9 ⁇ R 11 which represents single bond or an alkylene group which may contain an oxygen atom, which may be the same or different, .R 9 and a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group R 10 may be bonded to each other to form a ring together with two carbon atoms constituting the imidazole ring) The group represented by these is shown.
  • R 1 to R 5 may be bonded to each other to form a ring.
  • at least one of R 1 to R 5 is a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group.
  • the alkyl group and acyl group may contain a halogen atom, an ester bond, or an ether bond.
  • a structure in which a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to a carbon atom at the ⁇ -position of the carbonyl group constituting the amide in the formula, and a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to the carbonyl carbon constituting the acyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. R 7 and R 8 may be bonded to each other via a hetero atom or not to form a ring together with the nitrogen atom shown in the formula. However, the case where both R 7 and R 8 are hydrogen atoms is excluded.
  • Formula (1) includes the geometric isomers of the formulas displayed] A cinnamic acid amide derivative represented by the formula:
  • R 1 to R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a nitro group, or the following formula (2a) or (2b) (In the formula, A, .R 9 ⁇ R 11 which represents single bond or an alkylene group which may contain an oxygen atom, which may be the same or different, .R 9 and a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group R 10 may be bonded to each other to form a ring together with two carbon atoms constituting the imidazole ring) The group represented by these is shown.
  • R 1 to R 5 may be bonded to each other to form a ring.
  • at least one of R 1 to R 5 is a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group.
  • the alkyl group and acyl group may contain a halogen atom, an ester bond, or an ether bond.
  • a structure in which a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to a carbon atom at the ⁇ -position of the carbonyl group constituting the amide in the formula, and a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to the carbonyl carbon constituting the acyl group.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. R 7 and R 8 may be bonded to each other via a hetero atom or not to form a ring together with the nitrogen atom shown in the formula. However, the case where both R 7 and R 8 are hydrogen atoms is excluded.
  • Formula (1) includes the geometric isomers of the formulas displayed] Cinnamic acid amide derivatives represented by: [2] The cinnamic acid amide derivative according to the above [1], wherein the alkyl group in R 1 to R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkylene group which may contain an oxygen atom in A is a linear or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms, or a C 2 to 12 carbon atom containing one or more oxygen atoms.
  • a novel cinnamic acid amide derivative compound in which a substituent containing an imidazolylcarbonyl group is bonded to the benzene ring constituting the cinnamic acid skeleton is provided. Since this compound has a substituent containing an imidazolylcarbonyl group in the benzene ring constituting the cinnamic acid skeleton in addition to the amide moiety of cinnamic acid amide, it has a new function in addition to the functions of conventional cinnamic acid amide derivatives. Can be granted.
  • the imidazolylcarbonyl group functions as an active ester and can be derived into various compounds by reacting with, for example, an alcohol or an amine, so that it can be used as a highly reactive intermediate.
  • the imidazolylcarbonyl group is easily removed under specific conditions, and can be used as a protective group for a hydroxyl group of an intermediate in the synthesis of fine chemicals, for example. Therefore, the cinnamic acid amide derivative according to the present invention is extremely useful as a fine chemical for pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials and intermediates thereof.
  • the cinnamic acid amide derivative according to the present invention is a compound represented by the formula (1).
  • R 1 to R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a nitro group, or a group represented by the formula (2a) or (2b). At least two of R 1 to R 5 may be bonded to each other to form a ring. However, at least one of R 1 to R 5 is a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • Examples of the alkyl group in R 1 to R 5 include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl groups.
  • Examples of the alkoxy group include alkoxy groups having about 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentoxy groups.
  • A represents a single bond or an alkylene group that may contain an oxygen atom.
  • R 9 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • R 9 and R 10 may be bonded to each other to form a ring together with two carbon atoms constituting the imidazole ring.
  • alkylene group in A examples include methylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, methyltrimethylene, dimethyltrimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene and decamethylene. And a linear or branched alkylene group having about 1 to 12 carbon atoms such as a dodecamethylene group.
  • alkylene group containing an oxygen atom examples include oxymethylene (—OCH 2 —), oxyethylene (—OCH 2 CH 2 —), oxypropylene (—OCH 2 CH (CH 3 ) —), oxytrimethylene (— OCH 2 CH 2 CH 2 —), methyleneoxymethylene (—CH 2 OCH 2 —), methyleneoxyethylene (—CH 2 OCH 2 CH 2 —), methyleneoxy trimethylene (—CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 —) ), Methyleneoxytetramethylene (—CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —), ethyleneoxyethylene (—CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 —), polyoxyethylene [— (OCH 2 CH 2 ) n — : n is a positive integer], polyoxypropylene group [- (OCH 2 CH (CH 3)) n -: n is to constitute a positive integer] (left cinnamic acid skeleton of the formula Such linear or branched alkyl
  • Examples of the alkyl group in R 9 to R 11 include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl groups.
  • Examples of the aryl group include aryl groups having about 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyl groups.
  • Examples of the ring formed by R 9 and R 10 together with the two carbon atoms constituting the imidazole ring include 3 to 10-membered rings such as a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclopentene ring, a cyclohexane ring, and a cyclohexene ring.
  • Non-aromatic ring aromatic rings such as benzene ring and naphthalene ring are listed.
  • R 9 to R 11 are each preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the ring that at least two of R 1 to R 5 may be bonded to each other include aromatic rings such as a benzene ring, naphthalene ring, and anthracene ring; cyclobutane ring, cyclopentane ring, and cyclopentene ring , A cyclohexane ring, a cyclohexene ring, a cyclooctane ring, a cyclododecane ring, an adamantane ring, a norbornane ring, a norbornene ring, and the like, which are about 3 to 20 members (preferably 3 to 15 members, more preferably 5 to 12 members)
  • An aromatic hydrocarbon ring (cycloalkane ring, cycloalkene ring, or bridged carbocycle) can be exemplified.
  • R 1 to R 5 may be a group represented by the above formula (2a) or (2b), but at least R 3 of R 1 to R 5 is represented by the above formula (2a). Or a group represented by (2b).
  • R 3 may be a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • R 1 may be a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • R 2 out of R 1 to R 5 may be a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • groups other than the group represented by the formula (2a) or (2b) are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, or a nitro group. Is particularly preferred.
  • R ⁇ 6 > shows a hydrogen atom, an alkyl group, or an acyl group.
  • the alkyl group and acyl group may contain a halogen atom, an ester bond, or an ether bond.
  • a structure in which a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to a carbon atom at the ⁇ -position of the carbonyl group constituting the amide in the formula, and a halogen atom and an oxygen atom are directly bonded to the carbonyl carbon constituting the acyl group. Does not include bonded structures.
  • alkyl group for R 6 examples include alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl and decyl groups.
  • alkyl groups an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group is preferable, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
  • acyl group in R 6 examples include aliphatic acyl groups having 1 to 12 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and octanoyl groups; and carbon numbers 4 such as cyclopentanoyl and cyclohexanoyl groups.
  • aliphatic acyl groups having 1 to 12 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and octanoyl groups
  • carbon numbers 4 such as cyclopentanoyl and cyclohexanoyl groups.
  • -12 cycloaliphatic carboxylic acid acyl groups C7-12 aromatic acyl groups such as benzoyl and naphthoyl groups.
  • R 6 is, among the above, a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group; an aliphatic group having 1 to 7 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, or a benzoyl group; An aromatic acyl group (particularly an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms) is preferred.
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
  • R 7 and R 8 may be bonded to each other via a hetero atom or not to form a ring together with the nitrogen atom shown in the formula. However, the case where both R 7 and R 8 are hydrogen atoms is excluded.
  • Examples of the alkyl group in R 7 and R 8 include 1 to 20 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, decyl, dodecyl group, etc.) May be an alkyl group of about 1 to 10).
  • Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having about 2 to 20 carbon atoms (preferably 2 to 10) such as vinyl, allyl and 1-butenyl groups.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having about 2 to 20 carbon atoms (preferably 2 to 10) such as ethynyl and propynyl groups.
  • aryl group examples include aryl groups having about 6 to 20 carbon atoms (preferably 6 to 14) such as phenyl and naphthyl groups.
  • heterocyclic ring constituting the heterocyclic group include 3 to 20 members (preferably 3 to 12 members, more preferably, pyrrole, pyridine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, piperazine, pyrazole, imidazole, thiazole, thiazine ring and the like.
  • aromatic carbocyclic rings eg, benzene, naphthalene, anthracene rings
  • aromatic rings such as aromatic carbocyclic rings (eg, benzene, naphthalene, anthracene rings) And the like (for example, benzimidazole, phenothiazine ring, etc.) obtained by condensation.
  • R 7 and R 8 may be bonded to each other via a hetero atom or not to form a ring together with the nitrogen atom shown in the formula (1).
  • a hetero atom a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom etc. can be mentioned, for example.
  • Examples of the ring formed by combining R 7 and R 8 with or without a heteroatom together with the nitrogen atom represented by the formula (1) include aromatic heterocycles such as pyrrole and imidazole rings.
  • the ring has, as a substituent, an alkyl group having about 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl groups, an aryl group having about 6 to 20 carbon atoms (preferably 6 to 14) such as phenyl and naphthyl groups, etc. You may have.
  • R 7 and R 8 are each preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group; and an aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • R 7 and R 8 are bonded to each other through or without a hetero atom (nitrogen atom or oxygen atom), and together with the nitrogen atom represented by the formula (1), a 3- to 8-membered ring (aromaticity) It is also preferred to form a ring or a non-aromatic ring.
  • the above formula (1) includes the geometric isomers of the formulas to be displayed. That is, the formula (1) includes both E-form and Z-form [[E) -cinnamic acid derivative and arocinnamic acid derivative].
  • the cinnamic acid amide derivative of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • a compound in which R 6 is an acyl group can be synthesized by the following scheme 1 (scheme 1).
  • R 1a to R 5a in the formula are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a nitro group, or the following formula (7a) or (7b)
  • A is the same as described above, and represents a single bond or an alkylene group which may contain an oxygen atom
  • the group represented by these is shown.
  • At least two of R 1a to R 5a may be bonded to each other to form a ring.
  • at least one of R 1a to R 5a is a group represented by the formula (7a) or (7b).
  • R 6a represents an acyl group.
  • R 7 and R 8 are the same as described above.
  • R 1 to R 5 in the formula (1a) are the same as or different from the above, and are represented by a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a nitro group, or the formula (2a) or (2b). Represents a group. At least two of R 1 to R 5 may be bonded to each other to form a ring. However, at least one of R 1 to R 5 is a group represented by the above formula (2a) or (2b).
  • Ring alkyl group in R 1a ⁇ R 5a an alkoxy group, at least two of R 1a ⁇ R 5a formed by bonding to each other, the same as in the case of R 1 ⁇ R 5.
  • the acyl group for R 6a is the same as the acyl group for R 6 .
  • the reaction of the benzaldehyde derivative represented by the formula (3) and the amide compound represented by the formula (4) is usually performed in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide and the like examples thereof include sulfoxides; sulfolanes; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; esters such as ethyl acetate; alcohols such as ethanol.
  • a solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • an organic base or an inorganic base can be used as the base.
  • the organic base include amines such as piperidine, N-methylpiperidine, pyrrolidine, N-methylpyrrolidine, morpholine, N-methylmorpholine, diethylamine, triethylamine, DBU (diazabicycloundecene) and DBN (diazabicyclononene).
  • amines such as piperidine, N-methylpiperidine, pyrrolidine, N-methylpyrrolidine, morpholine, N-methylmorpholine, diethylamine, triethylamine, DBU (diazabicycloundecene) and DBN (diazabicyclononene).
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium eth
  • the inorganic base examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; water Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium oxide and barium hydroxide; Alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and barium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride; Alkali metal amides such as sodium amide and potassium amide Etc.
  • a base can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • a secondary amine is particularly preferable.
  • an acid such as acetic acid may be added as a catalyst for the dehydration reaction, the reaction proceeds without using a catalyst.
  • the amount of the amide compound represented by the formula (4) is the benzaldehyde represented by the formula (3).
  • the amount of the base used is, for example, 0.05 to 4 mol, preferably 0.1 to 3 mol, more preferably 0.5 to 2 mol, per 1 mol of the benzaldehyde derivative represented by the formula (3).
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C.
  • reaction product can be separated and purified by separation means such as filtration, concentration, adsorption treatment, distillation, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, etc., or a separation means combining these.
  • the reaction of the cinnamic acid amide derivative represented by the formula (5) and the N, N′-carbonyldiimidazole derivative represented by the formula (6) is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide and the like examples thereof include sulfoxides; sulfolanes; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; esters such as ethyl acetate.
  • a solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the N, N′-carbonyldiimidazole derivative represented by the formula (6) to be used is, for example, 1 to 3 moles, preferably 1 to 3 moles per mole of the cinnamic acid amide derivative represented by the formula (5). 2 mol, more preferably 1 to 1.5 mol.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 70 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction product can be separated and purified by separation means such as filtration, concentration, adsorption treatment, distillation, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, etc., or a separation means combining these.
  • the compound represented by the formula (7a) is bonded to the benzene ring from the compound represented by the formula (1a).
  • a compound in which the group represented by the formula (2a) is bonded to the constituting benzene ring can be obtained.
  • benzene constituting the cinnamic acid skeleton among the compounds represented by formula (1a) A compound in which a group represented by the formula (2b) is bonded to the ring can be obtained.
  • R 1 to R 5 , R 7 and R 8 in the formula are the same as described above.
  • R 6b is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • X is —OH or a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.).
  • the reaction of the cinnamic acid derivative or cinnamic acid halide derivative represented by the formula (8) with the amine represented by the formula (9) is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide and the like examples thereof include sulfoxides; sulfolanes; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; esters such as ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene.
  • a solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the amine represented by the formula (9) to be used is, for example, 0.8 to 4 mol, preferably 1 to 3 mol with respect to 1 mol of the cinnamic acid derivative or cinnamic acid halide derivative represented by the formula (8). More preferably, it is 1 to 2.2 mol.
  • the amount used is, for example, 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of cinnamic acid derivative or cinnamic acid halide derivative represented by formula (8). More preferably, it is 1 to 1.5 mol.
  • the reaction temperature of the reaction of the cinnamic acid derivative or cinnamic acid halide derivative represented by the formula (8) with the amine represented by the formula (9) is, for example, ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 70 ° C. More preferably, it is ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction product can be separated and purified by separation means such as filtration, concentration, adsorption treatment, distillation, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, etc., or a separation means combining these.
  • the cinnamic acid derivative or cinnamic acid halide derivative represented by the formula (8) used as a raw material has N, N, and a corresponding compound in which the group represented by the formula (7a) or (7b) is bonded to the benzene ring. It can be obtained by reacting an N′-carbonyldiimidazole derivative.
  • a group represented by the above formula (7a) or (7b) on the benzene ring [-OH of the formula (7a) , -COOH of formula (7b) may be protected with a protecting group] is used to react with an amine represented by formula (9), and then, if necessary, a protecting group Then, by reacting the N, N′-carbonyldiimidazole derivative, it is possible to lead to a cinnamic acid amide derivative represented by the target formula (1b).
  • R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 and R 8 are bonded via a nitrogen atom
  • the compound which forms the imidazole ring with the nitrogen atom shown can be synthesized by the following scheme 3 (scheme 3).
  • R 1a to R 5a , R 6b , R 9 to R 11 , and R 1 to R 5 in the formula are the same as described above.
  • the cinnamic acid derivative represented by the formula (10) for example, trans-p-coumaric acid, trans-m-coumaric acid and the like can be used.
  • the reaction of the cinnamic acid derivative represented by the formula (10) and the N, N′-carbonyldiimidazole derivative represented by the formula (6) is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide and the like examples thereof include sulfoxides; sulfolanes; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; esters such as ethyl acetate.
  • a solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the N, N′-carbonyldiimidazole derivative represented by the formula (6) to be used is, for example, 2 to 6 mol, preferably 2 to 4 with respect to 1 mol of the cinnamic acid derivative represented by the formula (10). Mol, more preferably 2 to 3 mol.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 70 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction product can be separated and purified by separation means such as filtration, concentration, adsorption treatment, distillation, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, etc., or a separation means combining these.
  • the thus obtained cinnamic acid amide derivative of the present invention has an increased function or functionality compared to conventional cinnamic acid amide derivatives because a group containing an imidazolylcarbonyl group is bonded to the benzene ring constituting the cinnamic acid skeleton. Has improved. Therefore, the cinnamic acid amide derivative of the present invention can be preferably used as fine chemicals such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials and intermediates thereof.
  • Example 1 4-hydroxybenzaldehyde 5.0 g (0.041 mol), N-acetoacetylmorpholine 7.0 g (0.041 mol) and acetonitrile 25 g were mixed and stirred at room temperature. After complete dissolution, 3.5 g (0.041 mol) of piperidine was added little by little and allowed to react overnight at room temperature. 50 g of silica gel was spread on the funnel and moistened with ethyl acetate, and then the reaction solution was added, and then 50 g of ethyl acetate and 100 g of acetone were added to obtain a filtrate.
  • Example 2 4- (2-hydroxyethoxy) benzaldehyde (20.0 g, 0.120 mol), N-acetoacetylmorpholine (24.7 g, 0.144 mol), and acetonitrile (60 g) were mixed and stirred at room temperature. After complete dissolution, 15.4 g (0.181 mol) of piperidine was added little by little and reacted at 60 ° C. overnight. 200 g of ethyl acetate and 60 g of 10 wt% hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. Further, the organic layer was washed twice with ion exchange water. The separated organic layer was concentrated with an evaporator to obtain 21 g of a crude liquid.
  • Example 3 4-formylphenoxyacetic acid 5.0 g (0.028 mol), N-acetoacetylmorpholine 5.7 g (0.033 mol) and acetonitrile 15 g were mixed and stirred at room temperature. After complete dissolution, 4.7 g (0.056 mol) of piperidine was added little by little and reacted at 60 ° C. for 43 hours. Post-treatment after the reaction and simple purification (where the developing solvent is ethyl acetate) were carried out in the same manner as described in Example 1, and 4- (2-acetyl-3- (4-carboxymethoxyphenyl) represented by the following formula: 3.6 g) (acryloyl) morpholine was obtained (yield 39%). The spectrum data of the obtained 4- (2-acetyl-3- (4-carboxymethoxyphenyl) acryloyl) morpholine is shown below.
  • Example 4 N, N′-carbonyldiimidazole (4.4 g, 0.027 mol) and tetrahydrofuran (10 g) were mixed at room temperature, and trans-p-coumaric acid (2.0 g, 0.012 mol) was added and stirred. After 1 hour, 10 g of ethyl acetate and 10 g of ion-exchanged water were added to the reaction solution and stirred. Filtration was performed in a slurry state, and the obtained crystal was dried at 30 ° C. under reduced pressure to obtain 1.3 g of 3- (4-imidazolylcarbonyloxyphenyl) acryloylimidazole represented by the following formula. The spectrum data of the obtained 3- (4-imidazolylcarbonyloxyphenyl) acryloylimidazole are shown below.
  • Example 5 The same procedure as in Example 4 was performed except that 2.0 g (0.012 mol) of trans-m-coumaric acid was used instead of trans-p-coumaric acid, and 3- (3-imidazolyl represented by the following formula: 1.6 g of carbonyloxyphenyl) acryloylimidazole were obtained.
  • 3- (3-imidazolylcarbonyloxyphenyl) acryloylimidazole were shown below.
  • the cinnamic acid amide derivative according to the present invention is extremely useful as a fine chemical for pharmaceuticals, agricultural chemicals, polymer materials, functional materials and intermediates thereof.

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Abstract

　本発明の桂皮酸アミド誘導体は、下記式（１）で表される。式中、Ｒ1～Ｒ5は、水素原子等、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）［式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ9～Ｒ11は、水素原子、アルキル基又はアリール基等を示す］で表される基を示す。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。Ｒ7、Ｒ8はアルキル基等を示す。Ｒ7、Ｒ8はヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。

Description

桂皮酸アミド誘導体
　本発明は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして有用な新規な桂皮酸アミド誘導体に関する。本願は、２０１３年３月１１日に日本に出願した特願２０１３－０４８３４６の優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料又はこれらの中間体として有用な化合物である。例えば、特許文献１には、中枢性筋弛緩作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環にフッ素原子又は臭素原子が結合し、且つアミドを構成する窒素原子にシクロプロピル基が結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献２には、５α－リダクターゼ阻害作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環にハロゲン原子、アルコキシ基等が結合し、且つアミドを構成する窒素原子に特定の置換基を有するフェニル基が結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献３には、抗うつ作用を有する化合物として、桂皮酸骨格中のベンゼン環に特定の置換基が酸素原子を介して結合した桂皮酸アミド誘導体が開示されている。特許文献４及び５には、紫外線吸収作用を有し皮膚外用剤として用いられる化合物として、アミドを構成する窒素原子に特定の置換基が結合しているか、又は該窒素原子を含む環を形成している桂皮酸アミド誘導体が開示されている。
特開平５－１００３号公報 特開平７－４１４５８号公報 特開２０００－８６６０３号公報 特開２００８－７４４３号公報 特開２００８－７４４４号公報
　本発明の目的は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして有用な新規な桂皮酸アミド誘導体を提供することにある。
　本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、桂皮酸骨格中のベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基が結合した新規な桂皮酸アミド誘導体を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ1～Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ9～Ｒ11は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表される基を示す。Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ7、Ｒ8は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ7、Ｒ8がともに水素原子である場合は除く。式（１）には表示する式の幾何異性体も含まれる］
で表される桂皮酸アミド誘導体を提供する。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ1～Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ9～Ｒ11は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表される基を示す。Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ7、Ｒ8は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ7、Ｒ8がともに水素原子である場合は除く。式（１）には表示する式の幾何異性体も含まれる］
で表される桂皮酸アミド誘導体。
［２］前記Ｒ1～Ｒ5におけるアルキル基が、炭素数１～４のアルキル基である上記［１］に記載の桂皮酸アミド誘導体。
［３］前記Ｒ1～Ｒ5におけるアルコキシ基が、炭素数１～６のアルコキシ基である上記［１］又は［２］に記載の桂皮酸アミド誘導体。
［４］前記Ａにおける酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基が、炭素数１～１２の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレン基、又は酸素原子を１又は２以上含む炭素数２～１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン基である上記［１］～［３］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［５］前記Ｒ9～Ｒ11におけるアルキル基が、炭素数１～４のアルキル基である上記［１］～［４］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［６］前記Ｒ1～Ｒ5のうち少なくともＲ3が、上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である上記［１］～［５］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［７］前記Ｒ1～Ｒ5のうちＲ3のみが、上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である上記［１］～［６］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［８］前記Ｒ1～Ｒ5のうちＲ1のみが、上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である上記［１］～［５］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［９］前記Ｒ1～Ｒ5のうちＲ2のみが、上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である上記［１］～［５］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［１０］前記Ｒ1～Ｒ5において、上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基以外の基が、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基又はニトロ基である上記［１］～［９］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［１１］前記Ｒ6が、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、又は炭素数１～７の脂肪族若しくは芳香族アシル基である上記［１］～［１０］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［１２］前記Ｒ7、Ｒ8が、それぞれ、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、又はアリール基である上記［１］～［１１］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［１３］前記Ｒ7、Ｒ8が、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに３～８員環を形成している上記［１］～［１２］の何れかに記載の桂皮酸アミド誘導体。
［１４］下記式（ａ）～式（ｚ）で表される化合物である上記［１］に記載の桂皮酸アミド誘導体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明によれば、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基が結合した新規な桂皮酸アミド誘導体化合物が提供される。この化合物は、桂皮酸アミドのアミド部位に加え、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む置換基を有するため、従来の桂皮酸アミド誘導体の有する機能に加えてさらに新たな機能を付与できる。また、前記イミダゾリルカルボニル基は活性エステルとして機能し、例えばアルコールやアミン等と反応させることにより種々の化合物に誘導できるので、反応性の高い中間体として用いることができる。また、イミダゾリルカルボニル基は特定の条件で脱離しやすいので、例えば精密化学品を合成する際の中間体の水酸基等の保護基として利用できる。よって、本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして極めて有用である。
　［桂皮酸アミド誘導体］
　本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は、前記式（１）で表される化合物である。式（１）中、Ｒ1～Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は前記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基を示す。Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。
　前記Ｒ1～Ｒ5におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素数１～４程度のアルキル基等を挙げることができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペントキシ基等の炭素数１～６程度のアルコキシ基等を挙げることができる。
　前記式（２ａ）、（２ｂ）中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ9～Ｒ11は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい。
　前記Ａにおけるアルキレン基としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン基などの炭素数１～１２程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基等が挙げられる。酸素原子を含むアルキレン基としては、例えば、オキシメチレン（－ＯＣＨ2－）、オキシエチレン（－ＯＣＨ2ＣＨ2－）、オキシプロピレン（－ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－）、オキシトリメチレン（－ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、メチレンオキシメチレン（－ＣＨ2ＯＣＨ2－）、メチレンオキシエチレン（－ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2－）、メチレンオキシトリメチレン（－ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、メチレンオキシテトラメチレン（－ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、エチレンオキシエチレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2－）、ポリオキシエチレン［－（ＯＣＨ2ＣＨ2）n－：ｎは正の整数］、ポリオキシプロピレン基［－（ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3））n－：ｎは正の整数］（前記式の左側が桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に結合）などの酸素原子を１又は２以上含む炭素数２～１２程度の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基等が挙げられる。
　前記Ｒ9～Ｒ11におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素数１～４程度のアルキル基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６～１４程度のアリール基等が挙げられる。Ｒ9及びＲ10が互いに結合してイミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに形成する環としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環等の３～１０員の非芳香族性環；ベンゼン環、ナフタレン環等の芳香族性環等が挙げられる。Ｒ9～Ｒ11としては、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基が好ましく、特に、水素原子が好ましい。
　前記Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して形成してもよい環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等の芳香族性環；シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロオクタン環、シクロドデカン環、アダマンタン環、ノルボルナン環、ノルボルネン環等の３～２０員（好ましくは、３～１５員、さらに好ましくは５～１２員）程度の非芳香族性炭化水素環（シクロアルカン環、シクロアルケン環、又は橋かけ炭素環）等を挙げることができる。
　本発明においては、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であればよいが、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくともＲ3は上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であるのが好ましい。Ｒ1～Ｒ5のうちＲ3のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。また、Ｒ1～Ｒ5のうちＲ1のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。さらに、Ｒ1～Ｒ5のうちＲ2のみが上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基であってもよい。Ｒ1～Ｒ5において、式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基以外の基は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基又はニトロ基であるのが好ましく、水素原子であるのが特に好ましい。
　前記式（１）中、Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。
　Ｒ6におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等の炭素数１～１２のアルキル基などが挙げられる。これらのアルキル基の中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１～６のアルキル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基が特に好ましい。
　Ｒ6におけるアシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル基等の炭素数１～１２の脂肪族アシル基；シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル基等の炭素数４～１２の脂環式カルボン酸アシル基；ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数７～１２の芳香族アシル基等が挙げられる。
　Ｒ6としては、上記の中でも、水素原子；メチル基、エチル基等の炭素数１～４のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基等の炭素数１～７の脂肪族又は芳香族アシル基（特に、炭素数１～５の脂肪族アシル基）が好ましい。
　前記式（１）中、Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ7、Ｒ8は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ7、Ｒ8がともに水素原子である場合は除く。
　Ｒ7、Ｒ8におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基等の炭素数１～２０（好ましくは１～１０）程度のアルキル基等を挙げることができる。アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、１－ブテニル基等の炭素数２～２０（好ましくは２～１０）程度のアルケニル基等を挙げることができる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル基等の炭素数２～２０（好ましくは２～１０）程度のアルキニル基等を挙げることができる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６～２０（好ましくは６～１４）程度のアリール基等を挙げることができる。複素環式基を構成する複素環としては、例えば、ピロール、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジン環等の３～２０員（好ましくは３～１２員、さらに好ましくは３～８員）程度の芳香族性又は非芳香族性複素環やこれらの環が複数個縮合した環；これらの環と芳香族炭素環等の芳香環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン環等）が縮合して得られる環（例えば、ベンゾイミダゾール、フェノチアジン環等）等を挙げることができる。
　前記Ｒ7、Ｒ8は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子と共に環を形成していてもよい。前記ヘテロ原子としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等を挙げることができる。前記Ｒ7、Ｒ8がヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子と共に形成する環としては、例えば、ピロール、イミダゾール環等の芳香族性複素環；ピペリジン、ピロリジン、モルホリン環等の３～２０員（好ましくは３～１２員、さらに好ましくは３～８員）程度の非芳香族性複素環やこれらの環が複数個縮合した環、及びこれらの環と芳香族炭素環等の芳香環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン環等）が縮合して得られる環等を挙げることができる。前記環は、置換基として、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１～３程度のアルキル基や、フェニル、ナフチル基等の炭素数６～２０（好ましくは６～１４）程度のアリール基等を有していてもよい。
　Ｒ7、Ｒ8としては、上記の中でも、それぞれ、水素原子；メチル基、エチル基等の炭素数１～４のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基であるのが好ましい。また、Ｒ7、Ｒ8が、ヘテロ原子（窒素原子又は酸素原子）を介して又は介することなく互いに結合して、式（１）中に示される窒素原子とともに３～８員環（芳香族性環又は非芳香族性環）を形成するのも好ましい。
　前記式（１）には、表示する式の幾何異性体も含まれる。すなわち、式（１）はＥ体及びＺ体の双方［（Ｅ）－桂皮酸誘導体及びアロ桂皮酸誘導体］を含むものである。
　式（１）で表される化合物の代表的な例を下記［式（ａ）～式（ｚ）］に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　［桂皮酸アミド誘導体の製造］
　本発明の桂皮酸アミド誘導体は、例えば以下の方法により製造できる。
　式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ6がアシル基である化合物は下記のスキーム１（scheme 1）により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　上記スキーム１において、式中のＲ1a～Ｒ5aは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（７ａ）若しくは（７ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ａは、前記と同じであり、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。Ｒ1a～Ｒ5aのうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1a～Ｒ5aのうち少なくとも１つは前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基である。Ｒ6aはアシル基を示す。Ｒ7、Ｒ8は前記に同じである。式（１ａ）におけるＲ1～Ｒ5は、前記と同じであり、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は前記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基を示す。Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。
　Ｒ1a～Ｒ5aにおけるアルキル基、アルコキシ基、Ｒ1a～Ｒ5aのうち少なくとも２つが互いに結合して形成する環は、Ｒ1～Ｒ5の場合と同様である。Ｒ6aにおけるアシル基はＲ6におけるアシル基と同様である。
　スキーム１においては、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物とを反応させて、式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体を製造し、この桂皮酸アミド誘導体に、式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体（＝１，１′－カルボニルジイミダゾール誘導体）を反応させて、式（１ａ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ6がアシル基である化合物］を得る。
　式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物との反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステル；エタノール等のアルコールなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。
　塩基としては、有機塩基、無機塩基を使用できる。有機塩基として、例えば、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、ピロリジン、Ｎ－メチルピロリジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、ＤＢＮ（ジアザビシクロノネン）等のアミン（第２級アミン、第３級アミン等）；ピリジン等の含窒素複素環化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸マグネシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられる。塩基は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。塩基としては、特に第２級アミンが好ましい。脱水反応の触媒として酢酸などの酸を添加してもよいが、触媒を用いなくても反応は進行する。
　式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体と式（４）で表されるアミド化合物との反応において、式（４）で表されるアミド化合物の使用量は、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して、例えば０．５～３モル、好ましくは１～２モル、さらに好ましくは１～１．５モルである。前記塩基の使用量は、式（３）で表されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して、例えば０．０５～４モル、好ましくは０．１～３モル、さらに好ましくは０．５～２モルである。反応温度は、例えば－５０℃～１５０℃、好ましくは－１０℃～１２０℃、さらに好ましくは１０℃～８０℃である。反応は、副生する水を除去しながら行ってもよい。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
　式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステルなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体の使用量は、式（５）で表される桂皮酸アミド誘導体１モルに対して、例えば１～３モル、好ましくは１～２モル、さらに好ましくは１～１．５モルである。反応温度は、例えば－５０℃～１００℃、好ましくは－１０℃～７０℃、さらに好ましくは－５℃～５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
　上記の反応により、式（３）で表される化合物のうちベンゼン環に式（７ａ）で表される基が結合した化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうち桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に式（２ａ）で表される基が結合した化合物を得ることができる。また、式（３）で表される化合物のうちベンゼン環に式（７ｂ）で表される基が結合した化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうち桂皮酸骨格を構成するベンゼン環に式（２ｂ）で表される基が結合した化合物を得ることができる。
　一方、式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ6が水素原子又はアルキル基である化合物は下記のスキーム２（scheme 2）により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記スキーム２において、式中のＲ1～Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8は前記と同じである。Ｒ6bは水素原子又はアルキル基である。Ｘは、－ＯＨ又はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）である。
　スキーム２においては、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとを反応させて、式（１ｂ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ6が水素原子又はアルキル基である化合物］を得る。
　式（８）においてＸが－ＯＨである化合物（すなわち、カルボン酸）を原料として用いる場合には、通常、Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール（＝１，１′－カルボニルジイミダゾール）等の脱水縮合剤を反応に用いる。また、式（８）においてＸがハロゲン原子である化合物（すなわち、酸ハライド）を原料として用いる場合には、通常、塩基の存在下で反応を行う。塩基としては上記例示のものを使用できる。
　式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとの反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステル；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（９）で表されるアミンの使用量は、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体１モルに対して、例えば０．８～４モル、好ましくは１～３モル、さらに好ましくは１～２．２モルである。反応に脱水縮合剤又は塩基を用いる場合、その使用量は、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体１モルに対して、例えば１～３モル、好ましくは１～２モル、さらに好ましくは１～１．５モルである。式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体と式（９）で表されるアミンとの反応の反応温度は、例えば－５０℃～１００℃、好ましくは－１０℃～７０℃、さらに好ましくは－５℃～５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
　なお、原料として用いる式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体は、ベンゼン環に前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基が結合した対応する化合物に、Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体を反応させることにより得ることができる。また、原料として、式（８）で表される桂皮酸誘導体又は桂皮酸ハライド誘導体の代わりに、ベンゼン環に前記式（７ａ）若しくは（７ｂ）で表される基［式（７ａ）の－ＯＨ、式（７ｂ）の－ＣＯＯＨは保護基で保護されていてもよい］が結合した対応する化合物を用いて、式（９）で表されるアミンと反応させ、次いで、必要に応じて保護基を外した後、Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体を反応させることにより、目的の式（１ｂ）で表される桂皮酸アミド誘導体に導くこともできる。
　また、式（１）で表される桂皮酸アミド誘導体のうち、Ｒ6が水素原子又はアルキル基であり、且つＲ7、Ｒ8が窒素原子を介して結合して、式（１）中に示される窒素原子と共にイミダゾール環を形成している化合物は、下記のスキーム３（scheme 3）により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記スキーム３において、式中のＲ1a～Ｒ5a、Ｒ6b、Ｒ9～Ｒ11、Ｒ1～Ｒ5は前記と同じである。
　スキーム３では、式（１０）で表される桂皮酸誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体（＝１，１′－カルボニルジイミダゾール誘導体）を反応させて、式（１ｃ）で表される桂皮酸アミド誘導体［式（１）において、Ｒ6が水素原子又はアルキル基であり、且つＲ7、Ｒ8が隣接する窒素原子と共に結合してイミダゾール環を形成している化合物）を得る。式（１０）で表される桂皮酸誘導体として、例えば、trans－ｐ－クマル酸、trans－ｍ－クマル酸等を使用できる。
　式（１０）で表される桂皮酸誘導体と式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；スルホラン；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；酢酸エチル等のエステルなどが挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を混合して使用できる。式（６）で表されるＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール誘導体の使用量は、式（１０）で表される桂皮酸誘導体１モルに対して、例えば２～６モル、好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２～３モルである。反応温度は、例えば－５０℃～１００℃、好ましくは－１０℃～７０℃、さらに好ましくは－５℃～５０℃である。反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、吸着処理、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
　こうして得られる本発明の桂皮酸アミド誘導体は、桂皮酸骨格を構成するベンゼン環にイミダゾリルカルボニル基を含む基が結合しているため、従来の桂皮酸アミド誘導体と比較して機能が増加或いは機能性が向上している。よって、本発明の桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして好ましく用いることができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
　実施例１
　４－ヒドロキシベンズアルデヒド５．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、Ｎ－アセトアセチルモルホリン７．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）、アセトニトリル２５ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン３．５ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で一晩反応させた。漏斗にシリカゲル５０ｇを敷き詰め、酢酸エチルで湿らせた後、反応液を入れ、次いで酢酸エチル５０ｇ、アセトン１００ｇを投入し、濾液を得た。濾液を減圧下濃縮した後、漏斗にシリカゲル１５０ｇを敷き詰め、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３の混合溶媒で湿らせた後、残渣を入れ、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンの比率を変えた溶媒を流し、最後は酢酸エチル１０００ｇを流し、目的生成物とタールとを分離した。目的生成物を含んだ濾液を集め、溶媒を留去し、下記式で表される４－（２－アセチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリン６．５ｇ（収率５７．２％）を得た。得られた４－（２－アセチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz CDCl3) δ：2.4(s,3H), 3.18～3.22(m,1H), 3.26～3.33(m,2H), 3.53～3.57(m,1H), 3.65～3.68(m,1H), 3.76～3.85(m,3H), 6.8(d,2H), 7.3(d,2H), 7.45(s,1H), 8.4(s,1H)
　13C-NMR(500MHz CDCl3) δ：26, 42, 47, 55, 66.2, 66.5, 116(2C), 124, 132(2C), 132.2, 141, 160, 168, 196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール０．６５ｇ（０．００４０ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５．０ｇを室温下で混合し、完溶後、上記４－（２－アセチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）アクリロイル）モルホリン１．０ｇ（０．００３６ｍｏｌ）を加えて撹拌した。２時間経過後、反応液の溶媒を留去することにより、下記式で表される４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシカルボニルイミダゾール１．８ｇの粗体を得た。得られた４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシカルボニルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz CDCl3) δ：2.5(s,3H), 3.1～3.3(m,3H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H), 3.8(m,3H), 7.2(s,1H), 7.3(d,2H), 7.54(s,1H), 7.57(s,1H), 7.6(d,2H), 8.3(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例２
　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド２０．０ｇ（０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ－アセトアセチルモルホリン２４．７ｇ（０．１４４ｍｏｌ）、アセトニトリル６０ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン１５．４ｇ（０．１８１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、６０℃で一晩反応させた。反応液に酢酸エチル２００ｇ、１０重量％塩酸６０ｇを添加し、有機層を分液した。さらに有機層をイオン交換水で２回洗浄した。分液した有機層をエバポレーターで濃縮し、粗液２１ｇを得た。粗液は実施例１に記したのと同様にシリカゲルで簡易精製を行い、下記式で表される４－（２－アセチル－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリンを８．１ｇ得た（収率２１％）。得られた４－（２－アセチル－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz CDCl3) δ：　2.3(t,1H), 2.4(s,3H), 3.13～3.22(m,2H), 3.27～3.31(m,1H), 3.50～3.54(m,1H), 3.63～3.69(m,1H), 3.73～3.83(m,3H), 4.0(m,2H), 4.1(m,2H), 6.9(d,2H), 7.5(s,1H, d, 2H)
　13C-NMR(500MHz CDCl3) δ：26, 42, 47, 61, 66.3, 66.4, 69, 115(2C), 126, 132(2C), 133, 140, 161, 167, 195　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール４．９ｇ（０．０３０ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン４０ｇを室温下で混合し、完溶後、上記４－（２－アセチル－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）アクリロイル）モルホリン８．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１時間経過後、反応液の溶媒を減圧下３０℃で留去し粗体を得た。粗体を酢酸エチル８０ｇに溶解し、０～５℃に冷却した。そこへ０～５℃に冷却した１５重量％食塩水４０ｇを添加し、撹拌後、分液した。この操作を再度繰り返し、次いで０～５℃に冷却したイオン交換水を添加し、撹拌後、分液し有機層を３０℃、減圧下で濃縮し、下記式で表される４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシエトキシカルボニルイミダゾール９．３ｇ得た。得られた４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシエトキシカルボニルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz CDCl3) δ：2.4(s,3H), 3.1～3.2(m,2H), 3.3(m,1H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H), 3.7～3.8(m,3H), 4.36(t,2H),4.78(t,2H), 6.9(d,2H), 7.1(s,1H), 7.4(s,1H), 7.49(s,1H), 7.51(d,2H), 8.2(s,1H)
　13C-NMR(500MHz CDCl3) δ：26, 41, 47, 65.4, 66.0, 66.3, 66.4, 114(2C), 117, 126, 131, 132(2C), 134, 137, 139, 160, 167, 195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例３
　４－ホルミルフェノキシ酢酸５．０ｇ（０．０２８ｍｏｌ）、Ｎ－アセトアセチルモルホリン５．７ｇ（０．０３３ｍｏｌ）、アセトニトリル１５ｇを混合し、室温下で撹拌した。完溶後、ピペリジン４．７ｇ（０．０５６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、６０℃で４３時間反応させた。反応後の後処理、簡易精製（ただし展開溶媒は酢酸エチル）は実施例１に記したのと同様に行い、下記式で表される４－（２－アセチル－３－（４－カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリンを３．６ｇ得た（収率３９％）。得られた４－（２－アセチル－３－（４－カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリンのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz DMSO-d6) δ：2.4(s,3H), 3.1(m,2H), 3.17～3.21(m,1H), 3.4～3.5(m,2H), 3.6～3.7(m,3H), 4.7(s,2H), 7.0(d,2H), 7.5(d, 2H), 7.6(s, 1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール０．５８ｇ（０．００３６ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５．０ｇを室温下で混合し、４－（２－アセチル－３－（４－カルボキシメトキシフェニル）アクリロイル）モルホリン１．０ｇ（０．００３０ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１．５時間経過後、反応液の溶媒を留去することにより、下記式で表される４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシアセチルイミダゾール１．４ｇの粗体を得た。得られた４－（２－アセチル－２－モルホリノカルボニルエテニル）フェノキシアセチルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz CDCl3) δ：2.4(s,3H), 3.2(m,2H), 3.3(m,1H), 3.5(m,1H), 3.6(m,1H),3.7(m,3H), 5.2(s,2H), 6.9(d,2H), 7.2(s,1H), 7.4(d,2H), 7.45(s,1H), 7.47(s,1H), 8.3(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例４
　Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール４．４ｇ（０．０２７ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇを室温下で混合し、trans－ｐ－クマル酸２．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を加えて撹拌した。１時間経過後、反応液に酢酸エチル１０ｇ、イオン交換水１０ｇを加え撹拌した。スラリー状態のままろ過し、得られた結晶を減圧下、３０℃で乾燥し、下記式で表される３－（４－イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾール１．３ｇを得た。得られた３－（４－イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。
  1H-NMR(500MHz DMSO-d6) δ：7.16(s,1H), 7.18(s,1H), 7.6(d,2H), 7.7(d,1H), 7.8(s,1H), 7.9(s,1H), 8.0(d,1H), 8.1(d,2H), 8.5(s,1H), 8.8(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例５
　trans－ｐ－クマル酸に代えてtrans－ｍ－クマル酸２．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を用いた以外は実施例４と同じ手順で実施し、下記式で表される３－（３－イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾール１．６ｇを得た。得られた３－（３－イミダゾリルカルボニルオキシフェニル）アクリロイルイミダゾールのスペクトルデータを以下に示す。
　1H-NMR(500MHz DMSO-d6) δ：7.15(s,1H), 7.2(s,1H), 7.58～7.67(m,2H), 7.7(d,1H), 7.8(s,1H), 7.9(m,2H), 8.0(d,1H), 8.1(s,1H), 8.5(s,1H), 8.7(s,1H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は、医薬、農薬、高分子材料、機能材料やその中間体等のファインケミカルとして極めて有用である。

Claims (1)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1～Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、又は下記式（２ａ）若しくは（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａは、単結合、又は酸素原子を含んでいてもよいアルキレン基を示す。Ｒ9～Ｒ11は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。Ｒ9及びＲ10は、互いに結合して、イミダゾール環を構成する２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい）
    で表される基を示す。Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも２つが互いに結合して環を形成していてもよい。但し、Ｒ1～Ｒ5のうち少なくとも１つは上記式（２ａ）若しくは（２ｂ）で表される基である。Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアシル基を示す。前記アルキル基、アシル基中には、ハロゲン原子、エステル結合、エーテル結合が含まれていてもよい。但し、この場合において、式中のアミドを構成するカルボニル基のα位の炭素原子にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造、及び前記アシル基を構成するカルボニル炭素にハロゲン原子、酸素原子が直接結合した構造は含まない。Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は複素環式基を示す。Ｒ7、Ｒ8は、ヘテロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、式中に示される窒素原子とともに環を形成していてもよい。但し、Ｒ7、Ｒ8がともに水素原子である場合は除く。式（１）には表示する式の幾何異性体も含まれる］
    で表される桂皮酸アミド誘導体。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62281867A (ja) * 1986-01-16 1987-12-07 Otsuka Chem Co Ltd イミダゾ−ルカルボン酸エステル誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする殺菌剤
JP2000095743A (ja) * 1998-07-24 2000-04-04 Mitsui Chemicals Inc ベンズアミド誘導体の合成法
JP2011231101A (ja) * 2010-04-06 2011-11-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62281867A (ja) * 1986-01-16 1987-12-07 Otsuka Chem Co Ltd イミダゾ−ルカルボン酸エステル誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする殺菌剤
JP2000095743A (ja) * 1998-07-24 2000-04-04 Mitsui Chemicals Inc ベンズアミド誘導体の合成法
JP2011231101A (ja) * 2010-04-06 2011-11-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物

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