JP2014133770A - 癌療法のためのabcb5標的化 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、少なくとも部分的には、化学抵抗性のABCB5+腫瘍幹細胞がメラノーマのような癌の発生に寄与し、これらの細胞を標的化して、癌を治療することができるという発見に基づく。ABCB5標的化は、特に、現在難治性の転移性疾患を持つ患者において、播腫性疾患に対する単独型の治療的アプローチとして、または化学治療剤に対して癌細胞を感受性とするための補助的療法として使用することができる。本発明は、細胞上のABCB5を操作することによって被験体を治療する方法、ならびに関連産物に関する。該方法は抗体およびその断片のようなABCB5結合分子を用いて癌を治療する方法を含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、NIH補助金第1R01CA113796−01A1のもと政府の支援でなされた。政府は、本発明に特定の権利を有す。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
細胞を、該細胞の細胞内区画に治療剤を送達するのに有効な量の、治療剤にコンジュゲートされたABCB5に選択的に結合する単離された分子と接触させることを含む、細胞の細胞内区画に治療剤を送達する方法。
(項目2)
ABCB5に選択的に結合する該単離された分子が単離されたペプチドである、項目1記載の方法。
(項目3)
前記単離されたペプチドが抗体またはその抗原結合断片である、項目2記載の方法。
(項目4)
前記治療剤が毒素である、項目1記載の方法。
(項目5)
前記治療剤がsiRNAである、項目1記載の方法。
(項目6)
前記治療剤が化学治療剤である、項目1記載の方法。
(項目7)
前記治療剤が治療抗体である、項目1記載の方法。
(項目8)
さらに細胞を、CD49e、CD133、およびCD166よりなる群から選択される表面マーカーに選択的に結合する単離された分子と接触させることを含む、項目1記載の方法。
(項目9)
さらに細胞を、BMPR−1a、TIR−1、VE−カドヘリン(CD144)およびネスチンよりなる群から選択される表面マーカーに選択的に結合する単離された分子と接触させることを含む、項目1記載の方法。
(項目10)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを含み、ここで、該単離されたペプチドはmAb 3C2−1D12ではない、組成物。
(項目11)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを含み、ここで、該単離されたペプチドはヒト被験体において化学的増感を増強するのに有効な量にて存在する、組成物。
(項目12)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを含み、ここで、該単離されたペプチドは治療剤と同時製剤化される、組成物。
(項目13)
前記単離されたペプチドが治療剤にコンジュゲートされている、項目12記載の組成物。
(項目14)
前記治療剤がカンプトテシン9−NH2、ミトキサントロン、カンプトテシン7−Cl、ピラゾフリン、メノガリル、カンプトテシン20エステル、カンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、アントラピラゾール誘導体、テルニポシド、カンプトテシン11−ホルミル、カンプトテシン10−OH、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、ドキソルビシン、オキサントラゾール、カンプトテシン11−HOMe、ゾルビシン、ウラシルマスタード、ピペラジンジオン、ヘプスルファム、メルファラン、ビサントレン、トリエチレンメラミン、スピロムスチン、Yoshi−864、クロラムブシル、ピペラジンマスタード、ヒドロキシ尿素、ポルフィロマイシン、メクロレタミン、フルオロドパン、マイトマイシン、シタラビン(araC)、ジアンヒドロガラクチトール、ゲムシタビン、チオテパ、N,N−ジベンジルダウノマイシン、テロキシロンおよびアフィジコリングリシネートよりなる群から選択される、項目12記載の組成物。
(項目15)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを収容する容器、および該単離されたペプチドをヒト被験体に投与するための指示書を含む、キット。
(項目16)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを、癌を治療するのに有効な量にて癌を有する被験体に全身投与することを含む、被験体を治療する方法。
(項目17)
項目10〜12の組成物のうちのいずれか1つを、癌を治療するのに有効な量にて癌を有する被験体に投与することを含む、被験体を治療する方法。
(項目18)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチド、および化学治療剤を、癌を治療するのに有効な量にて癌を有する被験体に投与することを含む、被験体を治療する方法。
(項目19)
ABCB5に選択的に結合する単離された抗体または抗体断片、および化学治療剤を、癌を治療するのに有効な量にて癌を有する被験体に全身投与することを含む、被験体を治療する方法。
(項目20)
免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む単離されたペプチドであって、ここで:(i)CDR1−H1は配列番号3のアミノ酸配列を含み;(ii)CDR2−H2は配列番号4のアミノ酸配列を含み;および(iii)CDR3−H3配列、ここで、該単離されたペプチドはmAb 3C2−1D12ではない、単離されたペプチド。
(項目21)
前記CDR3−H3が配列番号3のアミノ酸配列を含む、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目22)
ヒトABCB5に結合する、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目23)
抗体である、項目22記載の単離されたペプチド。
(項目24)
さらに、軽鎖可変ドメインを含み、ここで、CDR1−L1が配列番号6のアミノ酸配列を含む、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目25)
さらに、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR2−L2を含む、項目24記載の単離されたペプチド。
(項目26)
さらに、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR3−L3を含む、項目24記載の単離されたペプチド。
(項目27)
免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含み、ここで:(i)CDR1−L1は配列番号6のアミノ酸配列を含み;(ii)CDR2−L2は配列番号7のアミノ酸配列を含み;および(iii)CDR3−L3配列、ここに、該単離されたペプチドはmAb 3C2−1D12ではない、単離されたペプチド。
(項目28)
前記CDR3−L3が配列番号8のアミノ酸配列を含む、項目27記載の単離されたペプチド。
(項目29)
(a)項目20記載の単離されたペプチドを含む重鎖抗体可変ドメイン;および(b)項目27記載の単離されたペプチドを含む軽鎖抗体可変ドメインを含む少なくとも2つの抗体可変ドメインを含む、単離されたペプチド。
(項目30)
単一鎖Fvである、項目29記載の単離されたペプチド。
(項目31)
Fab単離ペプチドである、項目29記載の単離されたペプチド。
(項目32)
完全にヒトの単離されたペプチドである、項目29記載の単離されたペプチド。
(項目33)
さらに、変異体CDR1−H1、CDR2−H2、CDR3−H3に対応する単離されたペプチド変異体ドメインについてのフレームワーク領域FR1、FR2、FR3および/またはFR4を含み、ここで、該フレームワーク領域は単一のポリペプチド鋳型から得られる、項目29記載の単離されたペプチド。
(項目34)
前記フレームワーク領域の各々が、ポリペプチド配列番号1のフレームワーク領域アミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含む、項目33記載の単離されたペプチド。
(項目35)
さらに、重鎖ポリペプチド可変ドメインのC末端領域に連結された二量体化ドメインを含む、項目29記載の単離されたペプチド。
(項目36)
前記二量体化ドメインがロイシンジッパードメイン、または少なくとも1つのシステイン残基を含む配列を含む、項目35記載の単離されたペプチド。
(項目37)
前記二量体化ドメインがポリペプチドからのヒンジ領域、およびロイシンジッパーを含む、項目35記載の単離されたペプチド。
(項目38)
前記二量体化ドメインが単一システインである、項目35記載の単離されたペプチド。(項目39)
前記単離されたペプチドがモノクローナル抗体である、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目40)
前記単離されたペプチドが二重特異性抗体である、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目41)
前記単離されたペプチドが合成抗体である、項目20記載の単離されたペプチド。
(項目42)
少なくとも1つのヒト領域を有する、抗ABCB5抗体またはその抗原結合断片であって、ここで、該抗ABCB5抗体または抗原結合断片はmAb 3C2−1D12のABCB5への結合を競合的に阻害する、抗ABCB5抗体またはその抗原結合断片。
(項目43)
前記抗原結合断片がFab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、dsFv、Fd、VH dAb、およびVL dAbよりなる群から選択される、項目42記載の抗体。
(項目44)
前記抗体または抗原結合断片が免疫グロブリンクラスIgA、IgGb1、IgG2、IgG3、IgG4またはIgMのものである、項目42記載の抗体。
(項目45)
前記抗体または抗原結合断片がヒト定常領域およびヒト可変フレームワーク領域を含む、項目42記載の抗体。
(項目46)
前記抗原結合断片が単一鎖抗体である、項目42記載の抗体。
(項目47)
前記単一鎖抗体がラクダ科動物抗体である、項目46記載の抗体。
(項目48)
機能的抗原結合領域を有するヒト化抗体可変ドメインであって、前記ヒト化抗体可変ドメインは、ヒト抗体可変ドメインに一体化されたmAb 3C2−1D12のCDR1−H1、CDR2−H2、CDR3−H3、CDR1−L1、CDR2−L2、およびCDR3−L3に対して少なくとも90%相同性を有する非ヒトCDR1−H1、CDR2−H2、CDR3−H3、CDR1−L1、CDR2−L2、およびCDR3−L3を含む、ヒト化抗体可変ドメイン。
(項目49)
ABCB5に特異的に結合する可変ドメイン、および定常ドメインを含み、ここで、該可変ドメインおよび該定常ドメインは異なる種からのものである、キメラ抗体。
(項目50)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR3−H3のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目51)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR2−H2のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目52)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR1−H1のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目53)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR3−L3のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目54)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR2−L2のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目55)
前記単離されたペプチドがABCB5結合CDR1−L1のアミノ酸配列またはその機能的に同等な変異体を含む、項目10記載の組成物。
(項目56)
前記単離されたペプチドが単離された抗体または抗体断片である、項目10記載の組成物。
(項目57)
前記単離された抗体または抗体断片が完全な可溶性モノクローナル抗体である、項目56記載の組成物。
(項目58)
前記単離された抗体または抗体断片がFab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、dsFv、Fd、VH dAb、およびVL dAbよりなる群から選択される単離されたモノクローナル抗体断片である、項目56記載の組成物。
(項目59)
前記単離された抗体または抗体断片が化学増感を増強させる、項目56記載の組成物。(項目60)
前記単離されたペプチドが検出可能な標識にコンジュゲートされている、項目10記載の組成物。
(項目61)
さらに、医薬上許容される担体を含む、項目10記載の組成物。
(項目62)
前記単離されたペプチドがABCB5に選択的に結合する、項目10記載の組成物。
(項目63)
前記単離された抗体または抗体断片がヒト化抗体である、項目56記載の組成物。
(項目64)
前記単離されたペプチドがscFvである、項目10記載の組成物。
(項目65)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを含む、癌を有する被験体の治療に用いる組成物であって、ここで、該組成物は全身投与のために製剤化される、組成物。
(項目66)
項目10〜12の組成物のいずれか1つを含む、癌を有する被験体の治療用組成物。
(項目67)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチド、および化学治療剤を含む、癌を有する被験体の治療用組成物。
(項目68)
ABCB5に選択的に結合する単離された抗体または抗体断片、および化学治療剤を含む、癌を有する被験体の治療用組成物であって、ここで、該組成物は全身投与用に製剤化される、組成物。
(項目69)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチドを含む組成物の使用であって、ここで、該組成物は癌を有する被験体の治療において全身投与用に製剤化される、使用。
(項目70)
癌を有する被験体の治療における、項目10〜12の組成物のいずれか1つを含む組成物の使用。
(項目71)
ABCB5に選択的に結合し、かつ配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8よりなる群から選択されるアミノ酸配列、または保存的置換を含有するその機能的に同等な変異体を含む単離されたペプチド、および化学治療剤を含む組成物の、癌を有する被験体の治療における使用。
cell fusion by ABCB5 P−glycoprotein,a novel human ATP−binding casette transporter.J Biol Chem 278,47156−65(2003))。これらの知見は、全身投与された抗ABCB5 mAbの結果、効果的なインビボmAb血清レベルがもたらされることを示す。本明細書中に記載されたデータは、さらに、全身投与された抗ABCB5 mAbがインビボにて異種移植されたABCB5+ヒトメラノーマ細胞に効果的にかつ優先的に結合し、インビボ治療標的化アプローチについてのその適当性に関する証拠を提供することを示す。ヌードマウスへのヒトメラノーマ細胞異種移植片を用い、抗体によるABCB5+メラノーマ幹細胞区画の特異的標的化が、メラノーマ療法に対する有効な幹細胞標的化アプローチであったことが示された。
D.C.参照)。抗体のpFc’およびFc領域は、例えば補体カスケードのエフェクターであり、ファゴサイトーシス細胞上のFc受容体への結合を媒介することができるが、抗原結合には関与しない。F(ab’)2断片と命名される、pFc’領域がそれから酵素的に切断された、またはpFc’領域なくして産生された抗体は、無傷抗体の抗原結合部位の双方を保有する。単離されたF(ab’)2断片は、その2つの抗原結合部位のため二価モノクローナル断片といわれる。同様に、Fab断片と命名される、Fc領域がそれから酵素的に切断された、またはFc領域なくして産生された抗体は、無傷の抗体分子の抗原結合部位の1つを保有する。さらに進めると、Fab断片は、共有結合した抗体軽鎖、およびFdで示される抗体重鎖の一部(重鎖可変領域)よりなる。Fd断片は抗体特異性の主な決定基であり(単一のFd断片は、抗体の特異性を改変することなく10までの異なる軽鎖と会合することができる)、Fd断片は単離においてエピトープ結合能力を保有する。
(1) 非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3) 酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4) 塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
あるいは、天然に生じる残基は、共通の側鎖の特性:(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;(4)塩基性:His、Lys、Arg;(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;(6)芳香族:Trp、Tyr、Pheに基づいてグループに分けることができる。
York,1987),およびBoernerら、J.Immunol.,147:86−95(1991)に記載されたもののような、当該分野で公知の方法いずれかによって作製することもできる。
Duanら、1994)。
Diego,CA)から入手可能なpcDNAIIのような誘導されたベクターである。
Pharmaceutical Sciences 16th edition Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって貯蔵のために調製することができる。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、使用する用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤;(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールのような)保存剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのような蛋白質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンのようなアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAのようなキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類;ナトリウムのような塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn蛋白質錯体);および/またはTWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤を含む。
メラノーマ細胞および培養方法。軟寒天中でクローン化された単一腫瘍細胞に由来するG3361ヒト悪性メラノーマ細胞系は、Emil Frei第三世博士(Dana−Farber Cancer Institute,Boston,MA)から贈られ、A375細胞系はAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Manassas,VA)から商業的に入手可能である。全ての細胞系を、従前に記載されているように、加湿インキュベーター中で37℃および5%CO2にて、10%胎児ウシ血清、6ミリモル/L HEPES、2ミリモル/l L−グルタミン、および100IU/mlペニシリン/ストレプトマイシンを補足したRPMI 1640培地中で培養した。G3361/DsRed2およびG3361/EYFP細胞系は、従前に記載されているように、ネオマイシン耐性カセット(BD Biosciences,Palo Alto,CA)およびリポフェクタミン2000試薬(Invitrogen)も含有するpDsRed2−NucまたはpEYFP−Nuc哺乳動物発現ベクターを用い、サルウイルス40ラージT抗原核保持シグナル(Kalderon,D.,Roberts,B.L.,Richardson,W.D.&Smith,A.E.A short amino acid sequence able to specify nuclear location.Cell 39,499−509(1984))と組合せた、Discosoma sp.赤色蛍光蛋白質(DsRed2)またはAequorea Victoria緑色蛍光蛋白質(GFP)の増強された黄色−緑色変異体(EYFP)いずれかでのG3361メラノーマ細胞の安定なトランスフェクションによって生じさせた。クローンG3361/DsRedおよびG3361/EYFP培養物は、限界希釈法によって安定にトランスフェクトされた培養物から生じさせた。新鮮な臨床メラノーマ細胞(n=6患者)は、University of Wuerzburg
Medical SchoolまたはWistar Institute,Philadelphia,PAのIRBによって認可されたヒト対象リサーチプロトコルに従って、外科的検体由来のものであった。
我々は、まず、より進行した疾患のマーカーであるCD166との密接な関連のため、ABCB5の臨床的悪性メラノーマ進行に対する関係を調べた。これは、ABCB5免疫組織化学染色、および4つの主な診断腫瘍タイプ:良性メラノーマ細胞母斑、初代皮膚メラノーマ、リンパ節へのメラノーマ転移、および内臓へのメラノーマ転移(図1a)を表わす、480人の患者由来メラノーマ組織コア(0.6mm)を含有する確立されたメラノーマ進行組織マイクロアレイ(TMA)の定量的イメージ分析を介して評価した。我々は、初代または転移性メラノーマが良性メラノーマ細胞母斑よりもABCB5をより有意に発現し(P<0.001)、厚い初代メラノーマが薄い初代メラノーマよりもよりABCB5を発現し(P=0.004)、およびリンパ節へ転移するメラノーマが初代病変よりもよりABCB5を発現する(P=0.001)ことを見出し、ABCB5を、ヒト悪性メラノーマにおける新形成進行の新規な分子マーカーとして同定した。ABCB5発現における見掛けの不均一性が転移で認められ、内臓転移よりもリンパ節におけるより大きな染色が伴った(P=0.025)。
より小さな一連の外科的に切開された臨床メラノーマ(n=6患者、表1)に新たに由来する単一細胞懸濁液のフローサイトメトリーによってアッセイすると、ABCB5は、6つの検体のうち6つにおいて終始一貫して発現されることも見出され、ABCB5+腫瘍細胞頻度は1.6〜20.4%(9.2±3.2%、平均±SEM)の範囲であった(図1b、表1)。より原始的な分子表現型に関連する抗原に関するさらなる表現型特徴付けにより、6つの検体のうち3つにおけるCD20(全ての試料における頻度:0.3±0.2%、平均±SEM)、6つのうち6つにおけるネスチン(31.9±7.8%)、6つのうち6つにおけるTIE−1(24.9±6.9%)、6つのうち4つにおけるVE−カドヘリン(0.2±0.1%)、6つのうち6つにおけるBMPR1a(1.8±1.0%)、および6つの検体のうち5つにおける間質マーカーCD31(0.8±0.4%)の有意な発現が明らかとなった(図1b)。幹細胞決定基CD133について従前に同定されたABCB5−亜集団と比較したABCB5+による優先的な発現が、ここに、ネスチン(各々、49.45±6.6%対26.6±4.9%、平均±SEM、P=0.026)、TIE−1(59.4±7.8%対23.8±7.5%、P=0.015)、VE−カドヘリン(6.4±1.2%対0.1±0.1%、P=0.029)、およびBMPR1a(37.0±4.4対2.0±0.2%、P=0.002)について各マーカーを発現する試料中で示されたが、CD20(0.2±0.2%対1.1±0.7%、NS)またはCD31(2.4±1.2%対0.5±0.3%、NS)については示されなかった(図1c)。インサイチュ免疫組織化学により、臨床的腫瘍内の少数派亜集団を占めるABCB5+単一細胞またはクラスターが明らかにされ、陽性に染色された細胞は、主に非メラニン化未分化領域またはTIE−1発現に相関し、未反応領域はメラニン化されたより分化した領域に対応した。
ABCB5によって規定されるメラノーマ細胞サブセットがMMICについて増大されたか否かを決定するために、我々は、NOD/SCIDマウス腫瘍異種移植実験に対してヒトにおける樹立されたクローン皮膚ヒトメラノーマ培養物(G3361:2〜10%ABCB5陽性;A375:1〜10%陽性、図5a)、または新たに患者に由来するメラノーマ細胞(図1b、表1)いずれかを用い、インビボにて腫瘍形成を開始するABCB5+精製(ABCB5+)対ABCB5+枯渇(ABCB5−)メラノーマ細胞の能力を比較した。NOD/SCIDマウスの群に、腫瘍成長を有効に開始することができない細胞用量(G3361:105細胞、A375:2×104細胞)からABCB5+細胞を用いた場合に腫瘍形成を終始一貫して開始した用量(G3361:107細胞鎖、A375:2×106細胞、新鮮な患者単離体:106細胞)までのlog倍範囲にわたって、未分離のABCB5+またはABCB5−ヒトメラノーマ細胞の複製(n=2〜10)接種物を移植した。カルセイン−AM染色によって決定された細胞生存率は、全ての腫瘍細胞接種物において90%を超え、単離体の間では有意には異ならなかった(図5b)。
共異種移植したABCB5+およびABCB5−亜集団の相対的腫瘍成長寄与を直接的に調べ、かつABCB5+自己更新および分化能力をさらに調査するために、我々は、インビボ遺伝子的系列追跡を可能とするために我々の実験室で設計されたモデル系である、各々、赤色蛍光蛋白質(DsRed2)または増強された黄色−緑色蛍光蛋白質(EYFP)いずれかを発現する安定にトランスフェクトされたG3361細胞系変異体からABCB5+またはABCB5−メラノーマ細胞を単離した。我々は、NOD/SCIDマウスへの、各々、14.0±3.0%および86.0±3.0%相対的存在量(平均±SD、n=6)において再構成されたABCB5+G3361/DsRed2およびABCB5−G3361/EYFP蛍光色素トランスフェクタント共培養物の異種移植の結果、6週間の実験終点における51.3±1.4%の頻度までの、接種物と比較した実験的腫瘍におけるABCB5+起源のDsRed2+腫瘍細胞の時間依存的系列的に増大する相対的頻度(回帰直線の傾き6.4±1.0、P<0.0001)をもたらした(図3a、3bおよび3cの頂部および底部パネル)。これらの知見によって、競合腫瘍発生モデルにおける、ABCB5+対共異種移植ABCB5−メラノーマバルク集団のより大きな腫瘍原性を確立した。重要なことには、これらの結果は、腫瘍開始細胞が、さらに、より効率は低いにもかかわらず、より分化した、それ自身の非腫瘍形成性癌についてバルク集団を駆動し、成長する腫瘍塊に寄与することをさらに示す。実験的腫瘍はDsRed2/EYFP二重陽性メラノーマ細胞(図3c、中央パネル)も含有し、ABCB5+由来腫瘍細胞が、生理学的ABCB5+皮膚前駆体((Frank,N.Y.ら、egulation of progenitor cell fusion by ABCB5 P−glycoprotein,a novel human ATP−binding cassette transporter.J Biol Chem 278,47156−65(2003))と同様に、ABCB5−サブセットとの細胞融合に関わることを示す。
10%ABCB5+G3361/DsRed2および90%ABCB5−G3361/EYFP蛍光色素トランスフェクタントとの共異種移植から得られる実験的腫瘍からABCB5+メラノーマ細胞を精製した場合、我々は、蛍光細胞の92.9±6.4%(平均±SD、n=3)がDsRed2+表現型(ABCB5+起源)であることを見出し(図3d、上方左側パネル)、この細胞サブセットの自己更新能力が示される。ABCB5+単離体の中では、EYFP+細胞は有意なレベルで見出されず(7.1±6.4%、平均±SD、n=3)、観察されたより低い頻度は、共移植されたABCB5−EYFP+集団の中で測定された残存ABCB5+細胞汚染によって大きさが十分に占められ(90%EYFP細胞の1.1%=0.99%に対して接種における10%ABCB5+DsRed2+細胞)、ABCB5+腫瘍細胞がABCB5+接種から生じたにすぎず、ABCB5−細胞は専らABCB5−子孫を生起することを示す。さらに、蛍光ABCB5−腫瘍細胞単離体は、52.5±0.8%(平均±SD、n=3)のDsRed2陽性(ABCB5+起源)および47.5±0.8%のEYFP陽性(ABCB5−起源)を呈し(図3d、下方左側パネル)、ABCB5+メラノーマ細胞が、分化し、ABCB5−腫瘍集団を生起させる能力を保有することを示す。これらの知見は、MMICが増大化されたABCB5+メラノーマ細胞が自己更新し、より分化したABCB5−腫瘍子孫を生起させるという腫瘍ヒエラルキーの存在を示す。
未分離腫瘍バルク集団を異種移植した場合に、ABCB5規定MMIC増大化少数派集団が腫瘍原性に必要とされるか否かをメカニズム的に解明するために、我々は、この細胞サブセットの選択的殺傷が腫瘍の成長および形成を阻害できるか否かを調べた。腫瘍開始細胞の予測分子マーカーは、腫瘍成長のインビボ阻害について今日標的化されていない。我々は、ヒトにおいてABCB5に向けられたモノクローナル抗体(mAb)をヌードマウスメラノーマ異種移植片モデルに投与した。なぜならば、NOD/SCIDと反対に、ヌードマウスは抗体依存性細胞傷害性(ADCC)媒介腫瘍細胞殺傷が可能であるからである。メラノーマ細胞をレシピエントBalb/cヌードマウスに皮下異種移植し、該動物に、メラノーマ異種移植の24時間前に、抗ABCB5 mAb、または対照mAbを2週間毎に皮下注射し、経時変化としてのTV測定によって腫瘍の形成および成長を系列的に評価した。抗ABCB5 mAbの投与の結果、58日の観察期間にわたって対照mAb処理または未処理マウスで決定されたのと比較して有意に阻害された腫瘍成長がもたらされた(抗ABCB5 mAb処理(n=11マウス、観察期間の間に死滅なし)対対照mAb処理(n=10マウス、観察期間における1つの死滅を排除)または対未処理(n=18マウス、観察期間における1つの死滅を排除):各々、23±16対325±78mm3、P<0.01、または対295±94mm3、P<0.001、平均±SEM)(図4a)。対照mAb処理は、処理無しと比較して腫瘍成長の有意な差を示さなかった(図4a)。抗ABCB5 mAb処理は、メラノーマ細胞異種移植に続いて58日に評価した腫瘍形成を有意に阻害し、11の抗ABCB5 mAb処理マウスのうち3のみにおいて、対して10の対照mAb処理マウスのうち10において、および18の未処理対照動物のうち18において腫瘍が検出された(各々、P<0.01およびP<0.001)(図4b)。
未処理ヌードマウスにおいて成長したヒトメラノーマ異種移植片は、NOD/SCIDレシピエントにおけるものと同様に、腫瘍不均一性を呈し、未分化の非メラニン化領域、分化したメラニン化領域に対応するABCB5領域と主として相関するABCB5+細胞の少数派集団を含む(図4c)。インビボ結合効率の分析により、フローサイトメトリーによって(図4d)、また陽性に染色する細胞クラスターの検出による免疫組織化学によって、異種移植片由来細胞懸濁液において定量的に決定されるように、ABCB5+腫瘍細胞サブセットと大きさにおいて合致して(図4c)、対照mAbではなく、全身投与された抗ABCB5 mAbが樹立されたメラノーマ異種移植片において腫瘍細胞のサブセットに結合した(図4d)ことが明らかにされた。
腫瘍の形成および成長の抗ABCB5 mAb媒介阻害のメカニズムを決定するために、免疫エフェクター応答ABCCおよび補体依存性細胞傷害性(CDC)を、従前に記載された二色フローサイトメトリーによって評価した。抗ABCB5 mAb処理、対照mAb処理または未処理メラノーマ標的培養物を緑色蛍光膜色素DiOで標識し、Balb/cヌードマウス脾臓に由来する未標識エフェクター免疫細胞または血清との共培養に続いて、赤色蛍光ヨウ化プロピジウム(それに対して溶解した細胞のみが浸透するPI)で逆染色した。イソタイプ対照mAbではなく、抗ABCB5 mAbは、DiO/PI二重陽性細胞のパーセンテージから決定されるように、ABCB5−発現サブセットとサイズが匹敵するメラノーマ亜集団(Frank,N.Y.ら、ABCB5−mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma.Cancer Res 65,4320−33(2005))において、ADCC媒介メラノーマ標的細胞の死滅を有意に誘導した(各々、2.1±0.4%対0.2±0.2%、P<0.05)(図4e)。エフェクター細胞の非存在下におけるAb処理培養への血清の添加、またはこれらの実験条件下での抗ABCB5 mAb単独の添加は、対照と比較して有意な細胞死滅を誘導せず(結果は示さず)、CDCまたは直接的毒性mAb効果はこの実験系において腫瘍要害の有意な原因ではないことを示唆する。
抗体3C1 1D12の配列決定:全RNAは、Fusion Antibodies
Ltdの社内RNA抽出プロトコルを用いてペレットから抽出した。cDNAは、オリゴ(dT)プライマーでの逆転写によってRNAから作製した。モノクローナル抗体DNAの重鎖(HC)可変領域(VR)および軽鎖(LC)VR領域を増幅するために可変ドメインプライマーを用いるPCR反応は、図7に示されるバンドを与えた。HCおよびLC VR PCR産物の双方をInvitrogen配列決定ベクターpCR2.1にクローン化し、TOP10細胞に形質転換した。重鎖および軽鎖についての陽性クローンを、配列決定分析のために選択した。以下の配列が得られた。
7.CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3配列:
CDR−H1: DYYMY 配列番号3
CDR−H2: TINDGGTHTY 配列番号4
CDR−H3: DDYYYGSHFDAMDY 配列番号5
8.CDR−L1、 CDR−L2およびCDR−L3配列:
CDR−L1: RASKSVSTSGYSYMH 配列番号6
CDR−L2: LVSNLES 配列番号7
CDR−L3: QHIRELTR 配列番号8
実施例10:将来の研究
我々は、a)ヒトメラノーマの2つの相補的源(樹立されたヒトメラノーマ細胞系、ならびに初代および転移性ヒト腫瘍に由来する新たに単離されたメラノーマ細胞);b)これらの細胞の実験のための2つのモデル系(免疫欠陥マウスにおける腫瘍形成性、およびそれが真性ヒト皮膚異種移植片で起こるのでより関連性のある腫瘍形成性の皮膚スクリーニング);およびc)メラノーマ幹細胞排除のための2つの別の戦略(ABCB5機能的遮断を介する化学増感、およびABCB5+幹細胞標的に特異的に送達されたイムノトキシンまたは阻害性siRNAを介する幹細胞殺傷)を使用することによって、メラノーマの成長および進行に影響する能力を研究するであろう。
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EP3333182A1 (en) * | 2000-06-05 | 2018-06-13 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | A gene encoding a multidrug resistance human p-glycoprotein homologue on chromosome 7p15-21 and uses thereof |
PL2772535T3 (pl) * | 2006-05-31 | 2022-09-05 | Children's Medical Center Corporation | Mezenchymalne komórki macierzyste ABC5 dodatnie jako immunomodulatory |
JP5889527B2 (ja) | 2007-04-12 | 2016-03-22 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌療法のためのabcb5標的化 |
US11542328B2 (en) | 2008-11-14 | 2023-01-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
WO2010056332A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
WO2010065711A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Adimab, Inc. | An abcb5 epitope and antibodies thereto for the treatment of cancer |
US20110280862A1 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | The University Of Hong Kong | Gep and drug transporter regulation, cancer therapy and prognosis |
EP2964238B1 (en) | 2013-02-19 | 2021-01-13 | Children's Medical Center Corporation | Abcb5(+) stem cells for treating ocular disease |
ES2892403T3 (es) | 2013-05-10 | 2022-02-04 | Childrens Medical Center | Curación de heridas e ingeniería de tejidos |
US9177410B2 (en) | 2013-08-09 | 2015-11-03 | Ayla Mandel | System and method for creating avatars or animated sequences using human body features extracted from a still image |
WO2016179576A1 (en) * | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Bioxcel Corporation | Novel immunomodulatory therapeutic strategies targeting tumors in cancer |
MX2018000619A (es) | 2015-07-16 | 2019-03-06 | Bioxcel Therapeutics Inc | Nuevo enfoque para tratar el cancer mediante el uso de la inmunomodulacion. |
SG11202010260XA (en) * | 2018-04-25 | 2020-11-27 | Childrens Medical Center | Abcb5 ligands and substrates |
US12014835B2 (en) | 2020-02-19 | 2024-06-18 | Vanderbilt University | Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies |
WO2021211761A1 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Children's Medical Center Corporation | Targeting abcb5 in glioblastoma multiforme |
JP2023524102A (ja) * | 2020-04-30 | 2023-06-08 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | Abcb5に特異的な抗体およびその使用 |
CN116836291B (zh) * | 2023-08-25 | 2023-11-07 | 宝船生物医药科技(上海)有限公司 | 抗cd47-cldn18.2双特异性抗体的抗独特型抗体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US565354A (en) | 1896-08-04 | James h | ||
US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
WO1980001139A1 (en) | 1978-12-06 | 1980-06-12 | Svedman Paul | Device for treating tissues,for example skin |
US4355023A (en) | 1980-09-30 | 1982-10-19 | The Massachusetts General Hospital | Antibody fragment compositions and process |
US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US4470925A (en) | 1982-05-05 | 1984-09-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Immunoglobulin half-molecules and process for producing hybrid antibodies |
US4462334A (en) | 1982-08-19 | 1984-07-31 | Kim Ho K | Solar animal structure |
AT379688B (de) | 1982-11-22 | 1986-02-10 | List Hans | Sensorelement zur bestimmung des o2-gehaltes einer probe |
US4452775A (en) | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
EP0174810B1 (en) | 1984-09-10 | 1993-07-21 | HSC Research Development Corporation | Multidrug resistance in mammalian cell lines and isolation of determinant glycoprotein dna |
US4837306A (en) | 1985-02-25 | 1989-06-06 | The Ontario Cancer Institute | Method for selecting hybridomas producing antibodies specific to the P-glycoprotein cell suface antigen and a cDNA clone encoding the C-terminal portion of the antigen |
GB8509978D0 (en) | 1985-04-18 | 1985-05-30 | Juhasz L | Wound dressings |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
US5565354A (en) | 1986-09-05 | 1996-10-15 | Sandoz Ltd. | Production of human monoclonal antibodies specific for hepatitis B surface antigen |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
DE68925971T2 (de) | 1988-09-23 | 1996-09-05 | Cetus Oncology Corp | Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5211657A (en) | 1988-11-07 | 1993-05-18 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Laminin a chain deduced amino acid sequence, expression vectors and active synthetic peptides |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5399483A (en) | 1989-03-30 | 1995-03-21 | Suntory Limited | Expression of MDR-related gene in yeast cell |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5434075A (en) | 1992-03-20 | 1995-07-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Monoclonal antibody to a human MDR1 multidrug resistance gene product, and uses |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5407686A (en) | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US6436078B1 (en) | 1994-12-06 | 2002-08-20 | Pal Svedman | Transdermal perfusion of fluids |
JP3571337B2 (ja) | 1992-02-11 | 2004-09-29 | セル ジェネシス,インコーポレーテッド | 遺伝子標的現象による同型遺伝子接合 |
US6231881B1 (en) | 1992-02-24 | 2001-05-15 | Anton-Lewis Usala | Medium and matrix for long-term proliferation of cells |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
IT1257893B (it) | 1992-06-17 | 1996-02-16 | Ist Superiore Sanita | Anticorpi monoclonali che riconoscono un epitopo della p-glicoproteina umana. |
DE69329503T2 (de) | 1992-11-13 | 2001-05-03 | Idec Pharma Corp | Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma |
GB2272645B8 (en) | 1992-11-23 | 2010-02-10 | Johnson & Johnson Medical | Wound dressing |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
WO1995018972A1 (en) | 1994-01-05 | 1995-07-13 | Arqule, Inc. | Systematic modular production of aminimide- and oxazolone-based molecules having selected properties |
GB9403135D0 (en) | 1994-02-18 | 1994-04-06 | Univ Glasgow | Wound healing device |
WO1995024929A2 (en) | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Brown University Research Foundation | Polymeric gene delivery system |
US5534615A (en) | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5686578A (en) * | 1994-08-05 | 1997-11-11 | Immunomedics, Inc. | Polyspecific immunoconjugates and antibody composites for targeting the multidrug resistant phenotype |
US5712171A (en) | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
JP3403416B2 (ja) * | 1996-06-28 | 2003-05-06 | 松下電工株式会社 | 改質装置 |
US5904659A (en) | 1997-02-14 | 1999-05-18 | Exogen, Inc. | Ultrasonic treatment for wounds |
US6152142A (en) | 1997-02-28 | 2000-11-28 | Tseng; Scheffer C. G. | Grafts made from amniotic membrane; methods of separating, preserving, and using such grafts in surgeries |
DE19722075C1 (de) | 1997-05-27 | 1998-10-01 | Wilhelm Dr Med Fleischmann | Vorrichtung zur Applikation von Wirkstoffen an einer Wundoberfläche |
US6420622B1 (en) | 1997-08-01 | 2002-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Medical article having fluid control film |
US6071267A (en) | 1998-02-06 | 2000-06-06 | Kinetic Concepts, Inc. | Medical patient fluid management interface system and method |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
GB9808836D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Amersham Pharm Biotech Uk Ltd | Microfabricated apparatus for cell based assays |
JP4220058B2 (ja) | 1998-06-30 | 2009-02-04 | 浜松ホトニクス株式会社 | 半導体位置検出器 |
US6479072B1 (en) | 1999-02-11 | 2002-11-12 | The General Hospital Corporation | Microfabricated membranes and matrices |
US6277574B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-08-21 | Incyte Genomics, Inc. | Genes associated with diseases of the kidney |
US6755807B2 (en) | 1999-11-29 | 2004-06-29 | Hill-Rom Services, Inc. | Wound treatment apparatus |
EP2345742B1 (en) | 2000-03-30 | 2014-06-11 | The Whitehead Institute for Biomedical Research | RNA sequence-specific mediators of RNA interference |
EP3333182A1 (en) | 2000-06-05 | 2018-06-13 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | A gene encoding a multidrug resistance human p-glycoprotein homologue on chromosome 7p15-21 and uses thereof |
AU2001268328A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-24 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Method of controlling the binding of calmyrin to presenilin |
DE60140252D1 (de) | 2000-06-22 | 2009-12-03 | Genentech Inc | Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc |
WO2002029106A2 (en) | 2000-10-03 | 2002-04-11 | California Institute Of Technology | Microfluidic devices and methods of use |
EP1412387A2 (en) | 2000-10-27 | 2004-04-28 | Incyte Genomics, Inc. | Transporters and ion channels |
US6855135B2 (en) | 2000-11-29 | 2005-02-15 | Hill-Rom Services, Inc. | Vacuum therapy and cleansing dressing for wounds |
US6685681B2 (en) | 2000-11-29 | 2004-02-03 | Hill-Rom Services, Inc. | Vacuum therapy and cleansing dressing for wounds |
US8015677B2 (en) | 2000-12-01 | 2011-09-13 | Aard-Balm Limited | Embalming fluid |
WO2002053290A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-07-11 | President And Fellows Of Harvard College | Valves and pumps for microfluidic systems and method for making microfluidic systems |
WO2002062968A2 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Micro-tubular materials and cell constructs |
WO2002083046A1 (en) | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Pamela Howard | Wound dressing system |
AU2002359828A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Hill-Rom Services Inc. | Vented vacuum bandage and method |
AU2002359830A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Hill-Rom Services, Inc. | Wound vacuum therapy dressing kit |
US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
JP2006502110A (ja) | 2002-07-03 | 2006-01-19 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 非放出Muc1およびMuc16に対する抗体、およびその使用 |
PT2206517T (pt) | 2002-07-03 | 2023-11-07 | Tasuku Honjo | Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1 |
ES2539627T3 (es) | 2002-11-07 | 2015-07-02 | Immunogen, Inc. | Anticuerpos anti-CD33 y método para el tratamiento de leucemia mieloide aguda usando los mismos |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
WO2005005601A2 (en) | 2003-06-09 | 2005-01-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
GB0325130D0 (en) | 2003-10-28 | 2003-12-03 | Smith & Nephew | Apparatus with scaffold |
EP1702061A4 (en) | 2003-11-24 | 2007-05-02 | Univ Rockefeller | METHOD FOR ISOLATING A SLOW CYCLE, PLURIPOTENT CELL, REGENERATING SPONTANEOUSLY |
HUE026132T2 (en) | 2004-01-07 | 2016-05-30 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | M-CSF-specific monoclonal antibody and its uses |
WO2005079257A2 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Dexcom, Inc. | Biointerface with macro- and micro- architecture |
GB0416168D0 (en) * | 2004-07-20 | 2004-08-18 | Vernalis Cambridge Ltd | Pyrmidothiophene compounds |
CA3218940A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Methods and means related to cancer stem cells |
WO2006135886A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
CA2612021A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
PL2772535T3 (pl) | 2006-05-31 | 2022-09-05 | Children's Medical Center Corporation | Mezenchymalne komórki macierzyste ABC5 dodatnie jako immunomodulatory |
EP2079484A4 (en) | 2006-09-07 | 2010-03-17 | Stemline Therapeutics Inc | MONITORING OF CANCER STEM CELLS |
JP5889527B2 (ja) | 2007-04-12 | 2016-03-22 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌療法のためのabcb5標的化 |
WO2010056332A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
EP2964238B1 (en) | 2013-02-19 | 2021-01-13 | Children's Medical Center Corporation | Abcb5(+) stem cells for treating ocular disease |
ES2892403T3 (es) | 2013-05-10 | 2022-02-04 | Childrens Medical Center | Curación de heridas e ingeniería de tejidos |
-
2008
- 2008-04-11 JP JP2010503072A patent/JP5889527B2/ja active Active
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-
2011
- 2011-03-10 US US13/044,854 patent/US8697072B2/en active Active
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