JP2014037388A - エステル化合物の製造方法およびアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】有機溶媒の使用を低減したエステル化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】本発明に係る下記式（ＩＩ）で表されるエステル化合物の製造方法では、下記式（Ｉ）で表される化合物を、溶媒中、酸触媒の存在下で亜硝酸化合物と反応させる。

【選択図】なし

Description

本発明は、エステル化合物の製造方法、およびこれを利用したアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法に関する。

農園芸用病害防除剤および工業用材料保護剤の有効成分として優れた活性を示すアゾリルメチルシクロペンタノール化合物が知られている。例えば、特許文献１には、人畜に対する毒性が低く、広範な植物病害に対する高い防除効果と種々の農園芸植物に対する高い生長効果を示す２−（ハロゲン化炭化水素置換）−５−ベンジル−１−アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体が記載されている。

国際公開第２０１１／０７０７７１号 特開平０１−９３５７４号公報

本発明は、有機溶媒の使用を低減しつつ目的とするエステル化合物を短時間に製造可能な方法を提供することを主な目的とする。

上記課題解決のため、溶媒中、酸触媒の存在下で亜硝酸化合物を用いて下記式（Ｉ）で表される化合物から下記式（ＩＩ）で示されるエステル化合物を生成する工程を含むことを特徴とするエステル化合物の製造方法を提供する。

（式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。当該アルキル基における水素原子は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ^２は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。Ａｒは、水素原子が置換されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基または５〜１０員の芳香族複素環基を表す。）

本発明に係るエステル化合物の製造方法では、亜硝酸化合物を用いたジアゾ化反応により、式（Ｉ）で表されるイミデート化合物から式（ＩＩ）で示されるエステル化合物を得ることができる。従って、本発明に係るエステル化合物の製造方法では、有機溶媒を使用することなく、目的とする式（ＩＩ）で示されるエステル化合物を、亜硝酸化合物を用いない場合と比べて短時間に得ることができる。

本発明に係るエステル化合物の製造方法では、前記溶媒として水を用いることが好ましく、前記酸触媒には、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される少なくとも一種の酸が含まれていることが好ましい。

本発明に係るエステル化合物の製造方法において、亜硝酸化合物には、亜硝酸塩および亜硝酸エステルの少なくともいずれかを用いることが好ましい。

本発明に係るエステル化合物の製造方法において、上記各式における上記Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｄ）のいずれか一つで表される置換基であることが好ましい。

（式（ａ）〜（ｄ）中、Ｙ^１は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルコキシ基を表す。ｍは０、１または２である。Ｙ^２はハロゲン原子を表す。＊はメチレン基との結合を表す。）

また、本発明は、上記のエステル化合物の製造方法を含むことを特徴とする下記式（１１）記載のアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法も包含する。

（式（１１）中、Ｒ^１およびＡｒは、上記式（Ｉ）におけるＲ^１およびＡｒと同一である。Ｘ^４はハロゲン原子を表す。Ａは窒素原子またはメチン基を表す。）

本発明に係るエステル化合物の製造方法によれば、有機溶媒の使用を低減しつつ目的とするエステル化合物を短時間に製造できる。

以下、本発明を実施するための好適な形態について詳細に説明する。以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
１．エステル化合物の製造方法
エステル化合物の製造方法は、溶媒中、酸触媒存在下で亜硝酸化合物を用いて下記式（Ｉ）で表されるイミデート化合物（化合物（Ｉ））から下記式（ＩＩ）で示されるエステル化合物（化合物（ＩＩ））を得る工程を含む。

（１）化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）における置換基
Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表している。

炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基および１，１−ジメチルエチル基を挙げることができる。なかでも炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。

Ｒ^１で示されるアルキル基における水素原子は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基およびｎ−プロポキシ基等を挙げることができる。置換される水素原子の数に制限はなく、１以上であり得る。

Ｒ^２は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表している。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基およびｎ−ヘキシル基が挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、メチル基およびエチル基であることがより好ましい。

Ａｒは、水素原子が置換されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基、または水素原子が置換されていてもよい５〜１０員の芳香族複素環基を表している。

炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデン基およびアズレン基等を挙げることができる。

また、５〜１０員の芳香族複素環基を構成する芳香族複素環としては、例えば、チオフェン、ピリジン、チアゾール、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラサン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、キノキサリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、クマリンおよびイソキノリン等を挙げることができる。

Ａｒにおける芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が有し得る置換基としては、ハロゲン原子、フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基および炭素数１〜４のハロアルコキシ等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子等が挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基等が挙げられる。

炭素数１〜４のハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基およびブロモメチル基等が挙げられる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基およびｎ−プロポキシ基等が挙げられる。

炭素数１〜４のハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基および２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。また置換基としてのフェニル基における水素原子は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。

Ａｒの芳香族炭化水素基および芳香族複素環基における置換基の数および位置は特に限定されない。また、置換基が複数である場合、それぞれは同じであってもよく、互いに異なるものであってもよい。

Ａｒの一例としては、例えば、以下の式（ａ）〜（ｄ）を挙げることができるがこれに限定されるものではない。以下の式（ａ）〜（ｄ）以外のＡｒとしては、例えば、ナフタレンおよびアズレンなどの多環芳香族炭化水素、またはキノリン、ベンゾチオフェンなどの多環芳香族複素環を挙げることができる。

（式（ａ）〜（ｄ）中、Ｙ^１は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルコキシ基を表す。ｍは、０、１または２である。Ｙ^２は、ハロゲン原子を表す。＊はメチレン基との結合を表す。）

Ａｒのより具体的な例としては下記式（ｅ）〜（ｌ）で示される芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

（式（ｅ）〜（ｌ）中、＊は、メチレン基との結合を表す。式（ｅ）中、Ｙ^３は、塩素原子、フッ素原子、メチル基、フェニル基またはトリフルオロメトキシ基を表す。）

なお、本明細書等において同一の記号により示される置換基は全て同一のものである。例えばＲ^１で示される置換基は、いずれの式においても上述したＲ^１を意味する。

（２）エステル化反応
上述したように、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を得るエステル化反応は、溶媒中、酸触媒存在下で亜硝酸化合物を用いる反応である。すなわち、このエステル化反応は、亜硝酸化合物を用いたジアゾ化反応により行われる。

亜硝酸化合物としては、亜硝酸塩および亜硝酸エステルの少なくともいずれかを用いることが好ましい。亜硝酸化合物の具体例としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸エチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ｎ−ブチルおよび亜硝酸ｎ−プロピル等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。

亜硝酸化合物の量は、化合物（Ｉ）に対して、１倍モル〜１０倍モルであることが好ましく、１倍モル〜５倍モルであることがより好ましい。

酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸およびｐ-トルエンスルホン酸の少なくとも１種を含む酸を用いることが好ましい。酸触媒の存在下での化合物（Ｉ）と亜硝酸化合物を用いた反応は、水を溶媒に用いて行うことができる。

酸触媒の量は特に限定されないが、化合物（Ｉ）に対して、０．５倍モル〜１００倍モルであることが好ましく、１倍モル〜１０倍モルであることがより好ましい。

反応温度は、０℃〜９０℃であることが好ましく、０℃〜５０℃であることがより好ましい。化合物（Ｉ）のアミド化を抑制するため、反応温度は３５℃以下とすることがさらに好適である。また、反応時間は、数時間〜数日であり、好適には１時間〜２４時間である。

本工程では、特に有機溶媒を用いる必要がないため、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の特定の有機溶媒の使用を回避することができ、化合物（Ｉ）をエステル化して化合物（ＩＩ）を得ることができる。従って、本工程では、反応後の有機溶媒を回収する工程を省略でき、有機溶媒の使用及び回収に伴うコストが不要である。また、本工程は、化合物（Ｉ）を有機溶媒中で酸触媒と反応させて化合物（ＩＩ）を得る方法に比べて、反応効率において同等以上であり、反応時間についてもより短い時間とすることができる。

なお、本工程で使用回避可能な有機溶媒には、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノールおよびイソプロパノール等のアルコール類；ならびにベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類等が含まれる。ただし、本工程において、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）を溶解することなどを目的として、安価なトルエンなどを敢えて使用することもできる。この場合にも、トルエンなどに比べて高価で、引火性が高いジエチルエーテル及びジメトキシエタンなどの特定の有機溶媒の使用は回避が可能となる。

２．アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法
次に、本発明に係るアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法について説明する。製造されるアゾリルメチルシクロペンタノール化合物は、植物病害を引き起こす多くの菌に対して優れた殺菌作用を示す。また、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物を有効成分として含む農園芸用病害防除剤は、人畜に対する毒性が低く取扱い安全性に優れ、かつ広範な植物病害に対して高い防除効果を示す。

このアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法は、その一工程に、上述のエステル化合物の製造方法を含む。以下、下記式（１１ａ）で表されるアゾリルメチルシクロペンタノール化合物（化合物（１１ａ））を例に挙げて、その製造方法を具体的に説明する。化合物（１１ａ）は、１位のヒドロキシ基と２位のハロゲン化メチル基および１位のヒドロキシ基と５位の−ＣＨ_２−Ａｒ基のいずれもがシス型である。

（式（１１ａ）中、Ｘ^４はハロゲン原子を表す。Ａは窒素原子またはメチン基を表す。）

化合物（１１ａ）の製造スキームの概略は次の通りである。以下、製造スキームの各工程について順に説明する。なお、本実施形態において説明する各工程において用いられる溶媒の種類、および反応条件（反応時間および反応温度）については、特定する記載のない限り、特に限定されるものではない。反応に用いられる物質などに基づいて適宜設定すればよい。

（製造スキーム）

（１）工程１：ヒドロキシメチル化
工程１では、化合物（１）をヒドロキシメチル化することにより、化合物（２）を得る（下記反応式（１）参照）。

反応式（１）

化合物（２）を得る具体的な方法としては、溶媒中、塩基存在下で、化合物（１）をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド誘導体（以下、ホルムアルデヒド等という）と反応させる方法が挙げられる。

ホルムアルデヒド誘導体としては、パラホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサンおよびホルムアルデヒドジアルキルアセタール等を挙げることができる。

化合物（１）に対するホルムアルデヒド等の量は、例えば、０．５倍モル〜２０倍モルであり、好適には０．８倍モル〜１０倍モルである。

塩基としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ならびに炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

化合物（１）に対する塩基の使用量は、例えば、０．１倍モル〜１０倍モルであり、好適には０．２倍モル〜５倍モルである。

反応終了後、塩酸水溶液で処理することにより、過剰反応分の一部を目的物（化合物（２））に戻してもよい。

なお、ここで使用される化合物（１）は、特許文献２の記載に準じて製造すればよい。

（２）工程２：脱離基への変換
工程２では、化合物（２）における所定のヒドロキシ基を、脱離基に変換することにより、化合物（３）を得る（下記反応式（２）参照）。

反応式（２）

化合物（３）におけるＸ^１は、ハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^３を表しており、Ｒ^３は炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基またはナフチル基を表している。

−ＯＳＯ_２Ｒ^３としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基およびジメチルアミノナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。

Ｒ^３における炭素数１〜３のアルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を挙げることができる。

Ｒ^３におけるフェニル基およびナフチル基における水素原子はハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で置換されていてもよい。置換し得るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を挙げることができる。

ヒドロキシ基を脱離基（Ｘ^１）に変換する方法としては、（ｉ）過剰量の塩基の存在下、溶媒中で、化合物（２）をスルホニルクロライド類と反応させる方法、および（ｉｉ）化合物（２）をハロゲン化チオニル類と反応させる方法を挙げることができる。

スルホニルクロライド類としては、メタンスルホニルクロライド、プロパンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、クロロベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ナフタレンスルホニルクロライド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドおよびジメチルアミノナフチルスルホニルクロライド等を挙げることができる。

塩基としては特に限定されないが、例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン類、水素化ナトリウム等の無機塩基、ならびにピリジン等の芳香族有機塩基等を挙げることができる。

スルホニルクロライド類としてｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いる場合には、Ｎ−メチルイミダゾールおよびジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で反応を行うことが好ましい。

スルホニルクロライド類の量は、化合物（２）に対して、例えば、０．８倍モル〜１０倍モルであり、好適には０．９倍モル〜５倍モルである。塩基の量は、化合物（２）に対して、例えば、０．９倍モル〜２０倍モルであり、好適には１倍モル〜１０倍モルである。

ハロゲン化チオニル類としては、チオニルブロマイドおよびチオニルクロライド等を用いることができる。

（３）工程３：加水分解および脱炭酸
工程３では、化合物（３）のメトキシカルボニル基を水素で置換することにより、化合物（４）を得る（下記反応式（３））。

反応式（３）

化合物（４）におけるＸ^２は、上述のＸ^１と同義であるが、化合物（３）のＸ^１と異なり得る。

メトキシカルボニル基を水素で置換する方法としては、酸触媒により化合物（３）のメトキシカルボニル基を加水分解するとともに脱炭酸する方法を挙げることができる。

酸触媒としては、臭化水素、塩化水素、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の置換スルホン酸、ならびに硫酸等が挙げられる。酸触媒として臭化水素を用いた場合には、一部の化合物（３）においてＸ^１が臭素に置換される。

（４）工程４：オキセタン閉環
工程４では、化合物（４）をシアン化物塩と反応させてオキセタン化することにより化合物（５）を得る（下記反応式（４）参照）。

反応式（４）

シアン化物塩としては、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物、シアン化カルシウム、ならびにシアン化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。

シアン化物塩の量は、化合物（４）に対して、例えば、０．８倍モル〜２０倍モルであり、好適には、１倍モル〜５倍モルである。

本工程における反応では、溶媒に、触媒を添加してもよい。用いられる触媒としては、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、トリエチルアミン、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび１，８−ジアザビシクロ−７−［５，４，０］ウンデセン等が好適に用いられる。

本工程において、化合物（５）の幾何異性体としては、シス体が優先して得られることになる。例えばＮ−メチル−２−ピロリドン溶媒中、室温反応から得られた場合には、シス体：トランス体＝約９：１となる。

（５）工程５：イミデート化
工程５では、化合物（５）をアルコキシドと反応させることにより、化合物（６ａ）を得る（下記反応式（５）参照）。

反応式（５）

アルコキシドは、有機基としてＲ^２の説明において列挙したアルキル基を有する。すなわち、本工程で用いられるアルコキシドは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシドである。具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシドなどが挙げられる。

アルコキシドの量は、化合物（５）に対して、例えば、０．８倍モル〜１００倍モルであり、好適には、１倍モル〜５０倍モルである。

本工程におけるシアノ基に対するアルコキシドの付加反応は、化合物（５）の１，５−シス体においてのみ進行する。そのため、得られる生成物は、この時点で単一の幾何異性体（１，２−シス体、かつ１，５−シス体）となる。

（６）工程６：エステル化
工程６では、溶媒中、酸触媒存在下で亜硝酸化合物を用いてジアゾ化反応を行うことにより、化合物（６ａ）からエステル化合物（７ａ）を得る（下記反応式（６）参照）。工程６の反応に関する具体的な説明については上述しているため省略する。

反応式（６）

（７）工程７：還元反応
工程７では、エステル化合物（７ａ）を還元することにより、化合物（８ａ）を得る（下記反応式（７）参照）。

反応式（７）

エステル化合物（７ａ）を還元するための還元剤としては、ヒドリド型還元剤を挙げることができる。ヒドリド型還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができる。また、還元剤は必要に応じて系内で調製することも可能である。

還元剤の量は、エステル化合物（７ａ）に対して、例えば、０．２倍モル〜５０倍モルであり、好適には、０．５倍モル〜２０倍モルである。

（８）工程８：脱離基への置換
工程８では、化合物（８ａ）のヒドロキシ基を脱離基に置換することにより、化合物（９ａ）を得る（下記反応式（８）参照）。

反応式（８）

化合物（９ａ）におけるＸ^３は、脱離基であれば特に制限されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子および臭素原子等のハロゲン原子、ならびにメタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基およびジメチルアミノナフチルスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基を挙げることができる。

ヒドロキシ基を脱離基に置換する方法としては、（ｉ）過剰量の塩基の存在下、溶媒中で、化合物（８ａ）をスルホニルクロライド類と反応させる方法、および（ｉｉ）化合物（８ａ）をハロゲン化チオニル類と反応させる方法を挙げることができる。

本工程において使用可能なスルホニルクロライド類、ハロゲン化チオニル類、塩基および溶媒は、上記工程２において使用可能なものと同じである。

スルホニルクロライド類としてｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いる場合には、Ｎ−メチルイミダゾールおよびジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下で反応を行うことが好ましい。

スルホニルクロライド類の量は、化合物（８ａ）に対して、例えば、０．８倍モル〜１０倍モルであり、好適には、０．９倍モル〜５倍モルである。塩基の量は、化合物（８ａ）に対して、例えば、０．９倍モル〜１２倍モルであり、好適には、１倍モル〜６倍モルである。

（９）工程９：アゾール付加
工程９では、化合物（９ａ）をトリアゾール化合物またはイミダゾール化合物と反応させることにより、化合物（１０ａ）を得る（下記反応式（９）参照）。

反応式（９）

化合物（１０ａ）におけるＡは、窒素原子またはメチン基を表している。

化合物（１０ａ）を得る方法としては、塩基の存在下、溶媒中で、化合物（９ａ）をイミダゾール化合物またはトリアゾール化合物と反応させる方法が挙げられる。

イミダゾール化合物およびトリアゾール化合物としては、下記式（ＶＩ）で示される１，２，４−トリアゾールの金属塩またはイミダゾールの金属塩が挙げられる。

式（ＶＩ）中、Ａは窒素原子またはメチン基を表しており、Ｍは金属を表している。Ｍとしては、アルカリ金属が好適に用いられ、なかでも、ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。

用いる塩基としては、特に制限されない。また、この塩基については、予めアゾール化合物と処理して塩を形成するのに用いてもよく、系内に共存させて用いてもよい。

イミダゾール化合物およびトリアゾール化合物の量は、化合物（９ａ）に対して、例えば、０．８倍モル〜２０倍モルであり、好適には、１倍モル〜５倍モルである。

（１０）工程１０：オキセタン開環
工程１０では、化合物（１０ａ）の有するオキセタン環を開環することにより、化合物（１１ａ）を得る（下記反応式（１０）参照）。

反応式（１０）

化合物（１１ａ）におけるＸ^４は、ハロゲン原子を表している。

化合物（１０ａ）の有するオキセタン環を開環する方法としては、化合物（１０ａ）とハロゲン酸とを溶媒中で混合し、ハロゲン化メチル基と３級ヒドロキシ基とを生成する方法が好適に用いられる。

ハロゲン酸としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素を挙げることができる。

ハロゲン酸の量は、化合物（１０ａ）に対して、例えば、０．５倍モル〜５０倍モルであり、好適には、１倍モル〜２０倍モルである。

オキセタンにハロゲン酸が付加する場合、１位が３級ヒドロキシ基となり、２位がハロゲン化メチル基となる。

［付記事項］
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。

なお、本明細書において「室温」とは、１０℃〜３０℃の範囲であることを意図している。

〔製造例１：１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物（２−１））の合成〕

既知の化合物である１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物（１−１））１．１２ｇに、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．９０ｍｌおよび炭酸カリウム２７６ｍｇを加え、室温で４時間激しく撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（２−１）の異性体（Ａ）２２７ｍｇを無色液体として、異性体（Ｂ）９５３ｍｇを無色固体としてそれぞれ得た。

また、本製造例と同様の方法により、表１に示される各化合物を合成した。

〔製造例２：１−（４−クロロベンジル）−３−メタンスルホニルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物（３−１−１））の合成〕

製造例１で得た化合物（２−１）１．００gを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６８ｍｌおよびメタンスルホニルクロライド０．３２４ｍｌを加え室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（３−１−１）１．１４１ｇを、２種の異性体を含む無色油状物として得た（収率：９１．１％）。

〔製造例３：メタンスルホン酸３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−オキソ−シクロペンチルメチルエステル（化合物（４−１−１））の合成〕

製造例２で合成した化合物（３−１−１）１．２６ｇにメタンスルホン酸０．２５５ｍｌおよび水８８．３ｍｇを加え、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（４−１−１）７９４ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：７４．１％）。

〔製造例４：（１ＲＳ，５ＲＳ）−４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプタン−５−カルボニトリル（化合物（５−１））の合成〕

シアン化ナトリウム９６．３ｍｇを水０．５ｍｌに溶解した。製造例３で得られた化合物（４−１−１）５００ｍｇをトルエン１ｍｌに溶解して、シアン化ナトリウム水溶液に添加した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）３４．４ｍｇを加え、７０℃で２０時間撹拌した後、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物（５−１）３０５．９ｍｇを無色液体として得た（収率７７．４％）。

また、本製造例と同様の方法により、表２に示される各化合物を合成した。

〔製造例５：（１ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプタン−５−カルボキシミド酸メチルエステル（化合物（６ａ−１−１））の合成〕

化合物（５−１）１００．６ｇ（純度：７４．３ｗｔ％）をメタノール５５０ｍｌに溶解した。ここに、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液８８．６７ｇを加え、室温で２６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／ｌ硫酸水溶液を加え、中和した後、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物（６ａ−１−１）の粗反応物１０５．１ｇを得た（収率８６％）。

分析結果は以下の通りである。
¹H-NMR(CDCl₃)δ=
1.10(3H,s),1.39-1.48(1H,m),1.79-2.00(3H,m),2.44-2.58(3H,m),3.64(3H,s),4.22(1H,d,J=5.9Hz),4.27(1H,dd,J=5.9,1.4Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,brs).

また、本製造例と同様の方法により、表３に示される各化合物を合成した。

〔製造例６Ａ：（１ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物（７ａ−１））の合成〕

化合物（６ａ−１−１）の粗反応物９６．４ｇ（純度：６９％）をトルエン２１６ｍｌに溶解した。ここに、硫酸水（濃硫酸６２．１ｇ（６３３．１６ｍＭ）に水９７．０ｇ加えた物)を加えた。次いで、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム５０．７ｇを水９７．０ｇに溶解した物）を８３分かけて滴下した。滴下完了時の内温は３６℃であった。なお、滴下完了時点で化合物（６ａ−１−１）が消失していることを確認した。

滴下終了後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、中和した。溶液を分配後、水層をトルエンで抽出した。有機層を合せ、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、化合物（７ａ−１）の粗反応物を油状物として９４．０５ｇ得た。

分析結果は以下の通りである。
¹H-NMR(CDCl₃)δ=
1.14(3H,s),1.45-1.54(1H,m),1.79-1.85(1H,m),1.95-2.04(2H,m),2.58-2.72(3H,m),3.51(3H,s),4.27(1H,d,J=5.8Hz),4.39(1H,dd,J=5.8,1.4Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz).

〔参考製造例６Ｂ：化合物（７ａ−１）の合成（比較例）〕

製造例６Ａにおいて用いた化合物（６ａ−１−１）と同様に製造した化合物（６ａ−１−１）の粗反応物８４．７ｇをジメトキシエタン１７００ｍｌに溶解し、次いで、室温下、１Ｍ硫酸水 ２９０ｍｌを加え、２６時間攪拌した。反応液からジメトキシエタンを減圧留去し、残分に水とトルエンを加え抽出分配した。さらに水層をトルエン抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒を留去して、化合物（７ａ−１）の粗反応物を油状物として８４．０g得た。

製造例６Ａでは、参考製造例６Ｂに示すようにジメトキシエタンを溶媒に用いることなく、短時間に化合物（７ａ−１）を製造することができた。

〔製造例７：（１ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプト−５−イル−メタノール（化合物（８ａ−１））の合成〕

製造例６Ａで合成し、精製した化合物（７ａ−１）９７０．６ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解した後、０℃に冷却した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム２４９ｍｇおよび塩化カルシウム（粉末）３６５ｍｇを加え、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／ｌクエン酸水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（８ａ−１）８４５．３ｍｇを無色固体として得た（収率：９６．２％）。

〔製造例８：（１ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−メタンスルホン酸４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプト−５−イルメチルエステル（化合物（９ａ−１−１））の合成〕

化合物（８ａ−１）３００ｍｇをトルエン６ｍｌに溶解した。ここに、トリエチルアミン（ＴＥＡ）２３５μｌおよびメタンスルホニルクロライド１２２μｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（９ａ−１−１）３７８．３ｍｇを無色粘稠物として得た（収率：９７．２％）。

〔製造例９：（１ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−［４−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−オキサ−ビシクロ［３，２，０］ヘプト−５−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］］−トリアゾール（化合物（１０ａ−１））の合成〕

化合物（９ａ−１−１）４７．１ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．５ｍｌに溶解した。ここに、トリアゾールナトリウム塩１４．９ｍｇを加え、６０℃で４５分間撹拌した。８０℃に昇温してさらに４５分間撹拌した後、トリアゾールナトリウム塩１０．０ｍｇを追加した。同温度でさらに４５分間撹拌した後、反応温度を１００℃にしてさらに３時間撹拌した。さらに昇温して１２０℃として６時間撹拌した後、トリアゾールナトリウム塩１２．５ｍｇを加え、同温度でさらに９．５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（１０ａ−１）３５．４ｍｇを無色固体として得た（収率：８１．４％）。

また、本製造例と同様の方法により、表４に示される各化合物を合成した。

〔製造例１０：（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（４−クロロベンジル）−２−クロロメチル−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−１−イルメチルシクロペンタノール（化合物（１１ａ−１））の合成〕

化合物（１０ａ−１）２０．７９ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００ｍｌに溶解し、８０℃に加熱した。ここにリチウムクロライド３９．５９ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物１４．２０ｇを加え、１．５時間撹拌した。反応終了後、ＤＭＦを減圧下で留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を再結晶することにより化合物（１１ａ−１）２２．２４ｇを得た（収率：９５．９％）。

また、本製造例と同様の方法により、表５〜表７に示される各化合物を合成した。

本発明は、農園芸用の殺菌剤、植物生長調節剤および工業用材料保護剤の有効成分として利用することができるアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造に好適に利用することができる。

Claims (5)

1. 下記式（ＩＩ）で表されるエステル化合物の製造方法であって、
   

   

   溶媒中、酸触媒の存在下で亜硝酸化合物を用いて下記式（Ｉ）で表される化合物から前記エステル化合物を生成する工程を含むことを特徴とするエステル化合物の製造方法。
   

   

   （式（Ｉ）および式（ＩＩ）中、Ｒ^１は、水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。当該アルキル基における水素原子は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ^２は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。Ａｒは、水素原子が置換されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基または５〜１０員の芳香族複素環基を表す。）
2. 前記溶媒が水であり、前記酸触媒が、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される少なくとも一種の酸を含むことを特徴とする請求項１に記載のエステル化合物の製造方法。
3. 前記亜硝酸化合物が、亜硝酸塩および亜硝酸エステルの少なくともいずれかであることを特徴とする請求項１または２に記載のエステル化合物の製造方法。
4. 上記Ａｒが、下記式（ａ）〜（ｄ）のいずれか一つで表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化合物の製造方法。
   

   

   （式（ａ）〜（ｄ）中、Ｙ^１は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のハロアルコキシ基を表す。ｍは、０、１または２である。Ｙ^２は、ハロゲン原子を表す。＊はメチレン基との結合を表す。）
5. 下記式（１１）で表されるアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法であって、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載のエステル化合物の製造方法を含むことを特徴とするアゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法。
   

   

   （式（１１）中、Ｒ^１およびＡｒは、上記式（Ｉ）におけるＲ^１およびＡｒと同一である。Ｘ^４はハロゲン原子を表す。Ａは窒素原子またはメチン基を表す。）