JP2014036956A - マイクロフルイディックシステム - Google Patents
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- Y10T137/0318—Processes
Abstract
【解決手段】本発明は、マイクロフルイディック技術を提供し、フェムトリッターからマイクロリッターまでの尺度での反応に対する迅速かつ経済的な操作可能にする。本発明は、非常に多くの数の反応、例えば結晶化またはアッセイを平行して行い、迅速かつ経済的な反応を可能にする方法を提供する。本発明は、タンパク質、生体分子、生体分子と束縛リガンドとの錯体などの結晶化に特に良く適している。本発明は、結晶の回折の質に関する直接的なテストを可能にする。本発明はまた、コンビナトリアルケミストリの分野に適用可能であり得、反応速度および反応生成物の両方のモニタリングを可能にする。
【選択図】なし
Description
本研究は、NIH(R01 EB001903)によってサポートされた。さらに、本研究の一部は、NSFによって資金を提供されたMRSECマイクロフルイディック機関において行われた。米国政府は本出願において一定の権利を有し得る。
本発明は、マイクロフルイディック(微細流体)の分野に関する。本発明は、マイクロフルイディック技術を提供し、フェムトリッター未満からミリリッターまでの尺度での反応の迅速かつ経済的な操作を可能にする。
最少量の試剤を使用して非常に多くの反応を行う能力が所望される。ロボット、マイクロフルイディック、96−ウェルプレートにおけるコンビナトリアルケミストリなどを含み、この目的に対する様々な解決策が提案されてきた。様々な反応に対するこれらの方法のアプリケーションが提案されてきた。
本発明は、非常に多くの数の反応、例えば結晶化またはアッセイを平行して行い、迅速かつ経済的な反応を可能にする方法を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
少なくとも1つのマイクロチャンネルを備えている装填構成要素であって、該装填構成要素は、プラグのアレイを形成することに適し、各プラグはプラグ流体を備え、各プラグは、該プラグ流体と非混和性である搬送流体および/またはスペーサによって、別のプラグから分離されている、装填構成要素と、
少なくとも1つのマイクロチャンネルを備えている少なくとも1つの着脱式の保持構成要素であって、該マイクロチャンネルは、該保持構成要素に流体接続するように構成されている、保持構成要素と
を備え、
該保持構成要素は、該プラグのアレイで装填され、該装填構成要素から取り外される際、プラグは直ちに融合または混合しない、マイクロフルイディックデバイス。
(項目2)
上記保持構成要素は、キャピラリー管である、項目1に記載のマイクロフルイディックデバイス。
(項目3)
上記保持構成要素は、パイプの一部分である、項目1に記載のマイクロフルイディックデバイス。
(項目4)
上記保持構成要素は、チップである、項目1に記載のマイクロフルイディックデバイス。
(項目5)
上記保持構成要素または上記装填構成要素のうちの一方はメス端を有し、他方はオス端を有する、項目1、項目2、項目3、または項目4に記載のマイクロフルイディックデバイス。
(項目6)
少なくとも1つのオープンエンドを有する第1のマイクロチャンネルを備えている保持構成要素であって、該少なくとも1つのオープンエンドは、別のマイクロチャンネルに流体接続するように構成されている、保持構成要素と、
該保持構成の該第1のマイクロチャンネル内に置かれているプラグ流体のプラグの1つ以上の線形のアレイと
を備え、
各プラグは搬送流体および/またはスペーサのいずれかによって別のプラグから分離され、
該搬送流体および該スペーサは、該プラグ流体におよび互いに非混和性であり、
該マイクロチャンネルは、該搬送流体によって湿潤される、キット。
(項目7)
キャピラリー管である、項目6に記載のキット。
(項目8)
1mmを下回る直径を有するパイプである、項目6に記載のキット。
(項目9)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、少なくとも1つの溶媒および1つ以上の試剤を備え、該各プラグは、同じ試剤の異なった濃度または複数の試剤の異なった濃度を備えている、項目6、項目7、または項目8に記載のキット。
(項目10)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、少なくとも1つの溶媒および少なくとも1つの試剤を備え、該線形のアレイ内の2つのプラグは、異なる試剤を備えている、項目6、項目7、または項目8に記載のキット。
(項目11)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、少なくとも1つの溶媒および少なくとも1つの試剤を備え、該線形のアレイは、ケミカルスペースの領域をスパンする特性を有する物質を含んでいる、項目6、項目7、または項目8に記載のキット。
(項目12)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、少なくとも1つの溶媒および1つ以上の試剤を備え、該線形のアレイは、結晶化スクリーンを行うことに適している、項目6、項目7、または8項目に記載のキット。
(項目13)
上記線形のアレイ内の1つ毎のプラグは、少なくとも1つの溶媒および試剤を備え、残りのプラグは、少なくとも1つの溶媒および少なくとも1つの標識を備えている、項目6、項目7、または項目8に記載のキット。
(項目14)
上記流体プラグの線形のアレイは、少なくとも2つの流体プラグを備えている、項目6から項目13のいずれかに記載のキット。
(項目15)
上記流体プラグの線形のアレイは、少なくとも10個の流体プラグを備えている、項目6から項目13のいずれかに記載のキット。
(項目16)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、少なくとも1000個の流体プラグを備えている、項目6から項目13のいずれかに記載のキット。
(項目17)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、約0.001fL〜10mLのプラグ流体を備えている、項目6から項目16のいずれかに記載のキット。
(項目18)
上記流体プラグの線形のアレイ内の各プラグは、約10M未満の試剤を備えている、項目6から項目16のいずれかに記載のキット。
(項目19)
上記各プラグは、上記搬送流体によって分離されている、項目6から項目18のいずれかに記載のキット。
(項目20)
上記線形のアレイ内の少なくとも2つのプラグは、上記スペーサによって分離されている、項目6から項目18のいずれかに記載のキット。
(項目21)
上記スペーサは、液体、気体、ゲルまたは固体である、項目6から項目20のいずれかに記載のキット。
(項目22)
上記スペーサは、液体または気体である、項目6から項目21のいずれかに記載のキット。
(項目23)
入口および出口を有する第1のマイクロチャンネルと、
試剤の入口および1つ以上の送達チャンネルを有し、該第1のマイクロチャンネルに流体連通する第2のマイクロチャンネルであって、該送達チャンネルは実質的に同じ流体抵抗を有する、第2のマイクロチャンネルと
を備えている組み合わせ構成要素。
(項目24)
上記入口は、保持構成要素に流体接続するように構成されている、項目23に記載の組み合わせ構成要素。
(項目25)
上記出口は、収容構成要素に流体接続するように構成されている、項目23または項目24に記載の組み合わせ構成要素。
(項目26)
フッ素含有の分子を備えている少なくとも1つの搬送流体と、
搬送流体によって分離されているプラグ流体の1つ以上のプラグであって、該プラグ流体は、該搬送流体に非混和性である、プラグと、
該プラグ流体内で実質的に不溶性であり、かつ、該搬送流体内で可溶性である界面活性剤と
を備えている、マイクロフルイディックシステム。
(項目27)
少なくとも1つのマイクロチャンネルを備えている保持構成要素であって、該保持構成要素は、プラグ流体のプラグを備えているプラグのアレイを格納および輸送することに適し、該プラグは、該プラグ流体と非混和性である搬送流体によって互いに分離されている、保持構成要素と、
(a)入口および出口を有する第1のマイクロチャンネルと、(b)試剤の入口および1つ以上の送達チャンネルを有し、該第1のマイクロチャンネルに流体連通する第2のマイクロチャンネルとを備えている組み合わせ構成要素であって、該送達チャンネルは、実質的に同じ流体抵抗を有する、組み合わせ構成要素と
を備え、
該保持構成要素は、該組み合わせ構成要素から着脱可能である、マイクロフルイディックシステム。
(項目28)
少なくとも1つのマイクロチャンネルを備えている装填構成要素をさらに備え、該装填構成要素は、上記アレイの形成に適している、項目27に記載のマイクロフルイディックシステム。
(項目29)
1つ以上のマイクロチャンネルを備えている収容構成要素をさらに備え、該収容構成要素は、上記アレイを操作することに適している、項目27または項目28に記載のマイクロフルイディックシステム。
(項目30)
(a)第1のプラグ流体のプラグの線形のアレイをマイクロフルイディック装置内の第1のマイクロチャンネルの中に第1の流量で導入することであって、該第1のプラグ流体のプラグは、第1の搬送流体および/またはスペーサのいずれかによって互いから分離され、該搬送流体および該スペーサは、プラグ流体および互いに非混和性である、ことと、 (b)第2のプラグ流体の流れをマイクロフルイディック装置内の第2のマイクロチャンネルの中に第2の流量で導入することであって、該第1のマイクロチャンネルと該第2のマイクロチャンネルとは互いに流体連通する、ことと、
(c)該第1のプラグ流体の少なくとも1つのプラグを少なくとも一部の該第2の流体プラグに融合し、融合されたプラグを形成することであって、該融合は該第1のマイクロチャンネルと該第2のマイクロチャンネルとの1つ以上の合流地点において生じる、ことと
を包含する、方法。
(項目31)
(d)上記融合されたプラグをモニタリングすることをさらに包含する、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記第1のプラグ流体のプラグの線形のアレイは、保持構成要素を取り付けることによって上記第1のマイクロチャンネルの中に導入され、該保持構成要素は、
2つのオープンエンドを有する第3のマイクロチャンネルであって、少なくとも1つのオープンエンドは、上記装置内の上記第1のマイクロチャンネルに流体連通するように構成されている、第3のマイクロチャンネルと、
該第1のプラグ流体のプラグの線形のアレイと
を備えている、項目30または項目31に記載の方法。
(項目33)
上記第2のマイクロチャンネルは、上記第1のマイクロチャンネルに交差する複数の送達チャンネルに分裂される、項目30、項目31、または項目32に記載の方法。
(項目34)
試剤、搬送流体、およびプラグ流体の一覧表をオファーするステップと、
所望の試剤のサブセット、搬送流体およびプラグ流体を顧客から収容するステップと、 該搬送流体および/またはスペーサを用いて互いから分離されている該プラグ流体のプラグのアレイを含む保持構成要素を該顧客に送達するステップであって、該搬送流体および該スペーサは、プラグ流体および互いに非混和性であり、各プラグは所望の試剤のサブセットの要素を含んでいる、ステップと
包含する、方法。
(項目35)
所望の試剤のサブセットに対する値段を計算するステップをさらに備えている、項目34に記載の方法。
(項目36)
少なくとも1つのオープンエンドを有する収容マイクロチャンネルを備えている収容構成要素であって、該オープンエンドは、別のマイクロチャンネルと流体連通するように、かつ、プラグ流体の線形のアレイを収容するように構成されている、収容構成要素と、
第1のマイクロチャンネル内の流体プラグの位置を識別する測定装置と
を備えている、キット。
(項目37)
(a)入口および出口を有する第1のマイクロチャンネルと(b)試剤の入口と、該第1のマイクロチャンネルと流体連通する1つ以上の送達チャンネルとを有する第2のマイクロチャンネルとを備えている組み合わせ構成要素であって、該送達チャンネルは実質的に同じ流体抵抗を有する、組み合わせ構成要素と、
ポンプと
を備えている、キット。
(項目38)
上記第2のマイクロチャンネルの上記試剤の入口に流体連通するように構成されている貯水溝をさらに備えている、項目37に記載のキット。
(項目39)
少なくとも1つのオープンエンドを有する第1のマイクロチャンネルを備えている収容構成要素であって、該オープンエンドは、別のマイクロチャンネルに流体連通するように構成され、該第1のマイクロチャンネルは、該マイクロチャンネル内のプラグの位置を識別する1つ以上の物理標識を含む、収容構成要素。
本発明は、少量の溶液のプラグを基盤とするマイクロフルイディック操作のためのシステムを提供する。該システムの特定の実施形態は、装填構成要素、保持構成要素、組み合せ構成要素、および収容構成要素を備えている。図10は、本発明のシステムの一実施形態を図示している。様々な構成要素が単一のシステムに統合され得るか、または構成要素のうちの1つ以上は、マイクロフルイディックシステムから着脱可能であり得る。例えば、各構成要素は別々に着脱可能であり、したがって、保持構成要素は、装填構成要素および組み合せ構成要素の両方に装着可能であるスタンドアロンの構成要素であり得る。別の例において、収容構成要素は、組み合せ構成要素と統合され得る。
装填構成要素は、少なくとも1つのマイクロチャンネルを備え、該チャンネルは、流体プラグを備えたアレイを形成することに適し、該プラグは、搬送流体と、保持構成要素と流体接続し得るように構成された少なくとも1つの出口とによって互いに分離されている。
保持構成要素は、プラグの少なくとも1つの線形のアレイを格納および輸送することに有益である。
組み合せ構成要素が使用され、(a)プラグを試剤流体の流れに融合し、(b)プラグを他のプラグに融合し、(c)プラグの第1の集合体の間に、試剤流体の流れまたはプラグの第2の集合体を注入することによって代替プラグを形成する。(a)および(b)において、融合されたプラグは、均一であり得るか、内側に降下するプラグ、またはプラグに触れるプラグであり得る。(c)において、融合が以下に記述されるように誘発される場合には、代替プラグは後に融合する。さらに、第1の流体を備えたプラグの第1の集合体は、第2の流体からなる流れに融合され得、該第2の流体は、搬送流体、第1の流体、および存在する場合には、スペーサと非混和性である。この方法を使用して、結果としてのプラグの集合体における各プラグは、第1の流体を分割し、その結果としての第1の流体の2つの部位に直接的に接触する第2の流体の1つの部位を含む。
収容構成要素は、組み合わせ構成要素または他のマイクロチャンネルと流体接続するように構成された少なくとも1つのオープンエンドを有する第1のマイクロチャンネルを備える。収容構成要素は、本出願の別の場所で記述されたようなマイクロフルイディク装置であり得る。収容構成要素は、上記の保持構成要素と同一であるように構成され得る。タンパク質の結晶化実験を行なうために用いられるときには、収容構成要素は、プラグ内で形成される結晶の構成要素上でのx線回折に適した材料、例えばガラスで構成されることが有益であり得る。アッセイのために使用されるときには、収容構成要素は、光学的検出に適した材料、例えばガラスまたはプラスチックで構成され得る。
測定構成要素は、ユーザが、マイクロチャンネル内のプラグの位置から個々のプラグを識別することを可能にする。線形のアレイ内のプラグの数があまりにも多く、プラグを手動で数えることが可能ではない場合には、測定構成要素は有益であり得る。プラグを自動的に数えることが所望される場合には、測定構成要素はまた有益であり得る。
たは吸収性であり得、かつ、他の形式の光学標識であり得る。
構成要素は、当該分野において公知の方法を使用して形成され得るマイクロチャンネルを備え得る。例えば、係属中の米国特許出願第10/765,718号は、マイクロチャンネルの製造、ならびに流体プラグを分裂、融合、および操作するためにそれらを使用する方法を記述する。
本明細書において使用されるように、少なくとも1つのプラグ流体が、プラグ流体が非混和性である搬送流体の流れの中に導入されたときに、「プラグ」は形成される。マイクロフルイディック装置内の流体の流れは、例えば、圧力、放射線、熱、振動、超音波、電場、または磁場の存在または適用から、直接的または間接的に生じる駆動力または刺激によって誘発される。プラグは、サイズが変化し得るが、形成されるときに、それらの断面は、一般的には、プラグが形成されるチャンネルの断面と同じである。円形ではない形状のチャンネルにおいて、プラグは、チャンネルの断面の少なくとも1つの寸法と断面のサイズが同じでなければならない。プラグは搬送流体によって実質的に取り囲まれなければならない。つまり、搬送流体は、プラグ流体がマイクロチャンネルを湿潤するよりも広い範囲を湿潤しなければならない。プラグが、異なる直径の下流のチャンネルを通過する場合、またはプラグが、さらなるプラグと融合するときに、プラグの断面は変化し得る。プラグは形状が変化し得る。用語「プラグ」はまた、プラグ内プラグ、プラグ内ドロップ、およびプラグ内固体(例えばビーズ)を含む。この概略的な定義に対する例外は、スペーサが使用されたときには、プラグがマイクロチャンネルの断面よりも小さくなり得るということである。
Ca=Uμ/γ
となり、γ[N m−1]は、油/水の界面における表面張力であり、Uは、m/secでの速度であり、μは粘度(Pa・sec)である。
搬送流体は、プラグ流体と実質的に非混和性である任意の液体または気体であり得る。好適には、プラグが水溶性であるときに、搬送流体は液体である。搬送流体内のプラグ流体の表面張力は、理論的には約5〜15mN/mの間にあり、好適には約10mN/mである。他のゼロではない表面張力の値が使用され得る。搬送流体は、プラグ流体または試剤に対して透過性があり得る。
本発明のアレイは、必要に応じてスペーサを含み得る。適切なスペーサは、少なくとも1つの液体(例えば、イオン性の液体、フルオロシリコーン、炭化水素、フッ化液体)、気体(好適には、不活性の気体、例えば、窒素、アルゴンまたはキセノン)、ゲルまたは固体(例えば、ポリスチレンのような重合体)から成り、それらはプラグ流体と搬送流体との両方に対して非混和性である。本発明のアレイは、複数のタイプのスペーサを含み得る。
上記のように、キットの一実施形態は、収容構成要素および測定構成要素を備える。
プラグは、構成要素の一端を他の構成要素の一端に直接的に挿入し、合流地点を密閉し、漏洩を抑制することによって、1つの構成要素から他の構成要素に移送され得る。代替的に、アダプタ(例えば漏斗)が、様々な構成要素を接続するために使用され得る。
本発明は、少ない量の溶液のプラグベースのマイクロフルイディック操作に関するシステムを提供する。該システムは、装填構成要素、着脱式保持構成要素、組み合わせ構成要素および収容構成要素を含む。
搬送流体が適切に選ばれた場合に、2つのプラグを分離している距離は、流れを用いて制御され得る。図5cにおいて、流れがチャンネルに適用され、その結果、プラグは分離されたままとなる。図5dにおいて、チャンネルを通して流れは生じない;搬送流体が適切に選ばれた場合に、プラグ間の距離は減少し、最終的に、可能である場合には、プラグは融合する。
マイクロバッチおよび気相拡散は、プラグベースのマイクロフルイディックシステムに対する2つの基本的な結晶化方法である。係属中の米国特許出願第10/765,718号は、プラグベースのマイクロフルイディックシステムにおけるこれらの技術を記述し、本明細書において参照により援用される。
膜タンパク質の構造的特徴付けは、人間の健康に関する重要な問題であるが、構造決定は困難な問題である。膜タンパク質の利用可能性の低さと、スクリーンされる必要のある状態が非常に多いこととが、この問題に寄与しているが、本発明によって克服される。膜タンパク質は、疎水性の膜貫通部分のために、さらなる難題を引き起こし、該膜貫通部分は、一般的には、膜の抽出および結晶化のために洗浄剤の使用を必要とする。表面張力および湿潤が制御される場合でなければ、洗浄剤の存在が、疎水性のマイクロチャンネルの内側の油ベースの搬送流体内で形成された水溶性のプラグの適切な形成を修正し得る。
スパース行列スクリーニングは、多くの場合に、最適な結晶化状態を見つけるために使用される第1のステップとなる。スパース行列スクリーンは、可能な構成要素の非常に大きい行列と、結晶化を容易にする溶液を備え得る構成要素の濃度とを希薄にサンプルするように設計されている。スパース行列スクリーニングの方法は、必要に応じてスペーサによって分離される、搬送流体内のプラグのアレイを生成することによって実装され得る。そのようなプラグは多様な結晶化の状態を含み得、該結晶化の状態は、沈殿剤のタイプおよび濃度のバリエーション、pHおよびイオンの強度のバリエーション、および添加剤または凍結防止剤のタイプおよび濃度のバリエーションを含む。そのようなプラグのアレイは、本出願の他の箇所において記述されたように生成され得る。好適には、そのようなアレイは、保持構成要素内で装填構成要素によって生成される。スパース行列のアプローチの不利な点は、各試剤または試剤の組み合わせに対して、2〜3の濃度のみがテストされ、最良の結晶化の状態が見過ごされ得るということである。スパース行列スクリーンは、ケミカルスペースの広い領域をサンプルするが、該スクリーンはケミカルスペースを低い密度でサンプルする。
マイクロバッチスクリーニングを実行するために、組み合わせ構成要素が使用されることにより、結晶化試剤を含む保持構成要素内のプラグのアレイに高分子の溶液を融合する。次に、プラグは、定温放置および結晶成長のために、収容構成要素の中に輸送される。使用される高分子の溶液は、プラグのアレイまたは高分子の溶液の継続的な流れであり得る。高分子の溶液のプラグは、本出願の別の箇所に記述されているように生成され得る。
本発明は、気相拡散(VD)結晶化を実行するために使用され得る。VD結晶化に対するこのアプローチにおいて、互い違いに続く一対のプラグに関して考えることは有益であり、その場合に、プラグは搬送流体内にあり、必要に応じて、そのような対の一部の間、および/またはプラグの集団の間にスペーサを含む。一実施形態において、プラグの第1のセットは高分子と沈殿剤との溶液を含み、乾燥溶液を含む「空」のプラグ(つまり、高分子が実質的に存在しない)と互い違いになっている。例えば、乾燥溶液は、高分子と沈殿剤との溶液よりも高い濃度で、高分子と沈殿剤との溶液からの沈殿剤を含み得る。定温放置の間、搬送流体が実質的に透水性であるか、またはプラグが透過性のスペーサ、例えば気泡によって分離されるときに、水の分子は、低い浸透性の圧力を有するプラグの第1のセットから高い浸透圧を有する乾燥剤プラグの第2の「空」のセットへと時と共に拡散する。例えば、水は、濃度の低い高分子と沈殿剤とを含む第1のプラグから濃度の高い食塩水に拡散し、その結果、第1のプラグ内の高分子と沈殿剤との濃度を増加させる。この濃度に関する増加は、高分子の結晶化をもたらし得る。しかしながら、この技術による結晶化は、高分子および沈殿剤を含むプラグの濃度が、濃度に関して増加するシナリオに限定されない。例えば、高分子の溶液のイオン強度を低下することにより、高分子が結晶化するときのように、結晶化はまた、高分子を含むプラグ内の濃度の減少によって生じ得る。この変化は代替的な実施形態において達成され得、該代替的な実施形態において、プラグの第2の「空」のセットが、高分子を含むプラグの第1のセットよりも低いイオン強度を有し、その結果、水の分子がプラグの第1のセットの中に拡散し、イオン強度を低下させる。
自由界面拡散は、充分に規則正しい結晶を生成する可能性を有する。本発明はまた、自由界面拡散(FID)結晶化を実行するために使用され得る。FID方法によって高分子を結晶化するために、高分子の溶液の貯水溝は、沈殿剤溶液の貯水溝と接触させなければならず、その結果、自立界面が形成される。試剤は、好適には、単純な拡散によって混合され、対流が、好適には、最小化される。界面において、グラスホフ数、つまり、浮力に対する対流の割合を最小化することによって、対流は最小化され得る。さらに、対流は、液体間界面および液体と固体との界面において、表面張力の勾配を減少することによって最小化され得る。
FIDおよびVDの両方において、プラグ間の間隔および湿潤現象は、プラグが形成されたチャンネルとは別個のチャンネルにおいてプラグを残すことによって同時に制御され得る。一実施形態において、第1に、任意の間隔を有するプラグの任意の配列が、第1のマイクロフルイディック装置において形成され、該マイクロフルイディック装置においては、プラグはチャンネルの壁を湿潤しない。第1の装置の出口は、第1の装置を含むことに充分な大きさの内径を有する第2の装置の中に置かれる。第1および第2のマイクロフルイディック装置は互いに移され(例えば、第1のマイクロフルイディック装置が第2のマイクロフルイディック装置から引き出される)、同時に、プラグが第1のマイクロフルイディック装置の出口の外に移され、プラグは第2のマイクロフルイディック装置の中に続けて残される。第2のマイクロフルイディック装置の表面は処置され、その結果、プラグ流体は、第2の装置を湿潤し、界面を形成することを可能にされる。プラグが残される割合と、2つの装置が互いに移動される割合とは、プラグ間の間隔を決定し、ユーザがこの間隔を任意に制御することを可能にする。
収容構成要素内のプラグ内で成長した結晶の質は、最初の母溶剤における室温または他の所望の温度(例えば、結晶が成長する温度)での回折によって、直接的に評価され得る(図8)。一部の実施形態において、構造情報は、1つの結晶、または同じプラグ内もしくは異なるプラグ内のいずれかのいくつかの結晶のいずれかから取得され得る。代替的に、キャピラリーの内側のプラグ内で形成する結晶は、容易に抽出、凍結防止、凍結、および回折され得る。結晶は液体間界面において成長され得るので、結晶は固体の表面から擦り取る必要はなく、損傷を最小化する。
本発明はまた、保持構成要素内のプラグのアレイ提供する方法を顧客に提供し、該方法は、試剤流体、搬送流体およびプラグ流体の一覧表をオファーするステップと、顧客から所望の試剤のサブセット、所望の搬送流体および所望のプラグ流体を収容するステップと、保持構成要素内でプラグのアレイを形成するステップであって、該保持構成要素において、プラグは搬送流体を用いて互いに分離され、各プラグは所望の試剤のサブセットの要素を含む、ステップと、保持構成要素を顧客に送達するステップとを包含している。該方法は、所望の試剤のサブセットに対する評価を計算することをさらに包含し得る。
of the United States of America93、14532〜14535(1996)ならびにNollert、Methods.34(3):348〜53(2004年11月)を参照)。
分子量のPEG化合物)、グリセリン、糖(キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、スクロース、グルコースなど)、エチレングリコール、アルコール(短鎖と超鎖との両方、揮発性と不揮発性との両方)、LiOAc、LiCl、LiCHO2、LiNO3、Li2SO4、Mg(OAc)2、NaCl、NaCHO2、NaNO3などを含む。また、本発明に従ったマイクロフルイディック装置が製作される材料は、このような一連の化合物と適合性をもち得る。
本発明は任意の実験において使用され、該実験において、多種多様な反応が平行して行われ得る。例えば、96−、384−、または1536−ウェルプレートにおいて、現在、一般的に適用される任意のアプリケーションである。本発明において記述されたような保持構成要素は、これらのアプリケーションの任意のもののために準備され得る。
10μLのシリンジおよびテフロン(登録商標)パイプの一部がパーフルオロアミンで満たされ、(1μLを下回る)少量の膜タンパク質溶液の吸引が続いた。パーフルオロアミンの搬送流体はテフロン(登録商標)パイプを優先的に湿潤するので、該搬送流体はタンパク質とテフロン(登録商標)との間で薄い層を形成し、タンパク質溶液のパイプの壁への付着を防止し、マイクロフルイディック装置の中への損失のない完全な分配を可能にした。
この実験において、異なる組成物を含むプラグのアレイが、テフロン(登録商標)パイプまたはガラスキャピラリーにおいて生成された。テフロン(登録商標)パイプの一部(OD:760μm、ID:305μm)が5μLのシリンジ(Hamilton)の針に取り付けられた。より小さい直径(OD:250μm、ID:200μm)を有する別のテフロン(登録商標)パイプが、大きいテフロン(登録商標)パイプに取り付けられ、エポキシ樹脂または蝋のいずれかによって密閉された。油(50:1のFC−3283/PFO)は、パイプおよびシリンジに吸引された。パイプは、組成物Aの水溶液(溶液A)の中に沈められ、プランジャが後ろに引かれて少量(0.1〜0.5μL)の溶液Aを吸引した。次に、パイプが油の中に沈められ、同じ量の油がパイプの中に吸引された。この2つのステップの吸引プロセスが、溶液B、C、…に対して繰り返されることにより、全ての溶液が使用され、組成物A、B、…のプラグのアレイがテフロン(登録商標)パイプの内側で形成された。
この実験において、テフロン(登録商標)パイプまたはガラスキャピラリー(保持構成要素)の内側に格納されたプラグのアレイは、PDMSマイクロチャンネル(収容構成要素)の中に輸送された。
この実験において、個々にタンパク質溶液に融合されるプラグのアレイは、PDMSマイクロチャンネルの出口に接続されたガラスキャピラリーの中に輸送された。再利用可能な型が、ここで使用され得ることにより、PDMSマイクロフルイディックデバイスを再利用する。これは、薄い壁(OD:250μm、ID:200μm)のテフロン(登録商標)パイプをPDMSマイクロチャンネルの出口に取り付けることによって達成された。Hampton researchからのガラスキャピラリー(OD:200μm、ID:180μm)は、パイプの自由端をガラスキャピラリーの大きい端に挿入することによって、テフロン(登録商標)パイプに結合され得る。結合のために密閉材は必要とされず、漏洩は認められなかった。1つのガラスのキャピラリーが、タンパク質溶液と様々な沈殿剤との混合物を含むプラグの1つのアレイで満たされた後に、該ガラスのキャピラリーはテフロン(登録商標)パイプから取り外され、蝋で密閉された。別のガラスのキャピラリーが、次のプラグのアレイのために、テフロン(登録商標)パイプに結合するように使用され得る。
この実験において、融合を実行する2つの型が存在する。第1の型において、プラグのアレイは、融合構成要素内で押され、タンパク質溶液の流れを流されたチャンネルを有する合流地点を通過した。各プラグは少量のタンパク質溶液と融合した。プラグの流量またはタンパク質の流れの流量を変化させることによって、各沈殿剤のタンパク質に対する相対量の割合が制御され得る。
プラグのアレイは多くの群のプラグからなり得る。組み合わせ構成要素が、これらの群内で選択的に溶液を融合することが、時として所望される。例えば、VD結晶化の事例において、第1群のプラグは沈殿剤溶液を含み、第2群のプラグは、乾燥溶液を含む。気相拡散による結晶化を実行するために、タンパク質溶液の流れは、沈殿剤のプラグに融合することを所望されるが、乾燥剤のプラグに融合することは所望されない。試剤溶液を有するプラグのアレイの融合は、キャピラリー数によって記述され得、該キャピラリー数は、表面張力と粘度とに依存する。好適な実施形態において、プラグと搬送流体との間の表面張力が制御され得、選択的な融合の制御を可能にする。表面張力は、プラグ内の界面活性剤の濃度の操作を通じて修正され得る。粘度はまた、例えば、乾燥剤のプラグを粘着性にする構成要素(例えば、ポリエチレングリコール)を追加することによって制御され得る。他の実施形態において、プラグのアレイの流量とタンパク質の流れの流量とがまた使用され得ることにより、選択的な融合を制御する。
脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)は、ニューロン表面において、エンドカンナビノイド信号分子を分解する完全な膜タンパク質である。FAAHの除去は鎮痛効果を増加させることに関連している。つまり、エンドカンナビノイドは、痛みおよびそれに関連する神経障害の緩和を標的とした最高の薬剤と考えられている。アラキドニル阻害剤と錯体化されたラットのFAAHの構造は公知である。その錯体は、どのようにFAAHが細胞膜に統合されるか、およびどのようにFAAHが活性部位から二重層にアクセスを確立するかを示した。
第1に、テフロン(登録商標)パイプの小さい部分(外径250μm、内径200μm)が10μLのシリンジ(Hamilton)に接続された。この接続は、「管内管」方法を使用することによって行われた。テフロン(登録商標)パイプのより厚い部分(約30G)がシリンジに接続され、パイプの薄い部分がより暑い部分の中に挿入され、接続は(例えば、蝋を用いて)密閉された。パイプのその部分が伸張され得ることにより、直径を減少させた。シリンジとテフロン(登録商標)パイプとは、フルオロカーボン搬送流体で満たされた。フルオロカーボンは、量的割合が10:1であるパーフルオロパーヒドロフェナントレン(PFP)および1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタノール(PFO)との混合物である。プラグのアレイを準備するために、異なる試剤、フルオロカーボン、および気泡が、小さいテフロン(登録商標)パイプのその部分に連続して吸引された。これは、テフロン(登録商標)パイプに接続されたシリンジのプランジャを引き、テフロン(登録商標)パイプの他の端が対応する溶液の中にあることによって達成された。吸引プロセスの間に、プランジャの移動は、手動のマイクロメータシリンジドライバ(Stoelting Co.)によって制御された。各試剤の吸引の前に、少量のフルオロカーボンは、テフロン(登録商標)パイプの中に吸引されたことにより、プラグを分離した。一部の実験において、フルオロカーボンの吸引の後に、気泡がまたテフロン(登録商標)パイプの中に吸引された。これらの気泡は、対照的な粘度の溶液を含むプラグの偶然的な癒着を防止した。プラグのアレイが、テフロン(登録商標)パイプの内側で準備された後に、フルオロカーボンがさらにパイプの中に吸引された。次に、テフロン(登録商標)パイプは、漏斗状のキャピラリー(Hampton Research)の中に挿入された。テフロン(登録商標)パイプに接続されたシリンジのプランジャを押すことによって、プラグのアレイはキャピラリー(OD 0.20mm、ID 0.18mm)の中に移送された。次に、キャピラリーはパイプから切り離され、長期保存のために蝋によって密閉された。マイクロフルイディックチャンネルにおける実験のためにアレイを利用するために、まず、アレイはキャピラリーからテフロン(登録商標)パイプの中に輸送された。次に、テフロン(登録商標)パイプは漏斗状の結合器の中に挿入され、該結合器はマイクロフルイディックチャンネルの入口に結合された。アレイの輸送はテフロン(登録商標)パイプに接続されたシリンジによって制御された。同時に、標的溶液の流れは、側面のチャンネルの中に注入され、この流れはプラグのアレイに融合し、混合し、反応が生じた。プラグのアレイは、混合の後に、同様の漏斗状の結合器を使用してキャピラリーの中に輸送された。キャピラリーがプラグのアレイで満たされた後に、キャピラリーはマイクロフルイディックチャンネルから取り外され、定温放置または分析のために密閉され得る。
プラグのアレイが準備され、該プラグは、アルカリ性のリン酸塩(AP)(0.2Mのジエタノールアミン内に0.02mg/ml、pH10.5)、カタラーゼ(PBS内に0.02mg/ml、pH7.3)、リボヌクレアーゼA(RNase)(0.05MのTris緩衝剤内に0.02mg/ml、pH7.5)、およびリソチーム(0.05MのNaAc緩衝剤内に0.02mg/ml、pH4.5)を含んでいた。アレイは、各酵素のプラグを1つ有し、2つ毎に隣接する酵素のプラグは、PBS緩衝剤の2つのプラグによって分離される。これらのプラグは「洗浄剤のプラグ」として作用し、基質の流れのあらゆる二次汚染を取り除く(酵素が基質の流れの中への拡散または表面張力駆動の流れによって輸送された場合には、この二次汚染は基質の流れに融合する間に生じ得る。)。気泡が2つ毎に隣接する水溶性のプラグの間に挿入された。基質二燐酸フルオレセイン(FDP)(11μM、0.5MのNaClを有する)上の4つの酵素の活性をアッセイするために、プラグのアレイはT字型の合流地点においてFDPの溶液に融合された(図11を参照)。アレイおよびFDPの流れの流量は、それぞれ1.2μL/minおよび0.5μL/minであった。融合されたプラグのアレイは、キャピラリー内に収集され、各プラグの蛍光画像が、デジタルカメラ(Hamamatsu、ORCA−ER)を装備した蛍光顕微鏡(Leica DMIRE2)によって撮影された。画像内の蛍光強度は、Metamorph Imaging System(Universal Imaging)を使用して分析され、アルカリ性の燐酸塩の活性を示した。
Crystal Screen Kit(Hampton Research)からの48個の沈殿剤をスクリーンするために、48個の沈殿剤(No.1〜No.48)の48個のプラグのアレイが準備された。沈殿剤の試剤の処方は、Hampton Researchのウェブサイト
(http://www.hamptonresearch.com/support/guides/2110F.pdf)において見つけられ得る。沈殿剤試剤は、様々な塩濃度(例えば、No.44は0.2Mのギ酸アンモニウムおよびNo.33は4.0Mのギ酸ナトリウム)および様々な粘度(例えば、No.30は30%のw/vのPEG8000)を有する。2つ毎に隣接するプラグは気泡によって分離された。搬送流体はPFPとPFOとの混合物(量的割合は10:1)であった。アレイが準備された後に、アレイはスクリーニングのためにマイクロチャンネルの中に輸送された。テフロン(登録商標)パイプの別の部分は10μLのシリンジに接続され、シリンジとパイプとのアセンブリはPFPで満たされた。わずかに1.0μLを下回るタウマチンの溶液(0.1MのN−(2−アセトアミド)イミンアセト酢酸緩衝剤、pH6.5)がパイプの中に吸引された。次に、パイプはT字型の合流地点の側面のマイクロチャンネルの入り口の中に挿入された。タウマチン溶液は、主チャンネルの中に駆動され、沈殿剤のプラグのアレイに融合された。タウマチン溶液およびアレイの流量は、それぞれ0.5μL/minおよび1.2μL/minであった。プラグがタウマチン溶液に融合された後に、プラグはキャピラリー内に収集され、定温放置のために蝋によって密閉された。18℃におけるプラグの定温放置は、沈殿剤No.29およびタウマチンを含むプラグ内でタウマチンの結晶化をもたらした。〜0.1μLを下回るタウマチン溶液がチャンネル内に残った。この方法は、複数の試剤のナノリッターのプラグに対してスクリーンされる多量の溶液を必要とせず、あまり多くの廃棄物を生成せず、マイクロリッターを下回るような少ない量に有益である。
自由界面拡散試験は、タンパク質のプラグを沈殿剤のプラグと互い違いにすることによってセットアップされた。密閉されたキャピラリーに輸送される前に、互い違いの対のプラグは、狭いテフロン(登録商標)パイプの部分にポンプ注入された。(密閉されたキャピラリーはシラン処理によって疎水性にされた)。親水性のガラスファイバはキャピラリーの中に挿入された。プラグが残されるにつれ、キャピラリーが一定の割合で移動されることにより、プラグ間の距離を制御した。液滴はガラスファイバを自動的に湿潤し、ドロップ間に小さい相互接続を形成し、拡散が生じることを可能にした。
テフロン(登録商標)キャピラリー(ID0.008±0.001内;壁0.001±0.001内)は、3MのFC−3283:1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−1−オクタノールの5:1のv/vの混合物で満たされた。ADA緩衝剤内の25mg/mLのタウマチンの〜300nLのプラグはキャピラリーの中に吸引され、次に、フルオロカーボン混合物の〜200nLの小さいプラグ、2Mの酒石酸カルシウムナトリウムの〜300nLのプラグ、およびフルオロカーボンの混合物の別のプラグがこの順序で吸引された。キャピラリーのオープンエンドは、キャピラリー蝋で密閉され、キャピラリーはeppendorf 5415 D遠心分離器内に固定され、その結果、加速力がキャピラリーの長手方向にほぼ垂直に及ぼされた(キャピラリーはロータ上に置かれ、遠心分離器の管の上にテープを用いて固定された)。遠心分離は、30秒間、2000rpmで適用された。遠心分離プロセスは、2つの水溶性のプラグ間からのより密度の高い搬送流体を消散させ、2つの水溶性のプラグが近付き、界面を確立することを可能にした。溶質は界面全体に拡散するように混合し、遠心分離の直後に、沈殿剤が2つの水溶性のプラグ間の界面において観察された。1日後、たんぱく質タウマチンの結晶が形成された。
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- 明細書に記載の発明。
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