JP2014028810A - 3−ヒドロキシプロパン−1−オン化合物、2−プロペン−1−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
式(4)で表される芳香族ケトン化合物と式(5)で表される置換アセトフェノン化合物を出発原料として、有機溶媒中又は水中で添加物の存在下又は非存在下、塩基存在下、懸濁状態で反応を行うことによる式(3)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−3−ヒドロキシプロパン−1−オン化合物の製造方法、式(3)で表される化合物の脱水による式(2)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物の製造方法、および、(4)と(5)とから(3)を経由して(2)を1工程で製造する方法。
【選択図】なし
Description
、回収の困難な溶媒やハロゲン系の溶媒を必要としているため、工業的製造法として満足いくものではない。非特許文献12〜13に記載された反応条件は、四塩化チタンを量論量使用するため製造コストや廃棄物の増大に繋がり、−78℃という極低温を必要とするため、工業的製造には設備などの問題がある。非特許文献14に記載された反応条件は、水中で界面活性剤を添加して反応を行うものであるが、芳香族ケトン化合物をシリルエーテルへと変換してから反応させる必要があり、製造コストや廃棄物の増大に繋がり、工業的製造法として満足いくものではない。非特許文献15に記載された反応条件も水中で行うものであるが、水の使用量が非常に多く、容積効率の点で工業的製造には満足いくものではない。
〔1〕
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立にNまたはC−Yを表し、
A5、A6およびA7は、それぞれ独立にNまたはC−Xを表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
隣接する2つのYが一緒になって、A8=A9−A10=A11を形成していても良く、
A8、A9、A10およびA11は、それぞれ独立にNまたはC−Y1を表し、
Y1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のY1は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−
48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
或いはR1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、
或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキ
シ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z
)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D9〜D11、D18〜D20、D42〜D47又はD48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42〜D46又はD47を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D18〜D20、D42〜D46又はD47を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。] で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物とヒドロキシルアミンとを、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素溶媒中、塩基及び水の存在下で相間移動触媒、C1〜C6アルコールおよび非プロトン性極性溶媒から選ばれる添加物を加えて反応させることによる式(1):
〔3〕 添加物がC1〜C6アルコールである〔1〕記載の製造方法。
〔4〕 添加物が非プロトン性極性溶媒である〔1〕記載の製造方法。
で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−3−ヒドロキシプロパン−1−オン化合物を、脱水剤と塩基の存在下で反応させることにより製造した前記式(2)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物を用いる、〔1〕ないし〔4〕記載の製造方法。
〔6〕 前記式(3)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−3−ヒドロキシプロパン−1−オン化合物を、脱水剤と塩基の存在下で反応させることによる前記式(2)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物の製造方法。
式(5):
れかに記載の製造方法。
〔9〕 溶媒が有機溶媒であり、添加物の非存在下で行うことを特徴とする〔8〕記載の製造方法。
〔10〕 溶媒が水であり、添加物として水に可溶な有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする〔8〕記載の製造方法。
〔11〕 溶媒が水であり、添加物として界面活性剤の存在下で行うことを特徴とする〔8〕記載の製造方法。
〔12〕 前記式(4)で表される芳香族ケトン化合物と、前記式(5)で表される置換アセトフェノン化合物とを有機溶媒中、塩基の存在下、80℃を超える温度で反応させることにより、前記式(2)で表される1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物を1工程で製造する方法。
〔13〕 R1、X、A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7が前記の意味を表し、R2が前記−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表す、前記式(2)で表される化合物。
〔14〕 R1、X、A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7が前記の意味を表し、R2が前記−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表す、前記式(3)で表される化合物。
〔15〕 R1、X、A5、A6およびA7が前記の意味を表し、A1、A2、A3およびA4のうち少なくとも1つがNであり、R2がハロゲン原子である前記式(2)で表される化合物。
〔16〕 R1、X、A5、A6およびA7が前記の意味を表し、A1、A2、A3およびA4のうち少なくとも1つがNであり、R2がハロゲン原子である前記式(3)で表される化合物。
さらに、本発明は農薬、特に国際公開第05/085216号パンフレット記載の農業害虫、ハダニ類、哺乳動物または鳥類の内部もしくは外部寄生虫に対して優れた殺虫・殺ダニ活性を有するイソキサゾリン化合物およびその製造中間体の製造方法を提供することができる。
、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩とすることができる。
イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、1−インドリジニル基、2−インドリジニル基、3−インドリジニル基、5−インドリジニル基、6−インドリジニル基、7−インドリジニル基、8−インドリジニル基、1−イソインドリル基、4−イソインドリル基、5−イソインドリル基、1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基、1−インダゾリル基、2−インダゾリル基、3−インダゾリル基、4−インダゾリル基、5−インダゾリル基、6−インダゾリル基、7−インダゾリル基、1−プリニル基、2−プリニル基、3−プリニル基、6−プリニル基、7−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基、1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基、1−フタラジニル基、5−フタラジニル基、6−フタラジニル基、2−ナフチリジニル基、3−ナフチリジニル基、4−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、6−キノキサリニル基、2−キナゾリニル基、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、6−キナゾリニル基、7−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基、3−シンノリニル基、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、6−シンノリニル基、7−シンノリニル基、8−シンノリニル基、2−プテニジニル基、4−プテニジニル基、6−プテニジニル基、7−プテニジニル基及び3−フラザニル基等が具体例として挙げられる。
オロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジブロモフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−クロロ−2−フルオロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2−ブロモ−2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、2−ブロモ−2−クロロ−2−フルオロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジクロロエチル基、1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1−クロロ−1,2,2,2−テトラフルオロエチル基、2−クロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、1,2−ジクロロ−1,2,2−トリフルオロエチル基、2−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、2−フルオロプロピル基、2−クロロプロピル基、2−ブロモプロピル基、2−クロロ−2−フルオロプロピル基、2,3−ジクロロプロピル基、2−ブロモ−3−フルオロプロピル基、3−ブロモ−2−クロロプロピル基、2,3−ジブロモプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロピル基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基、2−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロピル基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、2,3−ジクロロ−1,1,2,3,3−ペンタフルオロプロピル基、2−フルオロ−1−メチルエチル基、2−クロロ−1−メチルエチル基、2−ブロモ−1−メチルエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル基、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル基、2−フルオロブチル基、2−クロロブチル基、2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル基、1,1,2,2,3,3,4,4−オクタフルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、4−クロロ−1,1,2,2,3,3,4,4−オクタフルオロブチル基、2−フルオロ−2−メチルプロピル基、1,2,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−(トリフルオロメチル)プロピル基、2−クロロ−1,1−ジメチルエチル基、2−ブロモ−1,1−ジメチルエチル基、5−クロロ−2,2,3,4,4,5,5−ヘプタフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
水素基を表し、3員環から6員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、さらに、2個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、または互いに相異なっていてもよい。例えば2,2−ジフルオロシクロプロピル基、2,2−ジクロロシクロプロピル基、2,2−ジブロモシクロプロピル基、2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル基、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル基、2,2−ジブロモ−1−メチルシクロプロピル基、2,2,3,3−テトラフルオロシクロブチル基、2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、3−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCa〜Cbアルキニルの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1個又は2個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基、2−ペンチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1,1−ジメチル−2−プロピニル基、2−ヘキシニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
n−ペンチルスルホニル基、n−ヘキシルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
リフルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1−(トリフルオロメチル)エチル基、3−(1,2−ジクロロ−1,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,1,2,2,3,3−ヘキサフルオロプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本願記載の化合物において、Xで表される置換基の数を表すmとしては、好ましくは1、2及び3が挙げられる。
本願記載の化合物において、Xで表される置換基の位置としては、より好ましくはR1が結合する炭素との結合位置に対して、メタ位及びパラ位が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置換基の数を表すnとしては、より好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Yで表される置換基の位置としては、より好ましくはR2との結合位置に対して、オルト位が挙げられる。
本願記載の化合物において、R5で表される置換基としては、好ましくは水素原子が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp2としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp3としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp4としては、好ましくは0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、Zで表される置換基の数を表すp5としては、0及び1が挙げられる。
本願記載の化合物において、R7で表される置換基としては、好ましくは水素原子及びC1〜C4アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子およびメチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R12で表される置換基としては、好ましくはC1〜C4アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル及びエチルが挙げられる。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基としては、好ましくはC1〜C4アルキルが挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。このときR13で表される置換基の数を表すq2、q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよい。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基の数を表すq3としては、好ましくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、R13で表される置換基の数を表すq4としては、好ましくは0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、硫黄原子上の酸素の数を表すrとしては、0、1及び2が挙げられる。
本願記載の化合物において、ピリジン環の窒素原子上の酸素の数を表すtとしては、0及び1が挙げられる。
、シアノ又はC1〜C6アルキルを表し、R2cは水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC3〜C6シクロアルキルカルボニルを表す。]等が好ましく、−CH2−、−CH(CH3)−および−CH(CN)−が特に好ましい。
R3cとしては、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成する場合が挙げられる。
R5aとしては、C1〜C4アルキルが挙げられる。
C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルが挙げられ、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよい。
[R1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、]、
の表記の具体例として、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
[R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つオキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、]、
等の表記の具体例として、例えばアジリジン、アゼチジン、アゼチジン−2−オン、ピロリジン、ピロリジン−2−オン、オキサゾリジン、オキサゾリジン−2−オン、オキサゾリジン−2−チオン、チアゾリジン、チアゾリジン−2−オン、チアゾリジン−2−チオン、イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2−チオン、ピペリジン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−2−チオン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−オン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−チオン、モルホリン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3
−チアジン−2−オン、2H−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−チオン、チオモルホリン、ペルヒドロピリミジン−2−オン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペリジン−2−オンおよびヘプタメチレンイミン等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
[R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、]、
の表記の具体例として、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、ピペリジン環、シクロヘプタン環、オキセパン環、チエパン環、アゼパン環等が挙げられ、各々の指定の原子数の範囲で選択される。
本発明の(3)からの(2)の製造、(4)と(5)とからの(3)の製造および(4)と(5)とから1工程で(2)を製造する際の反応に使用できる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン又はメシチレン等のハロゲン原子で置換されてもよい芳香族炭化水素類、若しくはn−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタン等のハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等のアミン類、ニトロメタン、ニトロエタン、水、超臨界流体等が挙げられ、好ましくはトルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ニトロメタン、水又は超臨界二酸化炭素であり、特に好ましくは(3)からの(2)の製造についてはトルエンであり、(4)と(5)とからの(3)の製造については水、クロロベンゼン、トルエン、n−ヘプタン、トリブチルアミン又は酢酸エチルであり、(4)と(5)とから1工程で(2)を製造する場合についてはトルエンである。これらは単独で使用しても良いし、2種以上を混合して使用しても良い。
ン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2‐メチル‐5‐エチルピリジン、4‐ジメチルアミノピリジン、1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン、トリエチレンジアミン、N,N,N’,N’‐テトラメチルエチレンジアミン又は1,1,3,3‐テトラメチルグアニジン等が挙げられ、好ましくは(3)からの(2)の製造についてはピリジン、2‐メチル‐5‐エチルピリジン、トリブチルアミン、4‐ジメチルアミノピリジンであり、(4)と(5)とからの(3)の製造を有機溶媒中で行う場合についてはジエチルアミン、ジ‐i‐プロピルアミン、ジ‐n‐プロピルアミン、ジ‐n‐ブチルアミン、ピロリジン、トリエチルアミン、トリ‐n‐ブチルアミンであり、(4)と(5)とからの(3)の製造を水溶媒中で行う場合については炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、(4)と(5)とから1工程で(2)を製造する場合については炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリ‐n‐ブチルアミン、4‐ジメチルアミノピリジン、1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン、1,1,3,3‐テトラメチルグアニジンである。これらは単独で使用しても良いし、2種以上を混合して使用しても良い。
(A)ノニオン性界面活性剤:
(A−1)ポリエチレングリコール型界面活性剤:例えば、ポリオキシエチレンアルキル(C12〜18)エーテル、アルキルナフトールのエチレンオキサイド付加物、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテル、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテルのホルマリン縮合物、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)フェニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)ベンジルフェニルエーテル、ポリオキシプロピレン(モノ、ジまたはトリ)ベンジルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテル、ポリオキシプロピレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテルのポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキル(C12〜18)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテル、アルキル(C8〜12)フェニルポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテル、ポリオキシエチレンビスフェニルエーテル、ポリオキシエチレン樹脂酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸(C12〜18)モノエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸(C12〜18)ジエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸(C12〜18)エステル、グリセロール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、ヒマシ油エチレンオキサイド付加物、硬化ヒマシ油エチレンオキサイド付加物、アルキル(C12〜18)アミンエチレンオキサイド付加物および脂肪酸(C12〜18)アミドエチレンオキサイド付加物等が挙げられる。
(A−2)多価アルコール型界面活性剤:例えば、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸(C12〜18)エステル、ソルビタン脂肪酸(C12〜18)エステル、ショ糖脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテルおよび脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。
(A−3)アセチレン系界面活性剤:例えば、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、アセチレングリコールのエチレンオキサイド付加物およびアセチレンアルコールのエチレンオキサイド付加物等が挙げられる。
(A−4)その他の界面活性剤:例えば、アルキルグリコシド等が挙げられる。
(B−1)カルボン酸型界面活性剤:例えば、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリマレイン酸、マレイン酸とオレフィン(例えばイソブチレンおよびジイソブチレン等)との共重合物、アクリル酸とイタコン酸の共重合物、メタアクリル酸とイタコン酸の共重合物、マレイン酸とスチレンの共重合物、アクリル酸とメタアクリル酸の共重合物、アクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合物、アクリル酸と酢酸ビニルとの共重合物、アクリル酸とマレイン酸の共重合物、N−メチル−脂肪酸(C12〜18)サルコシネート、樹脂酸および脂肪酸(C6〜20)等のカルボン酸、並びにそれらカルボン酸の塩が挙げられる。
(B−2)硫酸エステル型界面活性剤:例えば、アルキル(C12〜18)硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル(C12〜18)エーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C12〜18)フェニルエーテルのポリマーの硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)フェニルフェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)ベンジルフェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテルのポリマーの硫酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーの硫酸エステル、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸および硫酸化オレフィン等の硫酸エステル、並びにそれら硫酸エステルの塩が挙げられる。
(B−3)スルホン酸型界面活性剤:例えば、パラフィン(C12〜22)スルホン酸、アルキル(C8〜12)ベンゼンスルホン酸、アルキル(C8〜12)ベンゼンスルホン酸のホルマリン縮合物、クレゾールスルホン酸のホルマリン縮合物、α−オレフィン(C14〜16)スルホン酸、ジアルキル(C8〜12)スルホコハク酸、リグニンスルホン酸、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテルスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキル(C12〜18)エーテルスルホコハク酸ハーフエステル、ナフタレンスルホン酸、(モノまたはジ)アルキル(C1〜6)ナフタレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物、(モノまたはジ)アルキル(C1〜6)ナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物、クレオソート油スルホン酸のホルマリン縮合物、アルキル(C8〜12)ジフェニルエーテルジスルホン酸、イゲポンT(商品名)、ポリスチレンスルホン酸およびスチレンスルホン酸とメタアクリル酸の共重合物等のスルホン酸、並びにそれらスルホン酸の塩が挙げられる。
(B−4)燐酸エステル型界面活性剤:例えば、アルキル(C8〜12)燐酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル(C12〜18)エーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノまたはジ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)アルキル(C8〜12)フェニルエーテルのポリマーの燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)フェニルフェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)ベンジルフェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテル燐酸エステル、ポリオキシエチレン(モノ、ジまたはトリ)スチリルフェニルエーテルのポリマーの燐酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーの燐酸エステル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールイミンおよび縮合燐酸(例えばトリポリリン酸等)等の燐酸エステル、並びにそれら燐酸エステルの塩が挙げられる。
上記の(B−1)〜(B−4)における塩としては、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムおよびカリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウムおよびマグネシウム等)、アンモニウムおよび各種アミン(例えばアルキルアミン、シクロアルキルアミンおよびアルカノールアミン等)等が挙げられる。
例えば、アルキルアミン塩およびアルキル4級アンモニウム塩等が挙げられる。
(D)両性界面活性剤:
例えば、ベタイン型界面活性剤およびアミノ酸型界面活性剤等が挙げられる。
(E)その他の界面活性剤:
例えば、シリコーン系界面活性剤およびフッ素系界面活性剤等が挙げられ、好ましくはソプロフォール(アニオン・ノニオン界面活性剤、ローディア日華商品名)、ソルポール3353(非イオン活性剤、東邦化学工業商品名)、エパン(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、第一工業製薬商品性)、テトラブチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルアミン塩酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸又はその塩、p−トルエンスルホン酸又はその塩、ポリエチレングリコール、ヘキサン酸又はその塩、オクタン酸又はその塩、デカン酸又はその塩、ラウリン酸又はその塩、ミリスチン酸又はその塩、パルミチン酸又はその塩、ステアリン酸又はその塩、オレイン酸又はその塩、プロリン又はその塩、フェニルアラニン又はその塩である。
塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウム、ピリジニウムが挙げられる。
アミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンに代表される塩基、塩化チオニル、無水酢酸に代表される脱水剤とを仕込み、撹拌下、通常0〜150℃、好ましくは20〜120℃で、通常10分〜150時間、好ましくは1〜96時間程度撹拌させれば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケトン化合物と式(5)で表される置換アセトフェノン化合物と、水、炭酸カリウムに代表される塩基、界面活性剤等とを所定量仕込み、撹拌下、通常0〜100℃、好ましくは20〜100℃で、通常10分〜150時間、好ましくは1〜96時間程度撹拌させれば良い。
例えば、反応器に式(4)で表される芳香族ケトン化合物と式(5)で表される置換アセトフェノン化合物と、トルエンに代表される溶媒、トリ−n−ブチルアミン、4‐ジメチルアミノピリジンに代表される塩基、無水安息香酸に代表される脱水剤を所定量仕込み、撹拌下、通常0〜150℃、好ましくは20〜120℃で、通常10分〜150時間、好ましくは1〜120時間程度撹拌させれば良い。
なお、(4)と(5)から(3)を経由して(2)をワンポットで製造するには、溶媒として有機溶媒を用い、反応温度を80℃を超える温度にすることが好ましい。または、(4)と(5)から製造した(3)を単離せずに、反応液に無水安息香酸に代表される脱水剤を添加することで、(2)を1工程で製造することもできる。
反応式1
反応式2
これらの各反応においては、反応終了後、通常の後処理を行なうことにより原料化合物となる各々の製造中間体を得ることができる。
また、これらの方法により製造された各々の製造中間体は、単離・精製することなく、それぞれそのまま次工程の反応に用いることもできる。
斯かるヒドロキシルアミンの使用量は、1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物(2)1モルに対して、通常0.5〜100倍モル、好ましくは1〜10倍モル、特に好ましくは1〜2倍モルである。
斯かる非プロトン性極性溶媒の使用量としては、1,3−ビス(置換フェニル)−3−
置換−2−プロペン−1−オン化合物(2)1重量部に対して、通常0.1〜100重量部、好ましくは0.5〜50重量部、特に好ましくは1〜15重量部である。
斯かる相間移動触媒は1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物(2)1モルに対して、通常0.0001〜10倍モル、好ましくは0.0005〜1倍モルである。
斯かるC1〜C6アルコールの使用量としては、1,3−ビス(置換フェニル)−3−置換−2−プロペン−1−オン化合物(2)1重量部に対して、通常0.1〜100重量部、好ましくは0.5〜50重量部、特に好ましくは1〜15重量部である。
化合物一覧−1
化合物一覧−2中の置換基Y及びR2の具体例を表1に示す。表1中、D−1a〜D−50aで表される芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を表し、
3−ペンテン−2−オン、ホロン、イソホロン、ジイソプロピリデンアセトン、ベンザルアセトン、4−(2−フリル)−3−ブテン−2−オン、1,3−ジフェニル−2−プロペン−1−オン、1−フェニル−3−(3−ニトロフェニル)−2−プロペン−1−オン、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペン−1−オン、1−フェニル−3−(p−ビフェニル)−2−プロペン−1−オン、1−(ナフタレン−2−イル)−3−フェニル−2−プロペン−1−オン、3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン、4−(3−オキソ−3−フェニル−1−プロペン−1−イル)ベンゾニトリル、1−(3−フルオロフェニル)−3−(フラン−2−イル) −2−プロペン−1−オン、4−(3−オキソ−3−フェニル−1−プロペン−1−イル)安息香酸メチル等が挙げられる。
原料合成例1
3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノンの合成。
工程1;3,5−ジクロロ安息香酸メチルの合成
3,5−ジクロロ安息香酸50gのメタノール120g溶液に濃硫酸10gを添加し、5時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を酢酸エチル200gに溶解し、水洗浄(200g×2)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さらに水洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、目的物48.6gを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.90 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。
3,5−ジクロロ安息香酸メチル25gおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン22.5gのジメトキシエタン300g溶液に、氷冷下でフッ化セシウム0.37gを添加後、室温まで昇温し、4時間撹拌した。原料消失確認後、反応液に水200gを投入し、酢酸エチル200gにて抽出した。有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することにより、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−トリメチルシリルオキシ−1−メトキシエタン35.5gを黄色液体粗物として得た。得られた粗物をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン100ml溶液9.75mlを滴下し、同温度にて2時間撹拌した。反応完了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減圧蒸留精製することにより、目的物24.2gを無色液体として得た。
沸点87℃(1.7kPa)
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.92-7.93 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H)。
4−アセチル−2−メチル安息香酸の合成
工程1:4−アセチル−2−メチルアニリンの合成
4’−アセチル−2’−メチルアセトアニリド38.1g(199mmol)と水267gの懸濁溶液に室温にて95%硫酸41.2g(398mmol)を滴下した。滴下終了後、85℃に昇温し、5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した硫酸溶液をHPLCによる定量分析法で分析したところ、4−アセチル−2−メチルアニリンの含有量は
27.0gであった。(収率91%)
4−アセチル−2−メチルアニリン27.0g(181mmol)の硫酸溶液にアセトニトリル27.0gを加え、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム13.1g(190mmol)を水26.2gに溶解させた水溶液を滴下した。0℃にて1時間反応させた後、尿素1.1g(18mmol)を水2.2gに溶解させた水溶液を滴下し、さらに30分間攪拌し、硫酸4−アセチル−2−メチルベンゼンジアゾニウムの水溶液を得た。もう一方の反応容器に臭化銅5.18g(36mmol)、47%臭化水素酸62.2g(362mmol)およびアセトニトリル81.0gを加え、50℃にて攪拌している中に、硫酸4−アセチル−2−メチルベンゼンジアゾニウムの水溶液を1時間かけて滴下した。滴下終了後、50℃にて1時間反応させた後、トルエン81gを加え30分間攪拌し、水層を分離した。水層に54gのトルエンを加え再び抽出し、合わせたトルエン溶液を14%アンモニア水54gで2回、水54gで1回洗浄し、4’−ブロモ−2’−メチルアセトフェノンのトルエン溶液を得た。減圧下溶媒を留去した後、1.5kPaにて減圧蒸留し、得られた流出ガス温130℃から137℃の留分32.8gをHPLCで分析したところ、4’−ブロモ−3’−メチルアセトフェノンの相対面積100分率は99.1%であった。(収率84%)
耐圧性の反応容器に4’−ブロモ−3’−メチルアセトフェノン63.9g(300mmol)、トルエン256g、水32g、炭酸カリウム45.5g(330mmol)、テトラ(n−ブチル)アンモニウムブロミド9.66g(30mmol)、活性炭担持5%パラジウム1.45g(含水率55.95重量%)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.372g(0.90mmol)を加え、一酸化炭素にて0.8MPaに加圧し、120℃にて7時間反応させた。室温まで冷却後、反応容器内を窒素置換し、大気圧まで減圧し、水224gを加え30分間攪拌した。触媒をセライトろ過し、有機層を分離した。水層に35%塩酸43.8g(420mmol)を加えて得られたスラリーをろ過した後、減圧下乾燥し4−アセチル−2−メチル安息香酸48.1gを白色結晶として得た。(収率90%)
4−アセチル−2−メチル安息香酸の合成(その2)
4−ブロモ−2−メチル安息香酸21.5g(100mmol)とn−ブタノール64.5gの懸濁溶液に炭酸カリウム16.6g(120mmol)、n−ブチルビニルエーテル30.1g(300mmol)、酢酸パラジウム44.9mg(0.2mmol)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.247g(0.6mmol)を加え、反応容器内を脱気、窒素置換した後、5時間還流させた。80℃まで冷却後、減圧下、n−ブタノール及びn−ブチルビニルエーテルを留去し、トルエン172g及び水108gを加えた後、濃塩酸15.6g(150mmol)を加え中和し、水層を分離して得られたトルエン溶液をHPLCを用いた定量分析法で分析したところ、4−アセチル−2−メチル安息香酸の含有量は16.9g(収率95%)であった。
4−アセチル−2−メチル安息香酸アミドの合成
工程1:4−アセチル−2−メチル安息香酸クロリドの合成
4−アセチル−2−メチル安息香酸5.0gにジクロロメタン28ml、塩化オキサリル4ml、N,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、粗4−アセチル−2−メチル安息香酸クロリド5.6gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ8.26 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 2.65
(s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
濃アンモニア水2gにジクロロメタン21mlを加え、氷冷した。これに、粗4−アセチル−2−メチル安息香酸クロリド1.39gのジクロロメタン3ml溶液をゆっくりと添加し、氷冷のまま2時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン24mlを加え、室温にてさらに2時間撹拌した。ついで、減圧下溶媒の大部分を留去し、スラリーとなっている反応液を濾過して、固体を水およびトルエンで洗浄した。固体を減圧下乾燥して4−アセチル−2−メチル安息香酸アミド1.03gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.76-7.84 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.87
(br s. 1H), 5.81 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
融点 152−154℃
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
〔実施例1−1−1〕
国際公開第96/19477号パンフレットの方法に準じて合成できる4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン2.13g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン2.43g、n−ヘプタン4.86g、トリエチルアミン0.20gを仕込み、60℃にて14時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取し、固体をn−ヘプタン1mlで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン4.15gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン6.39g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン7.29g、n−ヘプタン19.2g、トリブチルアミン5.56gを仕込み、60℃にて9時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取し、固体をn−ヘプタン6.4gで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン10.9gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン0.26g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.30g、クロロベンゼン0.75g、トリブチルアミン0.22gを仕込み、室温にて96時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.43gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン5.33g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン6.08g、トルエン6.08g、トリブチルアミン1.39gを仕込み、60℃にて13時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン10.16gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.07g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.22g、トリブチルアミン5.0gを仕込み、室温にて21時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取し、固体をn−ヘプタン1.5mlで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン2.01gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.07g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.22g、蒸留水3.66g、炭酸カリウム0.14g、ラウリン酸ナトリウム33mgを仕込み、70℃にて12時間撹拌した。反応液中に生じた固体を減圧下濾取し、固体を蒸留水2mlで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン2.10gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.28g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.46g、蒸留水4.38g、炭酸カリウム0.17g、デカン酸ナトリウム35mgを仕込み、80℃にて6時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン8.22g、濃塩酸0.4mlを加えた。有機層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は96.1%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.07g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.2g、蒸留水3.66g、炭酸カリウム0.14g、ラウリン酸ナトリウム33mgを仕込み、70℃にて14時間撹拌した。スラリーとなっている反応液を減圧下濾過し、固体を蒸留水で洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン2.10gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン0.44g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.50g、蒸留水5.0g、炭酸カリウム0.14g、ドデカンスルホン酸ナトリウム27mgを仕込み、80℃にて6時間撹拌した。スラリーとなっている反応液を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は94.5%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。)。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン0.64g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.73g、蒸留水2.19g、炭酸カリウム83mg、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム11mgを仕込み、80℃にて5時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン4.11g、濃塩酸0.3mlを加えた。有機層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は95.7%であった
(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン4.26g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン4.86g、蒸留水20.0g、炭酸カリウム1.38g、ドデシル硫酸ナトリウム0.29gを仕込み、80℃にて5時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン20.0g、濃塩酸0.4mlを加えた。さらに、80℃で2時間撹拌し、分液した。有機層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は94.2%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.07g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.22g、蒸留水7.32g、炭酸カリウム0.35g、メタノール0.72gを仕込み、70℃にて8時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン9.16g、濃塩酸0.5mlを加えた。有機層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は91.7%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン0.64g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.73g、蒸留水4.38g、炭酸カリウム0.21g、N,N’−ジメチルホルムアミド0.44gを仕込み、70℃にて7時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン4.11g、濃塩酸0.6mlを加えた。有機層を少量採り、アセトニトリルで希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの面積百分率は95.0%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンおよびN,N’−ジメチルホルムアミドのピークは除外して計算した。)。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸およびその塩の合成
〔実施例1−2−1〕
4−アセチル−2−メチル安息香酸0.53g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.73g、蒸留水3.65g、炭酸カリウム0.48g、ラウリン酸ナトリウム33mgを仕込み、60℃にて9時間撹拌した。スラリーとなっている反応液に濃塩酸0.8mlを加え、固体を酢酸エチル10mlにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、黄色固形物1.27gを得た。これをn−ヘプタン5ml、酢酸エチル0.5mlの混合液で洗浄し、肌色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸1.17gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ8.17 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.8Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.89 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.72 (d, J = 17.4Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。
融点 171−172℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸4.46g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン6.08g、トルエン18.2g、トリエチルアミン3.79gを仕込み、60℃にて13時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン12.2gを追加し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 トリエチルアミン塩11.3gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.67-7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.8Hz, 2H), 7.33
(t, J = 1.8Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.63 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.1Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1Hz, 9H)。
融点 114−115℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸0.54g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.74g、トルエン1.48g、ジエチルアミン0.34gを仕込み、60℃にて13時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエンを1.48g追加し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 ジエチルアミン塩1.42gを得た。
融点 112−113℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸0.54g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.74g、トルエン1.48g、ジ−n−プロピルアミン0.46gを仕込み、60℃にて6時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン1.48gを追加し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 ジ−n−プロピルアミン塩1.48gを得た。
融点 133−135℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸0.54g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.74g、トルエン1.48g、ジ−i−プロピルアミン0.46gを仕込み、60℃にて6時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン1.48gを追加し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 ジ−i−プロピルアミン塩1.39gを得た。
融点 135−137℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸0.54g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.74g、トルエン1.48g、ピロリジン0.46gを仕込み、60℃にて6時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエン1.48gを追加し、室温まで冷却した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した
。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 ピロリジン塩1.32gを得た。
融点 156−158℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸3.0g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン4.5g、酢酸エチル15.0g、ジエチルアミン1.85gを仕込み、50℃にて4時間撹拌した。スラリーとなっている反応液にトルエンを9.0g追加し、室温まで冷却し、さらに0℃まで冷却して、0℃で30分攪拌した。反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 ジエチルアミン塩7.63gを得た。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸アミドの合成
〔実施例1−3−1〕
4−アセチル−2−メチル安息香酸アミド0.35g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.49g、トルエン1.72g、トリ−n−ブチルアミン0.19gを仕込み、60℃にて25時間撹拌した。室温まで放冷し、スラリーとなっている反応液を減圧下濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、淡黄色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸アミド0.65gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.74-7.81 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.8Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.84 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.68 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.57 (s, 3H) 。
融点 152−154℃
4−アセチル−2−メチル安息香酸アミド0.35g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.49g、蒸留水2.96g、炭酸カリウム83mg、ラウリン酸ナトリウム13mgを仕込み、70℃にて5.5時間撹拌した。室温まで放冷し、スラリーとなっている反応液を減圧下濾過し、固体を少量の蒸留水で洗浄した。減圧下乾燥し、肌色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸アミド0.71gを得た。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミドの合成
4−アセチル−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミド1.52g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.51g、トルエン1.51g、トリ−n−ブチルアミン0.52gを仕込み、60℃にて10時間撹拌した。室温まで放冷し、スラリーとなっている反応液にトルエン1mlを追加し、スラリーを減圧下濾過して、固体を少量のトルエンで洗浄した。減圧下乾燥し、肌色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミド2.16gを得た。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 エチルの合成
4−アセチル−2−メチル安息香酸 エチル0.63g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.73g、n−ヘプタン0.73g、トリエチルアミン0.30gを仕込み、60℃にて4時間撹拌した。室温まで放冷し、さらに室温にて一晩撹拌した。スラリーとなっている反応液にn−ヘプタン0.53gを加え、減圧下濾過した。固体を少量のn−ヘプタンで洗浄し、減圧下乾燥した。淡黄色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 エチル0.97gを得た。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 1.8Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1Hz. 2H), 3.86 (d, J = 17.6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (t, J =
7.1 Hz, 3H)。融点 72−74℃
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン6.62gのヘプタン6ml溶液に3’−クロロ−4’−メチルアセトフェノン3.01g及びトリブチルアミン0.99gを加え、60℃で2時間攪拌した。目的物の結晶を少量、反応混合物に加え、1時間後に結晶が析出したのを確認し、反応混合物を室温まで冷却した。析出した結晶をろ集し、ヘキサン2mlで洗浄し、目的物7.55g(白色結晶)を得た。
融点:81.0〜84.0℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ8.06 (s, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.85 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.74 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]エタノン 2.00g (10.7mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン 2.60g (10.7mmol)、トルエン 5.20g、トリブチルアミン 0.59g (3.2mmol)を仕込み、80℃にて9時間攪拌した。室温にて一晩放置した後、析出してきた固体を減圧下濾過し、白色固体として1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン 3.79g(収率 82.4%)を得た。
融点165〜166℃
1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]エタノン 0.50g (2.69mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン 0.65g (2.69mmol)、トルエン 1.31g、トリブチルアミン 0.15g (0.81mmol)を仕込み、60℃にて8時間攪拌した。室温にて一晩放置し
た後、固体を減圧下濾過し、白色固体として1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン 0.94g(収率 85.7%)を得た。
融点161〜162℃
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1−オンの合成
1−[4−(メチルチオ)フェニル]エタノン0.50g(3.01mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.73g(3.01mmol)、トルエン1.46g、トリブチルアミン0.17g(0.90mmol)を仕込み、60℃にて15時間攪拌した。室温にて一晩放置した後、酢酸エチル30ml、水10mlを加えて分液操作を行い、酢酸エチル層は希塩酸水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1−オン0.56g(収率 45.2%)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.84 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.50 (bs, 2H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.80 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.61 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)
1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノン1.00g (4.99mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.21g(4.99mmol)、トルエン2.42g、トリブチルアミン0.28g(1.50mmol)を仕込み、60℃にて13時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を減圧下濾過し、白色固体として1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.85g(収率 38.4%)を得た。
融点102〜104℃
1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オンの合成
1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]エタノン1.10g(5.84mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.42g(5.84mmol)、トルエン2.84g、トリブチルアミン0.32g(1.75mmol)を仕込み、60℃にて7時間攪拌した。室温で一晩放置後、固体を減圧下濾過し、白色固体として1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン1.84g(収率 73.1%)を得た。
融点135〜136℃
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルの合成
5−アセチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル1.00g(4.71mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.15g(4.71mmol)、トルエン2.30g、トリブチルアミン0.26g(1.41mmol)を仕込み、60℃にて24時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエン20ml、35%の塩酸0.15g(1.41mmol)と水10mlで調製した水溶液を加えて分液操作を行い、トルエン層は水10mlで洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル1.20g(収率 56.0%)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.29 (dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.38 (d, J=1.5Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.80 (dd, J=27.3Hz, 17.4Hz, 2H)
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−フルオロベンゾニトリルの合成
2−アセチル−2−フルオロベンゾニトリル1.01g(6.19mmol)、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.50g (6.19mmol)、トルエン3.00g、トリブチルアミン0.34g(1.86mmol)を仕込み、60℃にて16時間攪拌した。室温まで冷却後、固体を減圧下濾過し、白色固体として5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−フルオロベンゾニトリル2.06g(収率 82.0%)を得た。融点146〜147℃
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
〔実施例2−1−1〕
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン1.37g、トルエン2.74g、塩化チオニル0.89gを仕込み、80℃に加熱した。ピリジン0.48gをゆっくりと滴下し、80℃にて90分撹拌した。室温まで冷却し、氷水を加えて分液した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.31gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン6.84g、トルエン13.7g、塩化チオニル4.46gを仕込み、70℃に加熱した。2−メチル−5−エチルピリジン3.64gをゆっくりと滴下し、70℃で70分撹拌した。室温まで冷却し、水6.84gを加えて分液した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン6.60gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.91g、トルエン1.82g、塩化チオニル0.36gを仕込み、30℃に加温した。n−トリブチルアミン0.5
6gをゆっくりと滴下した。70℃へ昇温し、7時間撹拌した。室温まで冷却し、氷水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.86gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン2.28g、トルエン4g、無水酢酸1.02gを仕込み、70℃に加熱した。4−ジメチルアミノピリジン61mgのトルエン0.56g溶液、ついでピリジン0.59gをゆっくりと滴下し、80℃に昇温して19時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えて分液して、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン2.20gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.91g、トルエン1.82g、無水酢酸0.41g、4−ジメチルアミノピリジン24mg、トリエチルアミン0.14gを仕込み、室温で20時間撹拌した。水1ml、濃塩酸0.3mlを加えて分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.89gを得た。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸の合成
〔実施例2−2−1〕
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 トリエチルアミン塩1.04g、トルエン1.7g、4−ジメチルアミノピリジン24mgを仕込み、60℃に加熱した。ついで無水酢酸0.41gを加え、60℃で9時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、トルエン3.4g、水2.5g、濃塩酸0.3mlを加えて分液した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸0.80gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体の比がおよそ8.6対1の混合物であった。以下に、主生成異性体の1H−NMRを示す。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ8.11 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 1.8Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)
。
融点 128−131℃
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸3.0g、トルエン7.5g、4−ジメチルアミノピリジン87mgを仕込み、80℃に加熱した。ついで無水酢酸1.16gを滴下し、さらにトリエチルアミン0.86gを滴下した。滴下終了後、80℃で4時間撹拌した。反応液にトルエン7.5gを追加し、室温まで放冷した。反応液に水酸化ナトリウム0.77gの水8.1g溶液を滴下して分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィー(波長254nm)にて分析したところ、4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸に由来する2種の幾何異性体
が生成しており、それぞれの面積値は82.8%および16.9%であった。
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸アミドの合成
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸アミド0.48g、トルエン1.5g、無水酢酸0.23g、4−ジメチルアミノピリジン27mg、トリエチルアミン0.23gを仕込み、30℃で2.5時間撹拌した。反応液に氷水2ml、濃塩酸2滴を加え、析出した固体を濾取した。固体を少量のトルエンおよび蒸留水で洗浄し、減圧下乾燥した。肌色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸アミド0.32gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで単一の幾何異性体のみであった。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.63-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 1.8Hz, 2H), 5.84 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H) 。
融点 113−115℃
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸 エチルの合成
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル安息香酸 エチル0.96g、トルエン2.0g、無水酢酸0.43g、4−ジメチルアミノピリジン26mg、トリエチルアミン0.43gを仕込み、30℃で3時間撹拌した。反応液に氷水2ml、濃塩酸2滴、トルエン5mlを加え、分液した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去して赤色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル安息香酸 エチル0.94gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が15対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz) δ7.93 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1Hz, 3H) 。
融点 36−38℃
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミドの合成
4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミド0.78g、トルエン4.3g、無水酢酸0.58g、4−ジメチルアミノピリジン20mg、トリ−n−ブチルアミン0.40gを仕込み、30℃で2.5時間撹拌した。反応液に氷水2mlを加え、反応液を減圧下濃縮した。残分を少量のシリカゲルを詰めたカラムに通し、シリカゲルを少量のn−ヘキサン:酢酸エチルの1:1混合液で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下溶媒を留去し、黄色固体として4−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)安息香酸アミド0.64gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が40対1の混合物であった。
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
〔実施例2−6−1〕
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン1.15g、トルエン2.3g、無水酢酸0.49g、4−ジメチルアミノピリジン29mg、ピリジン0.38gを仕込み、70℃で9時間撹拌した。室温まで冷却し、トルエン5ml、氷水、濃塩酸0.6mlを加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残分を少量のシリカゲルを用いて大まかに精製し、黄色液体として3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.09gを得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体の比がおよそ10対1の混合物であった。以下に、主生成異性体の1H−NMRを示す。
1H-NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.1Hz, 1H), 7.50 (q, J = 1.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz,
1H), 2.44 (s, 3H) 。
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.96g、トルエン1.92g、塩化チオニル0.48g、ピリジン0.32gを仕込み、70℃にて6時間撹拌した。室温まで冷却し、トルエン10ml、氷水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残分を少量のシリカゲルを用いて大まかに精製し、黄色液体として3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.92gを得た。
1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン 2.00g(4.65mmol)にトルエン6.00gを加えた後、80℃にて塩化チオニル 1.11g(9.30mmol)、ピリジン0.74g (9.30mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルム 50ml、水 20mlを加えて分液した。有機層を水酸化ナトリウム0.37gを水 2.0gで溶解させた水溶液で洗浄後、次いで水洗した。減圧下溶媒を留去し、1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン 1.58g(収率 82.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が4対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.67 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.96 (dd, J=6.9Hz, 2.1Hz, 2H), 7.82 (dd, J=6.9Hz, 2.1Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5Hz, 2H)
1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン 0.90g (2.09mmol)にトルエン2.69gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.50g (4.19mmol)、ピリジン0.33g(4.19mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルム 35ml、水 20mlを加えて分液した。有機層を水酸化ナトリウム0.37gを水2.0gで溶解させた水溶液で洗浄後、35%の塩酸0.44g(4.19mmol)と水20mlで調製した水溶液で洗浄し、次いで水洗した。減圧下溶媒を留去し、1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン 0.70g(収率 81.7%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が6対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.95 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J=1.8Hz, 2H)
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]2−ブテン−1−オンの合成
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1−オン0.48g(1.17mmol)にトルエン1.44gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.28g(2.34mmol)、ピリジン0.19g(2.34mmol)を加え、3時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィで反応追跡を行ったところ、原料が消失しなかったため、塩化チオニル0.14g (1.17mmol),ピリジン0.09g(1.17mmol)を加えて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢酸エチル層は水酸化ナトリウム0.14gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]2−ブテン−1−オン0.37g(収率 81.8%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が5対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.73 (dd, J=6.9Hz, 1.8Hz, 2H), 7.37 (m, 1H)7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=6.9Hz, 1.8Hz, 2H), 7.16 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.52 (s, 3H)
1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン0.81g(1.82mmol)にトルエン2.42gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.44g(3.64mmol)、ピリジン0.29g(3.64mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル15ml、水10mlを加えて分液した。酢酸エチル層は水酸化ナトリウム0.15gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.63g(収率 81.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が4対1の混合物であ
った。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.1Hz, 2.4Hz,
1H), 7.42 (bs, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 2H)
1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成
1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−1−オン1.78g (4.12mmol)にトルエン5.34gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.98g(8.25mmol)、ピリジン0.65g(8.25mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢酸エチル層は水酸化ナトリウム0.33gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.69g(収率 99.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が13対2の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ9.22 (s, 1H), 8.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルの合成
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル1.00g(2.19mmol)にトルエン3.00gを加えた後、80℃にて塩化チオニル0.52g(4.39mmol)、ピリジン0.35g(4.39mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20ml、水10mlを加えて分液した。酢酸エチル層は水酸化ナトリウム0.18gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル0.92g(収率 96.4%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が6対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.97 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.4Hz, 2.1Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−フルオロベンゾニトリルの合成
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタノイル]−2−フルオロベンゾニトリル1.95g(4.81mmol)にトルエン5.85gを加えた後、80℃にて塩化チオニル1.14g(9.62mmol)、ピリジン0.76g(9.62mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、トルエン20ml、水10mlを加えて分液した。トルエン層は水酸化ナトリウム0.39gを水10mlで溶解させた水溶液で洗浄後、水洗した。減圧下溶媒を留去し、5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−フルオロベンゾニトリル1.59g(収率 85.2%)を得た。
なお、本合成例で得た目的化合物は、1H−NMRで幾何異性体が5対1の混合物であった。以下に、主生成幾何異性体の1H−NMRデータを示す。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.10 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンのワンポットでの合成
〔実施例3−1−1〕
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン1.07g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン1.22g、トルエン5ml、炭酸カリウム0.69gを仕込み、21時間加熱還流した。室温まで冷却し、氷水を加えて分液した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=10:1の混合液)で精製し、赤色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.72gを得た。
4−クロロ−3−メチルアセトフェノン3.0g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン4.35g、1,2−ジクロロエタン30ml、炭酸カリウム2.46g、トリエチルアミン0.18gを仕込み、16時間加熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル200ml、氷水を加えて分液した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=9:1の混合液)で精製し、茶色液体として1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン6.2gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン2.13g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン2.43g、トルエン2.43g、1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン0.15gを仕込み、10時間加熱還流した。室温まで冷却し、トルエン20ml、氷水、濃塩酸0.3mlを加えて分液した。減圧下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=10:1の混合液)で精製し、茶色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン3.95gを得た。
4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン0.46g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン0.49g、トルエン1.85g、n−トリブチルアミン1.85g、4−ジメチルアミノピリジン24mgを仕込み、30℃で10時間撹拌した。ついで無水安息香酸0.68gを加え、室温で36時間撹拌した。無水安息香酸0.11gを追加し、さらに16時間撹拌した。氷水2.7g、水酸化ナトリウム0.3gを加えて分液し、水層からトルエン3mlを用いて2回抽出した。有機層を合わせて水洗し、減圧下溶媒を留去した。黄色固体として1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0
.91gを得た。
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンのワンポットでの合成
4−クロロ−3−メチルアセトフェノン3.0g、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン4.35g、1,2−ジクロロエタン30ml、炭酸カリウム2.46g、トリエチルアミン0.18gを仕込み、16時間加熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル200ml、氷水を加えて分液した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はヘキサン:酢酸エチル=9:1の混合液)で精製し、茶色液体として1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン6.2gを得た。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オン。
工程1;3,5−ジクロロ安息香酸メチルの合成
3,5−ジクロロ安息香酸50gのメタノール120g溶液に濃硫酸10gを添加し、5時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を酢酸エチル200gに溶解し、水洗浄(200g×2)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さらに水洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、目的物48.6gを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.90 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。
3,5−ジクロロ安息香酸メチル25gおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン22.5gのジメトキシエタン300g溶液に、氷冷下でフッ化セシウム0.37gを添加後、室温まで昇温し、4時間撹拌した。原料消失確認後、反応液に水200gを投入し、酢酸エチル200gにて抽出した。有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することにより、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−トリメチルシリルオキシ−1−メトキシエタン35.5gを黄色液体粗物として得た。得られた粗物をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン100ml溶液9.75mlを滴下し、同温度にて2時間撹拌した。反応完了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減圧蒸留精製することにより、目的物24.2gを無色液体として得た。
沸点87℃(1.7kPa)
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.92-7.93 (m, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H)。
国際公開第96/19477号パンフレットの方法に準じて合成できる4−ブロモ−3−メチルアセトフェノン7.0gのテトラヒドロフラン40ml溶液をドライアイス−アセトンで−60℃まで冷却し、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液32.8mlを30分かけて滴下した。滴下終了後、同温度にて1時間撹拌した後、3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン7.98gのテトラヒドロフラン15ml溶液を滴下後、反応液を徐々に室温まで昇温し、室温に
て3時間撹拌した。反応終了後、反応液に2N塩酸を加え、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、目的物9.19gを白色固体として得た。
融点141〜142℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.34 (brs, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.81 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.63 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オンの合成。
工程3で合成した1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オン0.3gのトルエン3g溶液に、室温にて塩化チオニル0.391gおよびピリジン0.104gを添加し、80℃にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエンおよび2N塩酸を加え分液した後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物は幾何異性体の混合物を含んでいるが、この残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:10)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物0.244gを黄色固体として得た。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸メチル。
4−アセチル安息香酸メチル2.0gのクロロホルム50ml溶液に、室温にて臭素1.98gを添加し、30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、そこにトリフェニルホスフィン2.94gを添加し、50℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をクロロホルム50mlに溶解し、そこに合成例1の工程2で合成した3’,5’−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン2.72gおよびトリエチルアミン1.4gを添加し、室温にて4時間撹拌した。その後、反応溶液を水洗(50ml)し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:9)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、次いでヘキサンから結晶化させることにより、目的物1.0gを淡黄色固体として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は1H NMR測定より、幾何異性体比が19対1の混合物であった。
融点65.5〜67.5℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸。
オートクレーブ中の原料合成例5に準じて合成した1−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン1.95gおよびトリエチルアミン0.56gのターシャリーブチルアルコール10ml、ジオキサン10mlおよび水5ml溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン51mgおよび酢酸パラジウム(II)10mgを添加し、0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて4時間攪拌した後、室温まで放冷し、さらに酢酸パラジウム(II)10mgを添加し、0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて4時間攪拌し
た。その後、室温まで放冷、固形物を濾別した後、希塩酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:8)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物1.56gを樹脂状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.18 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 2H)。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸。
オートクレーブ中の原料合成例5工程4に準じて合成した幾何異性体混合物(異性体比;8対1)である1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン4.85gおよび酢酸ナトリウム1.36gの1,2−ジメトキシエタン20mlおよび水20ml溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン0.25gおよび酢酸パラジウム(II)50mgを添加し、1.0MPaの一酸化炭素雰囲気下110℃にて5.5時間攪拌した。その後、室温まで放冷、固形物を濾別した後、希塩酸を添加し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水次いで無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン(1:5)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、次いでヘキサンおよび少量の酢酸エチルの混合溶媒から結晶化させ、目的物2.6gを白色固体として得た。
なお、本合成例で単離した目的物は1H NMR測定より、幾何異性体比が10対1の混合物であった。
融点:123.0−126.5℃
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) 主成分のみ δ8.11 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)。
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
〔実施例4−1−1〕
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、ジメチルスルホキシド1.0gを加え、20℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.16g(4.0mmol)、精製水0.5g、ヒドロキシルアミン硫酸塩0.164g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は95.6%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、メタノール1.0gを加え、20℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.16g(4.0mmol)、精製水0.5g、ヒドロキシルアミン硫酸塩0.164g(1.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。6時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(
4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は87.7%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、15℃にて撹拌した。そこに、別途調製した10%水酸化ナトリウムのメタノール溶液0.88g(NaOHは2.2mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は90.8%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、15℃にて撹拌した。そこに、別途、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.3857g(NaOMeは2.0mmol)にメタノール0.5gを加えて希釈した溶液と50%ヒドロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。1時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は92.3%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.43g(1.0mmol)をトルエン2.2gに溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド0.0966g(0.3mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.088g(2.2mmol)、精製水0.5g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.132g(2.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで2mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は98.6%であった(UV検出器にて220nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。また、4時間後の反応液を全量用いて、高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの収率は99.3%であった。(内部標準法:あらかじめ単離した目的物とピーク面積の基準となる標準物質の組成を変えた溶液を調製し、液体クロマトグラフィー分析による検出強度を測定し、目的物と標準物質との重量比とピーク面積比から検量線を作成しておく。続いて、反応終了後の反応液の一定量又は全量に、標準物質を一定量正確に添加して、液体クロマトグラフィー分析を行い、得られた目的物のピークと標準物質のピークとの面積比から、検量線を用いて反応液中の目的物の濃度を算出する方法をいう。なお、標準物質としてはp
−Terphenylを用いた。)
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン2.190g(5.0mmol)をトルエン10.95gに溶解させ、ジメチルスルホキシド4.38gを加え、15℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.80g(20.0mmol)、精製水2.5g、ヒドロキシルアミン硫酸塩0.82g(5.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
6時間後、反応液に、35%塩酸1.5mLと精製水8.76gを混合した希塩酸水を加え、トルエン11mLを加えて分液した。有機層に精製水7gを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧留去した。2.264gの固体を得た。1H−NMRより3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールと同定され、収率は99%であった。
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン2.1941g(5.0mmol)をトルエン10.95gに溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド0.32g(1.0mmol)を加え、氷冷下にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.44g(11.0mmol)、精製水2.2g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.672g(10.0mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。7時間後、テトラブチルアンモニウムブロミド0.15g(0.5mmol)を追加し、その後、室温にて14時間撹拌した。
合計22時間後、反応液に、35%塩酸2.5mLと精製水7.5gを混合した希塩酸水を加え、トルエン4mLを加えて分液した。有機層に精製水4gを加え、分液した。2つの水層を合わせて、トルエン5mLで再抽出し、先の有機層と合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧留去した。2.262gの固体を得た。1H−NMRより3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールと同定され、収率は99.8%であった。融点は108〜110℃であった。
3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.110g(0.28mmol)にトルエン0.55g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.027g(0.085mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.025g(0.61mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.037g(0.56mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。7.5時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は88.4%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して15時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.70g(1.68mmol)およびトルエン5mLを加えて分液操作を行った。トルエン層は精製水1mL
で洗浄し、水層はトルエン5mLで再抽出を行った。トルエン層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール0.108g(収率95%)を得た。融点は110〜111℃であった。
4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の合成
〔実施例4−3−1〕
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸0.110g(0.27mmol)にトルエン0.55g, テトラブチルアンモニウムブロミド0.026g(0.082mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.024g(0.60mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.036g(0.55mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。2.5時間後の高速液体クロマトグラフィーの分析により、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.68g(1.64mmol)および 酢酸エチル
5 mL を加えて分液操作を行った。酢酸エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸エチル 5 mL で再抽出を行った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸 0.111g(収率97%)を得た。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン8.51gに溶解している溶液にジメチルホルムアミド3.2gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム 0.64gを水1.6gに溶解した溶液を加え、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水 1.11gに溶解した溶液を発熱に注意しながらゆっくり滴下した。反応温度を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた後、高速液体クロマトグラフィ(波長254nm)で分析したところ、相対面積90.49%で目的とする4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸が生成していた。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン10.5gに溶解している溶液にジメチルスルホキシド6.27gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム 0.64gを水1.6gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。反応温度を0℃に保ち、1時間攪拌して反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー(UV検出器にて254nm の波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)で分析したところ、相対面積85.0%で目的とする4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸が生成していた。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイ
ル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン10.5gに溶解している溶液にN−メチルピロリドン6.27gを加え、−25℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を反応液の温度が−20℃を超えないように注意して加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温度が−20℃を超えないように注意して加えた。反応温度を−25℃に保ち、3時間攪拌して反応させた。反応液にトルエン10.4g、35%塩酸水溶液1.9mlを−25〜−10℃にて滴下し、さらに室温にて1時間攪拌した。反応液を分液し、水層からトルエン10.4gを用いて抽出し、有機層を合わせて水5mlで洗浄した。得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は95.8%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン10.5gに溶解している溶液に1,2−ジメトキシエタン6.27gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水2.24gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。反応温度を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー(UV検出器にて254nm の波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)で分析したところ、相対面積88.4%で目的とする4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸が生成していた。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン8.51gに溶解している溶液にジグライム3.2gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を加え、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水1.11gに溶解した溶液を発熱に注意しながらゆっくり滴下した。反応温度を0℃に保ち、1時間攪拌して反応させた後、高速液体クロマトグラフィ(波長254nm)で分析したところ、相対面積88.32%で目的とする4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸が生成していた。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61gがトルエン8.51gに溶解している溶液にメチルアルコール3.2gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化ナトリウム0.64gを水1.6gに溶解した溶液を加え、硫酸ヒドロキシルアミン0.46gを水1.11gに溶解した溶液を発熱に注意しながらゆっくり滴下した。反応温度を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた後、高速液体クロマトグラフィ(波長254nm)で分析したところ、相対面積85.49%で目的とする4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸が生成していた。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.73gがトルエン11.2gに溶解している溶液にN−メチルピロリドン6.72gを加え、0℃に冷却した。ここに水酸化カリウム0.97gを
水 1.7gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。さらに、硫酸ヒドロキシルアミン0.49gを水2.40gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。反応温度を0℃に保ち、3時間攪拌して反応させた。反応液にトルエン11.2g、35%塩酸水溶液2.1mlを0〜5℃にて滴下し、さらに室温にて30分攪拌した。反応液を分液し、水層からトルエン12gを用いて抽出し、有機層を合わせて水5mlで2回洗浄した。得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は 88.2%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)を溶解させたトルエン溶液11.85gにN−メチル−2−ピロリドン6.27gを加えて−7℃に冷却した。10Mに調製した水酸化ナトリウム水溶液2.24g(16mmol)を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.306g(4.4mmol)を水0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、−7℃にて反応させた。反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の面積百分率は98.0%であった(UV検出器にて254nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。5時間後の反応液にトルエン10.4gを加え、35%塩酸水溶液1.9mLを0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を静止後、水層を除去して得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は90.2%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)を溶解させたトルエン溶液11.85gにN−メチル−2−ピロリドン6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol)に水1.6gを加えて調整した溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.306g(4.4mmol)を水0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反応させた。反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の面積百分率は94.9%であった(UV検出器にて254nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液1.9 mLを 0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を静止後、水層を除去して得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は92.2%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)を溶解させたトルエン溶液11.89g にエタノール6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol)に水1.6gを加えて調整し
た溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩 0.306g(4.4mmol)を水 0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反応させた。反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の面積百分率は94.5%であった(UV検出器にて254nm の波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液 1.9 mLを 0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を静止後、水層を除去して得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は90.4%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸1.61g(4.0mmol)を溶解させたトルエン溶液11.89gにテトラヒドロフラン6.27gを加えて0℃に冷却した。1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.44g(16mmol)に水1.6gを加えて調整した溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.306g(4.4mmol)を水0.65gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反応させた。反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の面積百分率は94.0%であった(UV検出器にて254nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。3時間後の反応液に35%塩酸水溶液 1.9 mLを 0℃にて滴下し、1時間攪拌させた。攪拌を静止後、水層を除去して得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は95.2%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸 2.02gがトルエン10.1gに溶解している溶液を0℃に冷却した。これに1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン2.28gを反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。さらに、塩酸ヒドロキシルアミン0.38gを水0.81gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。反応温度を0℃に保ち、2時間攪拌して反応させた。反応液に35%塩酸水溶液2.0mlを10℃以下にて滴下し、さらにトルエン10gを加えて室温にて攪拌した。反応液を分液し、有機層を水5mlで2回洗浄した。得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は90.4%であった。
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸 2.02gがトルエン10.1gに溶解している溶液を0℃に冷却した。これに1,8‐ジアザビシクロ[5,4,0]‐7‐ウンデセン1.52gを反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。さらに、水酸化ナトリウム0.20gを水1.0gに溶解させた溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。ついで、塩酸ヒドロキシルアミン0.38gを水0.81gに溶解した溶液を反応液の温度が5℃を超えないように注意して加えた。反応温度を0℃に保ち、2時間攪拌し
て反応させた。反応液に35%塩酸水溶液2.0mlを10℃以下にて滴下し、さらにトルエン10g を加えて室温にて攪拌した。反応液を分液し、有機層を水5mlで2回洗浄した。得られたトルエン溶液を用いて高速液体クロマトグラフィーにおける内部標準法にて分析したところ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸の収率は92.8%であった。
4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]安息香酸メチルの合成
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸メチル0.110g(0.27mmol)にトルエン0.55g, テトラブチルアンモニウムブロミド0.026g(0.082mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.024g(0.60mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.036g(0.55mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。5.5時間後の高速液体クロマトグラフィーの分析により、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸 0.68g(1.64mmol)およびトルエン5
mLを加えて分液操作を行った。トルエン層は精製水1mLで洗浄し、水層はトルエン
5 mL で再抽出を行った。トルエン層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]安息香酸メチル0.109g(収率96%)を得た。
N−(2−ピリジルメチル)−4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸アミドの合成
N−(2−ピリジルメチル)−4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−メチル安息香酸アミド0.110g(0.22mmol)にトルエン0.55g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.022g(0.067mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.020g(0.49mmol)、精製水0.17g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.029g(0.45mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。23時間後の高速液体クロマトグラフィーにおけるN−(2−ピリジルメチル)−4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸アミドの面積百分率は87.0%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して6時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.56g(1.34mmol)およびクロロホルム5mLを加えて分液操作を行った。クロロホルム層は精製水1mLで洗浄し、水層はクロロホルム5mLで再抽出を行った。クロロホルム層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、N−(2−ピリジルメチル)−4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−メチル安息香酸アミド0.0836g(収率74%)を得た。
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,4,5−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,4,5−トリクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.057g(0.12mmol)にトルエン0.29g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.012g(0.036mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.011g(0.27mmol)、精製水0.09g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.016g(0.24mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。23時間後の高速液体クロマトグラフィーの分析により、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.30g(0.73mmol)およびトルエン5mLを加えて分液操作を行った。トルエン層は精製水1mLで洗浄し、水層はトルエン5mLで再抽出を行った。トルエン層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,4,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール0.061g(収率100%)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ 7.64 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 4.07 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.66 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]安息香酸の合成
4−[3−(3,5−ジクロロフェニル)―4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]安息香酸0.200g(0.51mmol)にトルエン1.0g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.050g(0.15mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.045g(1.13mmol)、精製水0.30g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.068g(1.03mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。6.5時間後の高速液体クロマトグラフィーの分析により、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸1.29g(3.09mmol)および 酢酸エチル
5 mL を加えて分液操作を行った。酢酸エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸エチル5mLで再抽出を行った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]安息香酸0.210g(収率100%)を得た。
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.134g(0.31mmol)にトルエン0.67g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.030g(0.092mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.027g(0.68mmol)、精製水0.20g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.041g(0.61mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。22時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチル
−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は86.3%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して5.5時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸 0.77g (1.84mmol) および 酢酸エチル5mLを加えて分液操作を行った。酢酸エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸エチル5mLで再抽出を行った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール 0.134g (収率 97%) を得た。融点は84〜85℃であった。
5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.075g(0.15mmol)にトルエン0.38g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.015g(0.045mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.013g(0.33mmol)、精製水0.11g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.020g(0.30mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。22時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は94.8%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して5.5時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸 0.38g(0.90mmol)および 酢酸エチル5mLを加えて分液操作を行った。酢酸エチル層は精製水1mLで洗浄し、水層は酢酸エチル5mLで再抽出を行った。酢酸エチル層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール0.074g(収率95%)を得た。融点は108〜110℃であった。
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−クロロジフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの合成
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4−クロロ−4,4−ジフルオロ−2−ブテン−1−オン0.103g(0.23mmol)にトルエン0.52g,テトラブチルアンモニウムブロミド0.022g(0.068mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、水酸化ナトリウム0.020g(0.50mmol)、精製水0.16g、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.030g(0.45mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。22時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−クロロジフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は57.3%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して24時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行った結果、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジク
ロロフェニル)−5−クロロジフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾールの面積百分率は84.7%であった(UV検出器にて225nmの波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。室温のままさらに24時間攪拌させたが、面積百分率に変化が見られなかったために反応を終了とし、反応溶液に8.8%の塩酸0.57g (1.36mmol)および トルエン5mLを加えて分液操作を行った。トルエン層は精製水 1mLで洗浄し、水層はトルエン5mLで再抽出を行った。トルエン層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させてカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−クロロジフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール0.223g(収率21%)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ 7.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.52 (bs, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 4.11 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.70 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.110g(0.24mmol)にトルエン0.550gおよびN−メチル−2−ピロリドン 0.330gを加えて溶解させ、0℃に冷却した。10Mに調製した水酸化ナトリウム水溶液0.134g(0.96mmol)を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.018g(0.26mmol)を水0.039g で溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて反応させた。反応液を少量とり、アセトニトリルで1mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。 4時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの面積百分率は96.6%であった(UV検出器にて254nm の波長で検出した。トルエンのピークは除外して計算した。)。反応温度を室温まで戻して2時間反応させ、上記と同様の方法により高速液体クロマトグラフィーで反応追跡を行い、原料の消失を確認した。反応溶液に8.8%の塩酸0.60g(1.43mmol)およびトルエン5mLを加えて分液操作を行った。トルエン層は精製水4mLで3回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去させ、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.109g(収率99%)を得た。
3−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
1−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.50g (1.21mmol)にトルエン2.50g、N−メチル−2−ピロリドン1.50gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.19g(4.84mmol)に水0.20gを加えて調整した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩 0.093g(1.33mmol)を水0.48gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間反応させた。反応液に35%の塩酸0.76g(7.26mmol)と水2.27gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル 10mlを加えて分液操作を行い、酢酸エチル層は水 5mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、3−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−
(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.49g(収率94.7%)を得た。
融点179〜181℃
3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
1−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.41g(0.99mmol)にトルエン 2.00g、N−メチル−2−ピロリドン1.22gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.16g(3.94mmol)に水0.39gを加えて調整した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.075g(1.08mmol)を水0.16gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて3時間反応させた。反応液に35%の塩酸0.62g(5.91mmol)と水1.85gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル 30mlを加えて分液操作を行い、酢酸エチル層は水 20mlで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.41g(収率97.6%)を得た。
融点193〜195℃
5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[4−(メチルチオ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]2−ブテン−1−オン0.11g(0.28mmol) にトルエン0.55g、N−メチル−2−ピロリドン0.33gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.045g(1.12mmol)に水0.11gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.022g(0.31mmol)を水 0.046gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間、室温で一晩攪拌した。高速液体クロマトグラフィで反応追跡を行ったところ、原料が消失しなかったため、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.018g(0.25mmol)を水0.038gで溶解させた水溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.18g(1.69mmol)と水0.53gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン5mlを加えて分液操作を行い、トルエン層は水3mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[4−(メチルチオ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.093g(収率 81.3%)を得た。
融点114〜116℃
3−(6−ブロモピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.20g(0.47mmol)にトルエン1.00g、N−メチル−2−ピロリドン0.60gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.075g(1.88mmol)に水0.19gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.036g(0.52mmol)を水0.077gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.30g (2.83mmol)と水0.88gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン5mlを加えて分液操作を行い、トルエン層は水3mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、3−(6−ブロモピリジン−3−イル)−5−(3,5−ジクロロフ
ェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.18g(収率 86.8%)を得た。
融点147〜148℃
3−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾールの合成
1−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン−1−オン0.50g(1.21mmol)にトルエン2.50g、N−メチル−2−ピロリドン1.50gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.20g(4.92mmol)に水0.49gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.094g (1.35mmol)を水0.20gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.77g(7.38mmol)と水2.31gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル20mlを加えて分液操作を行い、酢酸エチル層は水10mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、3−[6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール0.45g(収率 87.3%)を得た。
融点170〜172℃
5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルの合成
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル0.30g(0.69mmol)にトルエン1.52g、N−メチル−2−ピロリドン0.91gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.11g(2.77mmol)に水0.28gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.053g(0.76mmol)を水0.11gで溶解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.43g(4.16mmol)と水1.30gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン5mlを加えて分液操作を行い、トルエン層は水3mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル0.30g(収率 94.5%)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz) δ8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.46 (d, J=1.7Hz, 1H), 4.12 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.76 (d, J=17.4Hz, 1H)
5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリルの合成
5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノイル]−2−フルオロベンゾニトリル0.50g(1.29mmol) にトルエン2.50g、N−メチル−2−ピロリドン1.50gを加えて0℃に冷却した。水酸化ナトリウム0.21g (5.16mmol)に水0.52gを加えて調製した水溶液を滴下し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩0.099g(1.42mmol)を水0.21gで溶
解させた水溶液を滴下後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に35%の塩酸0.81g(7.74mmol)と水2.42gで調製した水溶液を滴下し、1時間攪拌した。トルエン10mlを加えて分液操作を行い、トルエン層は水5mlで2回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル0.48g(収率 92.9%)を得た。
融点136〜139℃
Claims (11)
- 式(4):
R1は、C1〜C6ハロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
A5、A6およびA7は、それぞれ独立にNまたはC−Xを表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
rは、0〜2の整数を表す。]で表される芳香族ケトン化合物と
式(5):
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立にNまたはC−Yを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表し、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
隣接する2つのYが一緒になって、A8=A9−A10=A11を形成していても良く、
A8、A9、A10およびA11は、それぞれ独立にNまたはC−Y1を表し、
Y1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のY1は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アル
キルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
或いはR1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、
或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6ア
ルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D9〜D11、D18〜D20、D42〜D47又はD48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42〜D46又はD47を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D18〜D20、D42〜D46又はD47を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。]で表される置換アセトフェノン化合物とを溶媒中、添
加物の存在下又は非存在下、塩基の存在下、懸濁状態で反応させることにより製造した
- 式(4):
R1は、C1〜C6ハロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
A5、A6およびA7は、それぞれ独立にNまたはC−Xを表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、各々のXは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
rは、0〜2の整数を表す。]で表される芳香族ケトン化合物と
式(5):
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立にNまたはC−Yを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表し、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロ
アルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
隣接する2つのYが一緒になって、A8=A9−A10=A11を形成していても良く、
A8、A9、A10およびA11は、それぞれ独立にNまたはC−Y1を表し、
Y1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のY1は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
或いはR1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、
或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D9〜D11、D18〜D20、D42〜D47又はD48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42〜D46又はD47を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D18〜D20、D42〜D46又はD47を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。]で表される置換アセトフェノン化合物とを溶媒中、添
加物の存在下又は非存在下、塩基の存在下、懸濁状態で反応させることにより製造した
- 溶媒が有機溶媒であり、添加物の非存在下で行うことを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- クロロベンゼン、トルエン、n−へプタン、トリブチルアミン及び酢酸エチルからなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶媒を用いることを特徴とする請求項2又は3に記載の製造方法。
- ジエチルアミン、ジ‐i‐プロピルアミン、ジ‐n‐プロピルアミン、ジ‐n‐ブチルアミン、ピロリジン、トリエチルアミン及びトリ‐n‐ブチルアミンからなる群から選ばれる塩基を用いることを特徴とする請求項2乃至4に記載の製造方法。
- 溶媒が水であり、添加物として水に可溶な有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 塩基として炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムを用いることを特徴とする請求項6記載の製造方法。
- ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、メタノール及びニトロメタンからなる群から選ばれる添加剤を用いることを特徴とする請求項6乃至7記載の製造方法。
- N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びメタノールからなる群から選ばれる添加剤を用いることを特徴とする請求項8記載の製造方法。
- 溶媒が水であり、添加物として界面活性剤の存在下で行うことを特徴とする請求項8記載の製造方法。
- 式(4):
R1は、C1〜C6ハロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
A5、A6およびA7は、それぞれ独立にNまたはC−Xを表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ(C1〜C6)ハロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、−OR3、−OSO2R3又は−S(O)rR3を表し、各々のXは互いに同
一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
rは、0〜2の整数を表す。]で表される芳香族ケトン化合物と、
式(5):
A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立にNまたはC−Yを表し、
R2は、C1〜C6アルキル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−NH2、−N(R5)R4、−OH、−OR3、ベンジルオキシ、−OSO2R3、フェニルスルホニルオキシ、(Z)p1によって置換されたフェニルスルホニルオキシ、−C(O)OH、−C(O)OR3、−C(O)NH2、−C(O)N(R1b)R1a、−C(S)N(R1b)R1a、−L−Q、−L−N(R1c)R1d、−S(O)r−L2−Q2およびD−1ないしD−50から選ばれる置換基を表し、
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C3ハロアルコキシ(C1〜C3)ハロアルキルを表し、
Yは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のYは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
隣接する2つのYが一緒になって、A8=A9−A10=A11を形成していても良く、
A8、A9、A10およびA11は、それぞれ独立にNまたはC−Y1を表し、
Y1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、−N(R5)R4を表し、各々のY1は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4は、C1〜C6アルキル、−CHO、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルチオカルボニル、C1〜C6アルコキシチオカルボニル、C1〜C6アルキルジチオカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル又はC1〜C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R5は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R1aは、C1〜C6アルキル、R8によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−N(R11)R10、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR9、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−5、D−7、D−10、D−11、D−12、D−14、D−15、D−18、D−31、D−32、D−42、D−43、D−45、D−46、D−48、E−1、E−2、E−3、E−4又はE−7を表し、
R1bは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R9又は−C(O)OR9を表し、
或いはR1bはR1aと一緒になってC2〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に3〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、
Lは、−C(R2a)(R2b)−、−C(R2a)(R2b)CH2−、−CH2C(R2a)(R2b)−又は−N(R2c)−を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はニトロを表し、
R1cは、水素原子、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)SR3a、−C(O)N(R3b)R3a、−C(S)N(R3b)R3a又は−S(O)2R3aを表し、
R1dは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4ハロアルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R3c、−C(O)OR3c、−C(O)SR3c、C1〜C6ハロアルキルチオ又はC1〜C6アルキルスルホニルを表すか、
或いは、R1cはR1dと一緒になってC4〜C6アルキレン鎖を形成することにより、結合する窒素原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1個含んでもよく、且つC1〜C6アルキル基、−CHO基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル基、オキソ基又はチオキソ基によって任意に置換されていてもよく、
R2aは、水素原子、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2又は−C(S)NH2を表し、
R2bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表すか、或いは、R2aとR2bとが一緒になってC2〜C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3〜6員環を形成してもよいことを表し、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1〜3個含んでもよく、
R2cは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル又はC1〜C6アルコキシカルボニルを表し、
R3aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、R4aによって任意に置換された(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、E−1、E−2、E−4、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、(V)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−12〜D−14、D−42又はD−43を表し、
R3bは、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R3cは、水素原子、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表すか、或いは、R3aとR3cとが一緒になってエチレン鎖又はオルト位で結合するベンゼン環を形成することにより、結合する窒素原子、炭素原子、酸素原子或いは硫黄原子と共に5〜7員環を形成してもよいことを表し、
R4aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)rR5a、D−42又はD−43を表し、
R5aは、C1〜C4アルキルを表し、
Vは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6ハロアルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(O)NH2、C1〜C6アルキルアミノカルボニル、C1〜C6ハロアルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、C1〜C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1
が2以上の整数を表すとき、各々のVは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのVが隣接する場合には、隣接する2つのVは−OCH2O−又は−OCH2CH2O−を形成することにより、2つのVのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はハロゲン原子によって任意に置換されていてもよく、
R6は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R8は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6ハロアルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)NH2、−C(O)N(R15)R14、−C(S)NH2、−C(S)N(R15)R14、−C(R7)=NOH、−C(R7)=NOR6、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−1〜D−50又はE−1〜E−8を表し、
D−1〜D−50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
E−1〜E−8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
R10は、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)R14、−C(O)OR14、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D−3、D−4、D−18、D−42、D−45、D−46、D−48又はD−49を表し、
R11は、水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R12は、C1〜C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R13は、C1〜C4アルキルを表し、q1, q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR13は互いに同一であっても、または互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR13が同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR13は一緒になってオキソを形成してもよいことを表し、
R14は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
R15は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
R16は、−OH、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルチオを表し、
R17は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6ハロアルケニル、C3〜C6アルキニル、−C(R5)=NOR19、−C(O)OR19、−C(O)NH2、−C(O)N(R5)R19、−C(O)NHC(O)R19、−C(O)N(R5)C(O)OR19、−N(R21)R20、(Z)p1によって置換されたフェニル、D9〜D11、D18〜D20、D42〜D47又はD48を表し、
R18は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、−C(O)R19a、−C(O)OR19a又はC1〜C6ハロアルキルチオを表し、
R19は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC2〜C6アルケニルを表し、
R19aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルチオ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルフィニル(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニル(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42、D43又はD44を表し、
R20は、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D42〜D46又はD47を表し、
R21は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル又はC3〜C6アルキニルを表し、
L2は、単結合又はC1〜C6アルキレン鎖を表し、
Q2は、水素原子、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルキニル、−N(R23)R22、−C(O)N(R23)R22、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D18〜D20、D42〜D46又はD47を表し、
R22は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23は、水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
p1は、1〜5の整数を表し、
p2は、0〜4の整数を表し、
p3は、0〜3の整数を表し、
p4は、0〜2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0〜5の整数を表し、
q3は、0〜7の整数を表し、
q4は、0〜9の整数を表し、
rは、0〜2の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表す。]で表される置換アセトフェノン化合物とを有機溶媒中
、塩基の存在下、80℃を超える温度で反応させることにより、
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