JP2014003982A - ワクチン効率の監視及び改善のための改変インフルエンザウイルス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子の免疫原性は、HA配列中のアミノ酸の置換によって高めることができる。特定のHA残基(例えばH5 HAの223位のアスパラギン)の置換は、レセプター特異性及び/又は抗体-抗原結合を改変することによってヘマグルチニン阻害(HI)アッセイの感度を高める。そのような置換を含むHA分子は、診断用参照ウイルス及び改善されたインフルエンザワクチンの開発に有用であろう。
【選択図】なし
Description
本願は米国仮出願第60/705,808号(2005年8月4日出願)の利益を主張する。当該仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明を導く研究は、国立アレルギー感染病研究所からのグラントAI95357及び国立保健研究所からのCancer Center Support(CORE)グラントCA21765の援助を受けた。したがって、合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
適用なし。
一般的な意味で、本発明は、インフルエンザウイルスサブタイプ群の抗原性及び/又は免疫原性の増加に関する。
インフルエンザウイルス
インフルエンザウイルス、特にA及びBウイルスの株は、世界中の病的状態及び死亡率の重大な原因であり、毎年発症の大流行をもたらす。周期的ではあるが不規則な間隔で世界的大流行が発生し、特に高レベルの病気及び死亡をもたらす。世界的大流行は、歴史的にインフルエンザAの新規なウイルスサブタイプ(分断化ゲノムの再編成(抗原性シフト)によって生じる)の結果であり、一方、毎年の流行は一般的にはインフルエンザA及びBウイルスの表面抗原の進化(抗原性浮動)の結果である。ヒトのインフルエンザウイルスはしばしばトリ(avian)のインフルエンザウイルス株から起源を発し、したがってインフルエンザ感染は基本的には人獣共通伝染病である。さらにまた、ブタは、ヒトで病原性を示すトリ起源の新しい株の生成のための中間宿主(“混合容器”)として機能しえるという証拠もまた存在する(Scholtissek et al. Virology 1985, 147:287)。H5N1インフルエンザAの香港での1997年の大発生は、高度に病原性のインフルエンザAウイルスはまたトリの種からヒトへ直接伝達されえることを示した(Claas et al. Lancet 1998, 351:472;Suarez et al. J Virol, 1998, 72:6678;Subbarao et al. Science 1998, 279:393;Shortridge, Vaccine 1999, 17(Suppl. 1):S26-S29)。2003年には、東南アジアのH5N1ウイルスは種々の同時流行遺伝子型を含んでいたが、2004年には単一の遺伝子型(“Z遺伝子型”として知られている)が優勢となった(Li et al. Nature 2004, 430:209)。これまでの証拠は、人間の致死的症例はこの遺伝子型のトリからヒトへの直接伝達から生じること、及び前記はまたネコからネコへの直接伝達によりネコにも感染することを示している(Kuiken et al. Science, 2004, 306:241)。前記の証拠並びにこのウイルスの宿主域の変化及び広域分布の他の証拠によって、H5N1はヒトからヒトへの伝達を許容する性状を獲得しえるという懸念が生じた。人間はそのような新しいH5N1ウイルスに対して免疫がなく、インフルエンザの世界的流行の大惨事となりえよう(Fouchier et al. Nature 2005, 435:419)。病原体保有動物における膨大な流行株から新しい病原株を生じさせるインフルエンザAウイルスの潜在能力は、この病気の制御にはこれらウイルスの監視及び改善された抗ウイルス治療及びワクチンの開発が必要であることを示している。新しいウイルス株の進化速度は、この監視努力(新規な株に対するワクチンの有効性を判定するための改善された技術を含む)における警戒を必要としている。
インフルエンザワクチン
血清抗体力価法は、ワクチン接種又はウイルス感染後の免疫防御の認定された代用測定である。もっぱら用いられる血清抗体力価法はウイルス中和力価アッセイ及びヘマグルチニン阻害(HI)力価アッセイである。これらのアッセイは、in vitroの条件下で抗原と交差反応する、ヒト血清由来のインフルエンザ抗体の能力を基準にしている。アッセイは、一定の及び適用可能な結果を提供するそれらの能力を基準にするだけでなく、使用及び各アッセイタイプについての設備要件の容易さも基準にして与えられた状況のために選択される。
本発明は、HAの抗原性及び免疫原性を改変することができる、インフルエンザAのヘマグルチニン(HA)分子におけるアミノ酸置換を提供する。これらの置換は、レセプター特異性及び/又は抗体-抗原結合を改変することによって抗原性部位を改変することができる。種々の実施態様において、置換により生じる抗原性増加は、感染動物から採取された血清でのヘマグルチニン(HI)アッセイの感受性を高めるために有用であろう。この情報は、診断用参照ウイルス(diagnostic reference virus)及び新しいインフルエンザワクチンの製造で重要である。好ましくは、前記アミノ酸置換は、H5 HAの223位のアスパラギンによるアミノ酸置換の免疫原性特徴を有する分子を生じる。
本発明は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)分子のアミノ酸配列の変更を提供する。前記変更は、そのような変更を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にする。そのような配列の変更には置換及び欠失が含まれる。生じたHAは“抗原性増加HA”と称される。
定義
ヘマグルチニン
最近開発された逆遺伝学システムは、インフルエンザウイルスゲノムの操作を可能にした(Palese et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93:11354;Neumann and Kawaoka, Adv Virus Res 1999, 53:265;Neumann et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:9345;Fodor et al. J Virol 1999, 73:9679;米国特許出願20040029251)。例えば、pol Iプロモーターからの8つのインフルエンザvRNA及びpol IIプロモーターからの全mRNAのプラスミド駆動発現は、感染性インフルエンザAウイルスの形成をもたらす(Hoffmann et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:6108;米国特許出願20020164770(前記文献は最少プラスミド逆遺伝学システムの記述について、及び遺伝子操作方法の記述について参照により本明細書に含まれる))。これらの組換え方法は、前記ポリペプチドのアミノ酸配列に特定の変更を有するインフルエンザウイルスタイプの特異的作製を可能にする。所望の置換を含むHA分子は組換えインフルエンザウイルスの部分であってもよい。組換えインフルエンザウイルスは、当業者に公知の任意の手段(遺伝子操作方法を介するもの、例えば“プラスミドオンリー”システムを含む(Hoffmann et al. Vaccine 2002, 20:3165))によって作製することができる。組換えインフルエンザウイルスはH5N1ウイルスから誘導することができる。組換えウイルスは、ワクチン開発に用いられるH1N1ウイルス(例えばA/PR/8/34ウイルス)又は任意のインフルエンザAウイルス(A/Leningrad/134/17/57、A/Leningrad/134/47/57及びA/Ann Arbor/6/60の寒冷適応株を含む)の遺伝的背景を有することができる。HA分子配列に対応する核酸をウイルスから単離し、配列を決定することができる。
ある抗原に対する抗体の免疫特異的結合を検出するために当分野で公知の種々の手段を用いて、結合及び本発明の抗原性増加を検出することができる。抗原と抗体との間の相互反応を検出する初期の方法は、ゲル内での沈殿による複合体の検出及び分析を必要とした。分析物-検出抗体結合対を検出するさらに別の方法は、放射性ヨウ素付加検出抗体又はIgGと反応する放射性ヨウ素付加タンパク質(例えばプロテインA)の使用を含む。これらの初期の方法は当業者には公知であり、Methods in Enzymology(1980, 70:166-198)で概略されているとおりである。
下記の実施例で示すように、抗原性増加HA分子そのものを含む改変ウイルスは免疫原性が高く、前記はより強い免疫応答及びより良好なワクチン性能を順次提供する。
以下の実施例は本発明の種々の特徴を例示するが、本発明を制限しようとするものではない。
高度に病原性のH5N1ウイルスを国連世界保健機関(WHO)のアジアにおける協力研究施設から入手した。これらのウイルスを用いる全ての作業は、St. Jude Children's Research HospitalのBL3+施設で実施した。Z遺伝子型の2003年インフルエンザウイルス(これは2004年に支配的となった)の免疫原性を2004年ウイルスの免疫原性と比較するために、ヒトの致死症例(A/HK/213/03)(Guan et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:8156)から単離したH5N1ウイルス、及び2004年にヒト、ニワトリ及びハヤブサから単離した4つのH5N1ウイルスをフェレットに接種した(図1A)。異系交配した雌雄のフェレットを当所(St. Jude Children's Research Hospital)のAnimal Resources Centerの特別育種プログラムから入手した。動物は3−5ヶ月齢であり、これまでの流行インフルエンザA H1N1、H3N2及びH5N1ウイルス並びにインフルエンザBウイルスへの暴露についてHIテストで血清陰性を示した。ウイルスは10日齢の孵化鶏卵の尿嚢腔で35℃にて48時間増殖させた。孵化鶏卵で1回継代後に採集した尿嚢液を-80℃で凍結し、実験で用いた。血清抗体の力価は、チャレンジウイルスを用いて接種後28日でHIアッセイによって測定した。A/HK/213/03ウイルスは高い抗体力価(1:640−1:1280)を誘発したが、4つの2004年株は非常に低いHI力価(1:20−1:40)を誘発した。
前記同定したアミノ酸の免疫原性及びチャレンジウイルスの防御に対する影響を試験するために、8-プラスミド逆遺伝学システムを用いて、A/PR/8/34の7つの遺伝子セグメント及びA/ベトナム/1203/04のHA遺伝子セグメント(単一点変異を含む)を有する組換えウイルスを作製した(Hoffmann et al. Vaccine 2002, 20:3165)。切断部位でのH5 HAの改変によって非病原性にした組換えウイルスがDNAトランスフェクションによって生成された(Hoffmann et al. Vaccine 2002, 20:3165)。点変異は、QuikChange(商標)位置特異的変異導入キット(Stratagene, Cedar Creek, TX, USA)及びH5 HA特異的プライマーセットを用いてPCR時に挿入した。再編成ウイルスは、A/PR/8/34(H1N1)ウイルスの遺伝的背景においてH5N1ウイルス由来のHA遺伝子又はHA及びノイラミニダーゼ(NA)遺伝子を含んでいた。(この実験のために作製されたウイルス及びそれらの略称については表1aを参照されたい)。孵化鶏卵で1回継代後に採集した尿嚢液を-80℃で凍結し、実験で用いた。組換えウイルスのHA遺伝子はRT-PCRで増幅し、配列決定を実施して指定の変異のみが存在することを確認した。アミノ酸変化は組換えウイルスのHAセグメントの配列決定によって確認した(表1a)。
別の興味深い観察は、ニワトリ及びウマの赤血球(RBC)を用いたHIテストで得られた。興味深いことには、組換えΔH5S223->N/04ウイルスは1%ウマRBCの凝集能力は低かったが、ニワトリのRBCの凝集力価は高かった(1:1024)。残りの組換えウイルスではいずれもニワトリRBCとウマRBCに対する反応性における相違は同程度に存在しなかった。
HA含有量について標準化したΔH5N1/04、ΔH5/04、ΔH5S155->N, T156->A/04、ΔH5S120->N/04及びΔH5S223->N/04ウイルスの調製物を筋肉内注射することによって、3匹ずつのフェレットのグループにワクチンを接種し、不活化ワクチンの免疫原性及び防御効率を判定した。放射状一重免疫拡散技術を用いてΔH5N1/03を標準化した(Webby et al. Lancet 2004, 363:1099)。残りの組換えウイルスは12%SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、染色したゲルはFUJIFILMルミネセンスイメージアナライザーLAS-100plusでデンシトメトリーによって分析し、HAは参照タンパク質調製物を用いた比較によって定量した。7μgのHAの2回注射後、各動物にA/ベトナム/1203/04(H5N1)を接種した。不活化した精製ウイルス由来のHAの7μgを含む250μLの無菌的PBSを筋肉内注射することによって、3匹ずつのフェレットのグループにワクチン接種を実施した。ワクチンウイルスは、文献の記載(Liu et al. Virology 2003, 314:580;Webby et al. Lancet 2004, 363:1099)にしたがって不活化、濃縮、精製された。3匹のコントロール動物には250μLの無菌的PBSのみを注射した。ワクチン接種後21日目に、血清を採集し、2回目の7μgのHAの筋肉内注射を実施した。2週間後に、再び血清を採集し、動物にチャレンジウイルスを接種した。
ワクチン接種フェレット由来の血清をHI及びウイルス中和アッセイにおいて組換えウイルスに対して試験した(それぞれ表3及び4)。フェレットから採集した血清をビブリオコレラレセプター破壊酵素(Denka-Seiken, Tokyo, Japan)で一晩処理し、56℃で30分熱不活化し、さらにニワトリ赤血球(CRBC)の0.5%懸濁液で吸着させた。標準的なHI及びMDCK細胞でのウイルス中和テストは以前に記載されたように実施した(Palmer et al. US Department of Health, Education and Welfare, Immunology series no.6. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention. 1975;Kida et al. Virology 1982, 122:38)。
組換えウイルスの反応性をさらに査定するために、HIアッセイを用い、ΔH5N1/03及びA/HK/213/03ウイルスをワクチン接種した後で入手した過剰免疫マウス血清及びニワトリ血清を、改変HAを有する組換えウイルスに対して試験した(表5)。相同なΔH5N1/03ウイルスに対する平均HI力価は1:2560であった。ΔH5/04に対するHI力価は1:160であった。組換えΔH5S223->N/04ウイルスに対するHI力価は他の変異体に対する力価の少なくとも2倍であった。
我々は、上記の実施例3で、H5 HAの223位のアミノ酸をアスパラギンに変換することによって、ニワトリ赤血球を用いるHIテストの感度が高められたことを以前に示した。我々は、この作用の分子的根拠はレセプター特異性の改変によってもたらされたという証拠を提供した。感度が増加した変異ウイルスは、アルファ2,3結合を有するウマ赤血球を凝集しなかった。したがって、ウマ赤血球の凝集不能をもたらすアミノ酸変化は、ニワトリ赤血球を用いるHIアッセイで感度増加の潜在能力をもつ候補である。この概念を16HAサブタイプの全て、特にトリインフルエンザAウイルス(前記は2,3特異性を有する)に適用することができる。
全ての値は概数であり、説明のために提供されていることは理解されるべきである。
本明細書に引用した全ての特許及び特許出願は参照により本明細書に含まれる。
Claims (37)
- レセプター結合部位内にアミノ酸置換を含むインフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子であって、前記アミノ酸置換が、そのレセプター結合部位内にアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にする、前記インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子。
- H5 HAの223位に対応する位置にアミノ酸のアスパラギンを含む請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子であって、アスパラギンを含むことが、野生型HA分子をもつインフルエンザウイルスに暴露された動物由来の抗血清との反応性増加をもたらす、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- H5 HAの223位に対応する位置にアミノ酸のアスパラギンを含む請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子であって、HA分子が、ヒトH5単離株A/HK/213/03に由来せず、さらに、223位にアスパラギンを含むことが、インフルエンザウイルスに暴露された動物由来の抗血清との反応性増加をもたらす、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- 前記アミノ酸置換がグリコシル化部位を改変する、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- インフルエンザウイルスがヒトインフルエンザAウイルスである、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- ヒトインフルエンザAウイルスがH5サブタイプのメンバーである、請求項5に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- ヒトインフルエンザAウイルスが、A/ベトナム/1203/04(H5N1)ウイルスである、請求項5に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- ヒトインフルエンザウイルスがインフルエンザBウイルスである、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- トリインフルエンザウイルスに由来する、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- 請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子を含む、組換えインフルエンザウイルス。
- 請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子を含むウイルスを製造するための逆遺伝学システム。
- インフルエンザウイルスHA分子が、インフルエンザAウイルスの遺伝的背景においてH5N1インフルエンザウイルスから誘導される、請求項10に記載の組換えインフルエンザウイルス。
- インフルエンザAウイルスがマスター株ウイルスである、請求項12に記載の組換えインフルエンザウイルス。
- ウイルスが、ヘマグルチニン阻害(HI)アッセイで診断用参照ウイルスとして用いられる、請求項10に記載の組換えインフルエンザウイルス。
- 請求項10に記載の組換えインフルエンザウイルスを含む、ヘマグルチニン阻害(HI)アッセイキット。
- 請求項1に記載のHA分子を含むウイルスを作製する方法であって、前記方法が、請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子を発現する組換えベクターを逆遺伝学システムで導入することを含む、前記作製方法。
- 動物でインフルエンザウイルスワクチンの有効性を決定する方法であって、前記方法が、ワクチン接種動物由来の抗血清を、レセプター結合部位内に1つ又は2つ以上のアミノ酸置換を含むインフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子と反応させることを含み、前記置換が、インフルエンザウイルスワクチンに存在するレセプター結合部位内のアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にする、前記ワクチンの有効性を決定する方法。
- HA分子がヒトH5N1単離株A/HK/213/03に由来し、さらにH5N1ウイルスのHAの223位に対応する位置にアスパラギンを含むことが、ワクチン接種動物由来の抗血清との反応性の増加をもたらす、請求項17に記載の方法。
- 逆遺伝学システムを培養することを含む、ヘマグルチニン(HA)分子を含むインフルエンザウイルスを製造する方法であって、前記システムで、HAをコードするDNAは、レセプター結合部位内のアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にする、レセプター結合部位内の1つ又は2つ以上のアミノ酸置換を逆遺伝学プロセスによってコードする、前記インフルエンザウイルスの製造方法。
- ヘマグルチニン阻害(HI)アッセイの感受性を高める方法であって、前記方法が、ワクチン接種動物又は感染動物由来の抗血清を、レセプター結合部位内に1つ又は2つ以上のアミノ酸置換を含むインフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子と反応させることを含み、前記置換が、レセプター結合部位内のアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にする、前記感受性を高める方法。
- ヘマグルチニン阻害(HI)アッセイの感受性で少なくとも2倍の増加を生じる、請求項20に記載の方法。
- ヘマグルチニン阻害(HI)アッセイの感受性で少なくとも4倍の増加を生じる、請求項20に記載の方法。
- 動物由来の抗血清を診断用参照ウイルスと反応させることを含む、動物がインフルエンザウイルスに暴露されたか否かを決定する方法であって、前記参照ウイルスは問題のインフルエンザウイルスに由来するが、レセプター結合部位内に1つ又は2つ以上のアミノ酸置換を含むインフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)分子を含み、前記置換は、そのレセプター結合部位内にアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にして抗血清との反応性増加をもたらす、前記決定方法。
- 動物由来の抗血清を診断用参照ウイルスと反応させることを含む、動物がインフルエンザウイルスに暴露されたか否かを決定する方法であって、前記参照ウイルスは問題のインフルエンザウイルスに由来するが、H5 HAの223位に対応する位置にアミノ酸のアスパラギンを含むインフルエンザウイルスHA分子を含み、アスパラギンを含むことが、野生型HA分子をもつインフルエンザウイルスに暴露された動物由来の抗血清との反応性を高めて抗血清との反応性の増加をもたらす、前記決定方法。
- 動物由来の抗血清を診断用参照ウイルスと反応させることを含む、動物がインフルエンザウイルスに暴露されたか否かを決定する方法であって、前記参照ウイルスは問題のインフルエンザウイルスに由来するが、H5 HAの223位に対応する位置にアミノ酸のアスパラギンを含む請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子を含み、前記HA分子はヒトH5単離株A/HK/213/03に由来せず、さらに223位にアスパラギンを含むことが、インフルエンザウイルスに暴露された動物由来の抗血清との反応性の増加をもたらす、前記決定方法。
- 動物がフェレットである、請求項17、18、23、24及び25のいずれか1項に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項17、18、23、24及び25のいずれか1項に記載の方法。
- レセプター結合部位内にアミノ酸置換を含むヘマグルチニン(HA)分子を含むインフルエンザワクチンウイルスであって、前記置換が、レセプター結合部位内のアミノ酸置換を欠くHA分子に特異的な抗体に対してHA分子をより抗原性にし、前記改変が前記ワクチンウイルスの免疫原性増加をもたらす、前記インフルエンザワクチンウイルス。
- 請求項1に記載のインフルエンザウイルスHA分子をコードする、単離核酸。
- 請求項3に記載のインフルエンザウイルスHA分子をコードする、単離核酸。
- レセプター結合部位内にアミノ酸置換を欠くHA分子をコードする核酸にヌクレオチド配列を導入することを含む、請求項29に記載の核酸を調製する方法であって、前記方法が、アミノ酸置換を欠くHA分子に対する抗体に対してHA分子をより抗原性にするアミノ酸置換をHA分子の配列に生じる、前記調製方法。
- HA分子が、H5 HAの223位に対応する位置にアスパラギンを含む、請求項23に記載の方法。
- インフルエンザワクチンウイルスが、H5 HAの223位に対応する位置にアスパラギンアミノ酸を含むHA分子を含む、請求項28に記載の方法。
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防で医薬として使用される、請求項1から9のいずれかに記載のインフルエンザウイルスHA分子。
- インフルエンザウイルス感染の治療用医薬の製造における、請求項1から9のいずれかに記載のインフルエンザウイルスHA分子の使用。
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防で医薬として使用される、請求項1から9のいずれかに記載のインフルエンザウイルスHA分子を含む、組換えインフルエンザウイルス。
- インフルエンザウイルス感染の治療用医薬の製造における、請求項1から9のいずれかに記載のインフルエンザウイルスHA分子を含む組換えインフルエンザウイルスの使用。
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