JP2013545738A - c−Met抗体組合せ - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトc-Metに結合し、且つc-Met受容体のHGF-非依存性活性化を阻害する、抗体及び同じく多重特異性抗体の混合物を含有する生成物組合せに関する。
受容体チロシンキナーゼであるc-Met及びそのリガンド肝細胞増殖因子(HGF)は、標的化された癌治療のためのリーディング候補となり始めている。
現在、ヒトc-Metタンパク質に結合する抗体の組合せ(すなわち混合物)、及びより具体的にはヒトc-Metタンパク質上の別の非重複エピトープに結合する2以上のc-Met抗体の組合せは、ヒト治療での使用に高度に関連する有利な特性を有することが認められている。より特定すると、c-Met抗体のそのような組合せは、ヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化の強力な阻害を生じ得ることが認められている。いくつかの組合せに関して、この組合せにより達成されるヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化の阻害の効力は、単離されているこの組合せの個別の成分抗体を使用して達成されるものよりも、有意により強力である。更にいくつかの組合せに関して、ヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化の阻害に関する効力の増加は、その組合せに存在する個別の成分抗体と比べ、固有の作動活性の減少を伴う。従って、別の非重複エピトープに結合する2以上のc-Met抗体の組合せ(混合物)、及び同じくこれらの成分抗体の結合特異性を単独の分子内で組合せている多重特異性抗体は、ヒト療法においてc-Met受容体を標的とする非常に有望な物質であることが提唱される。
(a)ヒトc-Metタンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、
(b)ヒトc-Metタンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害すること、及び
(c)細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。
(a)ヒトc-Metタンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、
(b)ヒトc-Metタンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害すること。
(a)ヒトc-Metタンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、及び
(c)細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。
(b)ヒトc-Metタンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害すること、及び
(c)細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。
(a)ヒトc-Metタンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、
(b)ヒトc-Metタンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害すること、及び
(c)細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。
ヒトc-MetのPSI-IPT領域内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、48A2、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。
ヒトc-Met受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで可変重鎖CDR3配列は、配列番号:15又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX3 [RIDPEX1 GGTKYAQKFQG](式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、N又はEである);及び/又はそれらの配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:XX6 [X1X2X3 ID]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはM又はNであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり、
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はVであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:14又はその配列バリアント若しくは配列番号:85又はその配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:13又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:YY1 [QQGX 1 SFPX2 X 3 ]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はWであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はLであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:YY3 [WASX1 RES]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはI又はTであり;且つ
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:YY5 [KSSQSVLX1X2X3 NX4 KX5 YLA]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはW、L又はFであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはR又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はPであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはQ又はHであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:24又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:23又はその配列バリアント若しくは配列番号:26又はその配列バリアントであり;且つ
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:86又はその配列バリアント、配列番号:137又はその配列バリアント、又は配列番号:138又はその配列バリアント、配列番号:140又はその配列バリアント、配列番号:142又はその配列バリアント、及び配列番号:143又はその配列バリアントからなる群から選択され、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:13又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:13又はその配列バリアントであり;並びに
該軽鎖可変ドメインは:
(i)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:137又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:139又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:138又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:140又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:142又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vi)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:143又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む。
(a)配列番号:108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(f)配列番号:118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(g)配列番号:120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(h)配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:149、配列番号:150、配列番号:151、配列番号:152、配列番号:153、配列番号:154、配列番号:155、配列番号:156及び配列番号:157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む。
ヒトc-MetのSEMAドメイン内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、36C4、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。
ヒトc-Met受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで、該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:21又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:20又はその配列バリアント若しくは配列番号:83又はその配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:19又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり、
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;並びに
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:31又はその配列バリアント、若しくは配列番号:144又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:20、配列番号:83及び配列番号:84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:19又はその配列バリアントであり;並びに
該軽鎖可変ドメインは:
(i)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:33又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:145又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:146又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:147又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:148又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む。
(a)配列番号:92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、並びに配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158、配列番号:159、配列番号:160、配列番号:161、配列番号:162、配列番号:163及び配列番号:164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む。
ヒトc-MetのSEMA内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、20F1、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。
ヒトc-Met受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで、該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:12又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、及び
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:10又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:30又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:10又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
ヒトc-MetのPSI-IPT領域内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、13E6、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。
ヒトc-Met受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:6又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX1 [X1X2X3X4X5X6X7X8 TYYAESMK]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はAであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはIであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはWであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はGであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはI、G又はSであり;及び
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:XX4 [X1 DYX2 MX3]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はSであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はVであり;及び
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT、N又はSであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:4又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:39又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:37又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:4又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:37又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
ヒトc-MetのSEMA内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、34H7、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。
ヒトc-Met受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:73又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:73又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:72又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:71又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:76又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:76又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:75又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:74又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:73又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:72又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列は、配列番号:71又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの;
並びに、軽鎖可変ドメインであって、ここで
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:76又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:75又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:74又はその配列バリアントであり、及び
ここで該配列バリアントは列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの;を含む。
本出願において別に指定しない限りは、2つのアミノ酸配列間の%配列同一性は、最適な様式で並置され、且つそこで比較されるべきアミノ酸配列は、これら2つの配列間の最適なアラインメントのために参照配列に関して付加又は欠失を含むことができる、これら2つの配列を比較することにより決定することができる。同一性の比率は、アミノ酸残基が2つの配列間で同一である同一位置の数を決定し、この同一位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で除算し、且つこれら2つの配列間の同一性の百分率を得るために、得られた結果を100倍することにより計算される。例えば、これはBLASTプログラム"BLAST 2 Sequences"(Tatusovaらの文献、「Blast 2 sequences−タンパク質配列及びヌクレオチド配列比較のための新規ツール(Blast 2 sequences-a new tool for comparing protein and nucleotide sequences)」、FEMS Microbiol Lett. 174:247-250)を使用し可能であり、このプログラムはサイトhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/bl2.html上で入手可能であり、且つ使用したパラメータは、デフォルトで供されたものであり(特にパラメータは、"オープンギャップペナルティ":5、及び"イクステンションギャップペナルティ":2;選択したマトリックスは、例えば、本プログラムにより提唱されたマトリックス"BLOSUM 62"である)、比較されるべき2つの配列間の%同一性は、本プログラムにより直接計算される。
限定するものではないが、例として、本明細書に提供する生成物(production)組合せ若しくは組成物、又は多価の抗体に包含される抗体又は抗原結合領域の組合せは、以下のものである:
36C4及びそれらのバリアントと組合せた48A2及びそれらのバリアント;
13E6及びそれらのバリアントと組合せた48A2及びそれらのバリアント;
20F1及びそれらのバリアントと組合せた36C4及びそれらのバリアント;並びに
34H7及びそれらのバリアントと組合せた36C4及びそれらのバリアント。
本明細書に提供された生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、各々、以下の特性/特徴の1以上、又は任意の組合せを示すことができる:
本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、ヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化の阻害物質として作用する。
「生成物組合せ若しくは組成物」−本明細書で使用する用語「生成物組合せ若しくは組成物」とは、各々がヒトc-Met受容体タンパク質に結合する、2以上の抗体、又はそれらの抗原結合断片を含む任意の生成物又は組成物をいう。「組成物」は、2以上の成分c-Met抗体を単純に混合することにより形成することができる。この混合物中の2以上の成分c-Met抗体の相対的割合は、変動してよい。2つのc-Met抗体を含有する組成物の場合、これらの成分抗体は、およそ1:1混合物で存在することができる。用語「組成物」は、ヒト治療での使用が意図された組成物を包含することができる。用語「生成物組合せ」は、2以上の成分抗体が、単独の生成物又は製品中に一括されているが、必ずしも混合されてはいない、組合せ生成物を包含することができる。
1.残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスと、同一の長さ、
2.対応するヒトH1及びH2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33%の同一性、好ましくは少なくとも50%の同一性。
(前述の解析を目的として、H1及びH2ループは、個別に処理され、且つ各々その最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスに対し比較されることに留意されたい)。
1.残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトの構造クラスと、同一の長さ、
2.Vλ又はVκレパトアのいずれかからの、対応するヒトL1又はL2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33%同一性、好ましくは少なくとも50%同一性。
(前述の解析を目的として、L1及びL2ループは、個別に処理され、且つ各々その最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスに対し比較されることに留意されたい)。
ヒトc-Met受容体タンパク質に特異的に結合する高ヒト相同性を有する単離された抗体は、典型的には、ヒトc-Metについて、より特定するとヒトc-Metの細胞外ドメインについて、約10nM以下、又は1nM以下、又は0.1nM以下、又は10pM以下の結合親和性(KD)を示し、且つ10-3s-1以下、又は10-4s-1以下のヒトc-Met結合の解離のオフレートを示すことができる。結合親和性(KD)及び解離速度(koff)は、付随する実施例に説明するように、例えば表面プラスモン共鳴(BIAcore)などの、当業者に周知の標準技法を用いて測定することができる。
別所記載のように、本明細書に提供する個々のc-Met抗体及びまたそのような抗体(又はそれらから誘導された抗原結合領域)の2以上の組合せ、及び本明細書に記載の多重特異性抗体は、先に示した定義に従い、ヒトc-Met受容体のHGF-媒介性活性化の「厳密な拮抗物質」であることができる。個々のc-Met抗体及びまたそのような抗体(又はそれらから誘導された抗原結合領域)の2以上の組合せ、及び本明細書に記載の多重特異性抗体は、最小の作動活性と共に、HGF-媒介性c-Met活性化の強力な拮抗性を示すことができる。先に明らかにされているように(WO 2010/069765)、マウスモノクローナル抗体224G11のキメラ型における作動活性の獲得に付随するインビトロ拮抗活性の喪失は、インビボ拮抗活性の著しい喪失を生じ得るので、この高拮抗活性と最小固有の作動活性の間の均衡は、c-Met抗体の治療上の有用性には重要である。
本明細書に記載の生成物組合せ若しくは組成物及び多重特異性抗体は、c-Met受容体のHGF-非依存性活性化を阻害する能力を有する。c-Met受容体のHGF-非依存性活性化を試験するのに適したインビトロアッセイは、付随する実施例に説明している。
本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、c-Met受容体の二量体化を阻害する能力を、及びより特定すると腫瘍細胞の細胞表面上に存在する膜結合型c-Met受容体のホモ二量体化及び又はヘテロ二量体化を阻害する能力を示すことが好ましい。c-Met二量体化を阻害する抗体は、HGF-非依存性c-Met-関連した癌、加えてHGF-依存性活性化されたc-Met癌の治療において有用であるので、c-Met二量体化を阻害する能力は、c-Met抗体の治療上の有用性に関連している。c-Metのヘテロ二量体化は、Trusolinoらの文献、Nature Reviews, Molecular Cell Biology., 2010, 11: 834-848において考察されている。
本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないことが好ましい。所定のc-Met抗体の細胞表面ヒトc-Metタンパク質のダウンレギュレーションを誘導する能力は、例えばMKN-45などのc-Metを発現している細胞株においてフローサイトメトリーを使用し評価することができる。一実施態様において、本明細書に提供するc-Met抗体が、このアッセイシステムにおいてc-Metタンパク質の20%未満、又は15%未満、又は10%未満、又は5%未満のダウンレギュレーションを誘導する場合、これらは、細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないとみなされる。また本明細書に提供するc-Met抗体が、本明細書に記載の参照抗体c224G11と等しい又はより少ないc-Metタンパク質のダウンレギュレーションを誘導する場合も、これらは、細胞表面ヒトc-Metタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないとみなされる。
本明細書に記載のc-Met抗体は、ヒトc-Metの細胞外ドメイン内のエピトープに結合し、且つHGFのc-Metの細胞外ドメインへの結合を、変動する程度でブロックする。
本生成物組合せ若しくは組成物に存在する抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域は、ヒトc-Met抗原による、非近交系ラクダ科動物、例えばラマの能動免疫により得られた、VH及び/又はVLドメイン、又はそれらのCDRなどの、ラクダ科ファミリーの種のVHドメイン又はVLドメインから得られる、少なくとも1つの超可変ループ又は相補性決定領域を含むことができる。
ラクダ科動物通常型抗体は、引用により本明細書中に組み込まれているUS 12/497,239に考察されているように、以下の要因のために、ヒト治療薬としての有用性のある抗体の調製のための有利な出発点を提供する:
1)ラクダ科動物VH及びVLドメインとそれらのヒト対応物の間の高い%配列相同性;
2)ラクダ科動物VH及びVLドメインのCDRと、それらのヒト対応物(すなわち、ヒト-様カノニカルフォールド構造及びカノニカルフォールドのヒト-様組合せ)の間の高度な構造相同性。
工程2. 生殖細胞系列化に使用される特異的ヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーの選択。これは、最高の相同性を伴う生殖細胞系列、又は同じファミリー由来の別の生殖細胞系列ファミリーメンバーであることが好ましい。
工程3. 選択されたヒト生殖細胞系列に最も近いラクダ科動物生殖細胞系列に関するアミノ酸利用の表を基にした生殖細胞系列化について考えられる好ましい位置の同定。
工程4. 最も近いヒト生殖細胞系列から逸脱しているラクダ科動物生殖細胞系列におけるアミノ酸を変更する試み;FR残基の生殖細胞系列化は、CDR残基よりも好ましい。
b. 選択されたヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーから逸脱しているが、同じファミリーの他の生殖細胞系列において使用される位置も、生殖細胞系列化プロセスにおいて扱うことができる。
c. 選択されたヒト生殖細胞系列への追加のミスマッチ(例えば、追加の体細胞突然変異に起因する)も、扱うことができる。
ラクダ科とヒト生殖細胞系列VH及びVLの間の%配列同一性を分析する前に、それらのカノニカルフォールドを最初に決定することができ、これはH1及びH2又はL1及びL2(及びL3)についてカノニカルフォールドの同一の組合せを持つヒト生殖細胞系列セグメントのファミリーの同定を可能にする。引き続き、関心対象のラクダ科可変領域との最高度の配列相同性を有するヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーを、配列相同性のスコア化のために選択する。超可変ループL1、L2、L3、H1及びH2のショティア(Chothia)カノニカルクラスの決定を、ウェブページwww.bioinf.org.uk/abs/chothia.htmlの頁において公に入手可能なバイオインフォマティクスツールにより実行することができる。このプログラムのアウトプットは、データファイルにおける重要な残基必要要件を示している。これらのデータファイルにおいて、重要な残基の位置が、各位置で容認されるアミノ酸と共に示される。該抗体の可変領域の配列は、インプットとして入力し、且つカバット(Kabat)番号付けスキームに割りあてるために、最初にコンセンサス抗体配列と並置する。カノニカルフォールドの分析は、Martin及びThorntonにより開発された自動化された方法(Martinらの文献、J. Mol. Biol. 263:800-815 (1996))により誘導された重要残基鋳型のセットを使用する。個々のフレームワーク領域の境界は、ショティアの番号付けスキームの改変であるIMGT番号付けスキーム(Lefrancらの文献、NAR 27: 209-212 (1999);http://imgt.cines.fr)を用いて割りあてることができる。
本明細書に開示された分子と「交差競合する」モノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、本c-Met抗体が結合する部位と同一の、又はその部位と重複する部位でヒトc-Metに結合するものである。競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、例えば抗体競合アッセイにより、同定することができる。例えば、精製された又は部分的に精製されたヒトc-Metの試料は、固形支持体に結合することができる。次に本発明の抗体化合物又はそれらの抗原結合断片、及びそのような本発明の抗体化合物と競合し得ることが疑われるモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片が添加される。これら2種の分子の一方は、標識されている。標識化合物及び非標識化合物が、c-Met上の個別の離れた部位に結合する場合、標識化合物は、疑わしい競合する化合物が存在するかどうかに関わらず、同じレベルで結合するであろう。しかしこの相互作用の部位が同じ又は重複する場合、非標識化合物は競合し、且つ該抗原に結合した標識化合物の量は減少するであろう。非標識化合物が過剰に存在する場合、結合するとしても非常にわずかな標識化合物が結合するであろう。本発明の目的のために、競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、本抗体化合物のc-Metへの結合を、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約99%減少するものである。そのような競合アッセイを実行する手順の詳細は、当該技術分野において周知であり、且つ例えばHarlow及びLaneの著書「抗体、実験マニュアル(Antibodies, A Laboratory Manual)」、Cold Spring Harbor Laboratory Press社、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州、567-569頁、ISBN 0-87969-314-2(1988)において認めることができる。そのようなアッセイは、精製された抗体を用い、定量的に実行することができる。標準曲線は、1つの抗体の、それ自身に対する滴定により確立され、すなわち、標識物と競合物の両方で同じ抗体が使用される。非標識の競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片が、プレートへの標識分子の結合を阻害する能力が、滴定される。これらの結果は、プロットされ、所望の結合阻害度を達成するために必要な濃度が比較される。
本発明はまた、本生成物組合せ若しくは組成物に存在するc-Met抗体(又は少なくともそれらの抗原-結合部分)をコードしているポリヌクレオチド分子、又は多重特異性抗体の抗原結合領域をコードしているポリヌクレオチド分子、同じく宿主細胞又は無細胞発現システムにおいて本抗原結合ポリペプチドの発現を可能にする調節配列に機能的に連結された本発明のc-Met抗体をコードしているヌクレオチド配列を含む発現ベクター、並びにこの発現ベクターを含む宿主細胞又は無細胞発現システムも提供する。
本発明のc-Met抗体を産生する方法は、c-Met抗体の発現が可能である条件下で、c-Met抗体をコードしているポリヌクレオチド(例えば発現ベクター)を含む宿主細胞(又は無細胞発現システム)を培養すること、及び発現されたc-Met抗体を回収することを含む。この組換え発現プロセスは、ヒト治療上の使用が意図されたモノクローナル抗体を含む、本発明のc-Met抗体の大規模製造において使用することができる。インビボ治療上の使用に適した組換え抗体の大規模製造に好適なベクター、細胞株及び製造プロセスは、一般に、当該技術分野において入手可能であり、且つ当業者には周知であろう。
本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性c-Met抗体は、HGF-依存性及びHGF-非依存性の両方の癌の治療に使用することができる。
本発明の範囲は、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に製剤化された、本発明のc-Met抗体、又はそれらの抗原結合断片の組合せを含有する医薬組成物を含む。そのような組成物は、本明細書に記載のc-Met抗体の任意の組合せを含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は、ヒトc-Met上の異なるエピトープに結合する抗体の組合せ、例えば、ヒトc-MetのPSI-IPTドメイン内で結合する抗体と組合せたヒトc-MetのSEMA ドメインに結合する抗体を含有することができる。特に好ましいのは、48A2、又は本明細書に定義された48A2バリアント、又は参照抗体48A2と競合する抗体、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Met上のエピトープと結合する抗体である第一の抗体若しくはそれらの抗原結合断片、並びに36C4、又は本明細書に定義された36C4バリアント、又は参照抗体36C4と競合する抗体、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Met上のエピトープと結合する抗体である第二の抗体若しくはそれらの抗原結合断片の組合せ又は混合物を含有する医薬組成物である。本医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と混合された、48A2、又は本明細書に定義された48A2バリアント、又は参照抗体48A2と競合する抗体、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Met上のエピトープと結合する抗体である第一の抗体若しくはそれらの抗原結合断片、並びに36C4、又は本明細書に定義された36C4バリアント、又は参照抗体36C4と競合する抗体、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Met上のエピトープと結合する抗体である第二の抗体若しくはそれらの抗原結合断片を含有することができる。
本発明は、以下の実験による実施例及び添付図面を参照し、更に理解されるであろう:
様々な刊行物が、前述の説明において及び以下の実施例を通じて引用されており、その各々は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、以下の非限定的な実験的実施例を参照し、更に理解されるであろう。
ラマの免疫化及び末梢血リンパ球(PBL)の収集に加え、引き続きのRNA抽出及び抗体断片の増幅を、De Haardとその同僚により説明されたように行った(De Haard Hらの文献、JBC., 274: 18218-30, 1999)。8頭のラマを、c-Metを過剰発現しているヒト胃細胞株MKN-45(DMSZ, ACC409)により免疫化した(c-Met過剰発現は、PE複合された抗-HGFR抗体(R&D Systems社、カタログ番号FAB3582P)を使用するフローサイトメトリーにより確認した)。別の2頭のラマを、肺癌細胞株NCI-H441細胞により免疫化した。これらのラマは、6週間にわたる1週間に1回頸部への筋肉内注射により免疫化した。およそ107個細胞を、頸筋に注射し、且つフロイントの不完全アジュバントを、これらの細胞の注射部位から数cm離れた位置の第二の領域に注射した。
Fabを発現しているファージを、標準プロトコールに従い作製し、更に固定された組換え二量体c-Met(R&D systems社, 358-MT/CF)又はc-Metの組換え細胞外ドメイン上で選択した。トリプシンによるc-Met結合ファージの総溶出を、標準ファージディスプレイプロトコールに従い行った。
c-Metの異なるエクトドメイン(デコイ、SEMA、SEMA-PSI、SEMA-PSI-IPT1-2及びIPT3-4)(C. Basilicoらの文献、J Biol. Chem. 283:21267-2127, 2008)を、マキシソーブプレート上に、PBS中、4℃で一晩固定した(1μg/ml)。抗体(mAb)を、1μg/mlで開始する3倍希釈で添加し、室温で1時間結合させた。この反応をH2SO4で停止した後、結合をHRP-複合されたプロテインA及びTMBにより明らかにし、450nmで読み取った。
血清欠乏状態のヒト膵臓癌(HPAF)細胞を、96-ウェルプレートに、7000個細胞/ウェルで播種した。2日目に、抗体を濃度30、10、3及び1μg/mlで3つ組で添加し、且つこれらの細胞を30分間インキュベーションし、その後1.25ng/ml HGF/ウェルを添加した。HPAF細胞をまた、HGFの非存在下で、抗体と一緒にインキュベーションした。3日目に、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。分散量のスコア化を、3回独立して、二人の別人が行った。
アカゲザル(Maccaca mulatta, US20090191580_5)c-Met ECD及びマウスc-Met(R&D systems社、カタログ番号:527-ME)への交差反応を、結合ELISAにおいて行った。アカゲザルECDを、PBS(1μg/ml)中で、96-ウェルマキシソーブプレート上に固定し、且つ4℃で一晩インキュベーションした。PBS中1%カゼインでブロックした後、10μg/mlから開始する希釈した抗体を添加し、室温で1時間結合させた。プレートを洗浄し、且つヤギ抗-ヒトFcγ抗体(Jackson社)を添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、TMBを添加し、プレートを620nmで読み取った。
試験した6つのmAbは全て、アカゲザルc-Met ECDとの交差反応性を示し、ヒトECD c-Met(デコイ)に対する交差反応性と比べ、ほぼ同じ結合を伴った(表9)。
固定されたc-Metへの結合に関するN-末端ビオチニル化されたHGFとの競合は、ELISA-ベースの競合アッセイを用いて行った。マウス抗-His抗体(Serotech社)5μg/mlを、マキシソーブプレート上に固定し、PBS中の1%カゼインにより2時間ブロックした後、組換え二量体c-Met 100ng/mlを添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、抗体の希釈物を添加し、捕獲されたc-Metに30分間結合させ、その後N-末端ビオチニル化HGF(R&D systems社, 294-HGN/CF)25ng/mlを添加した。ビオチニル化されたHGFを、室温で1時間インキュベーションし、その後洗浄した。ホースラディッシュ-複合されたストレプトアビジン(strep-HRP)を添加し、更に1時間インキュベーションした。TMBを添加し、プレートを620nmで読み取った。マウスの5D5抗体に加え、アイソタイプ対照(hIgG1λ)を、対照として含んだ。競合は、対照(strep-HRPのみ又はhIgG1λ)と比べた競合率(%)として表し、抗体の濃度に対してプロットした。IC50は、GraphPad Prismを用いて算出した(表10)。抗体13E6及び20A11は、部分的にのみHGFに取って代わり(約50%)、これはこれら2つのmAbがc-Met上で認識するエピトープに関連し得る。図6は、c-Met結合に関してHGFと競合する抗-c-Met抗体の例を示している。
ヒト膵臓BxPC3細胞(ATCCカタログ番号CRL-1687)は、HGFに反応し、更に8種の候補mAbを調べる増殖アッセイに使用した。簡単に述べると、15,000個の細胞を、血清の存在下で播種し、次に接着後(播種の4〜6時間後)血清を一晩欠乏させた。mAbを投与量20ng/ml〜40μg/mlで、拮抗性及び作動性を試験するために、各々、HGF 75ng/mlの存在下又は非存在下で添加した。3日間インキュベーション後、これらの細胞にアラマーブルーを添加し、37℃で4時間インキュベーションし、その後励起波長550nm及び発光波長590nmで蛍光を読み取り、これにより細胞増殖に関する測定値(read-out)を得た。このアッセイを3回繰り返した。作動性に関して独立して行った1つの実験の例(図7A)、及び拮抗性について行った1つの例(図7B)は、候補mAb及びキメラ224G11(c224G11、Pierre Fabre社)を含むベンチマークmAbについて示した。増殖は、HGF 75ng/mlで得られた増殖の百分率として表した。3種のmAb(38H10、40B8及び36C4)は、20%未満の誘導された増殖を示し、38H10はベンチマークc224G11と同じ範囲であった。
VL鎖シャッフリングを使用し、2つのmAbである38H10及び48A2の親和性を向上した。この方法において、親クローンの重鎖(36C4又は38H10のVHCH1)を、ファージミド-軽鎖ライブラリーに再度導入した(実施例1参照)。この重鎖は、選択手順における親軽鎖の混入を更に避けるために、展示に必要なバクテリオファージ-由来の遺伝子3を欠いている発現ベクターから抽出した。重鎖をファージミド-軽鎖ライブラリーにクローニングし、且つライゲーションされたDNAを、大腸菌TG1細胞へ電気穿孔させ、軽鎖シャッフリングライブラリーを作製した。このライブラリーのサイズは、108ファージを上回った。
更にmAbを調べるために、HGF-依存性NSCLC A549細胞(ATCC、番号CCL-185)を使用するリン酸化アッセイを設定した。これらの細胞を、各抗体の作動活性を評価するためにHGFの非存在下で、更には各抗体の拮抗力を評価するためにHGFの存在下の両方で、インキュベーションした。簡単に述べると、40,000個の細胞を播種し、且つプレートへの接着後(播種の4〜6時間後)血清を一晩欠乏させた。その後細胞を、mAbにより、37℃で15分間処理した。拮抗性アッセイについては、HGF 100ng/mlを添加し、37℃で更に15分間インキュベーションした。またHGF単独(100ng/ml)を、この実験に関する参照値を提供するために試験した。細胞を、冷PBSで洗浄し、且つPMSFを含有する弱い(mild)溶解緩衝液(1mM PMSF, Sigma Aldrich社を含むCell signaling社 #9803)により、氷上で15分間溶解した。この溶解液50μlを、ヤギ抗-c-Met抗体で予備-コートされた96-ウェルプレートの1ウェルにつき添加し、且つ1%カゼイン-PBSによりブロックした。次にこの溶解液中のc-Metを4℃で一晩結合させた。ホスホ-c-Metは、ウサギ抗-pY1234/1235抗体(Cell signaling社)及びHRP-複合されたヤギ抗-ウサギ抗体(Jackson Laboratories社)により明らかになった。TMBを添加し、その反応を1M H2SO4により停止し、450nmで読み取った。
構成的に活性化された細胞におけるリン酸化を阻害するmAbの能力を試験するために、本発明者らは、胃MKN-45細胞(DMSZ社、カタログ番号ACC 409)を使用した。これらの細胞は、c-Met遺伝子増幅を有し、結果的にc-Metの過剰発現を生じ、これにより構成的、すなわちHGFに非依存式のリン酸化を生じる。
MKN-45細胞200,000個を、抗体添加の前日に播種した。抗体の希釈物を細胞に添加し、且つ60分間予備インキュベーションし、その後エフェクター細胞(標的細胞への添加前に一晩インキュベーションした、1名のドナーからの全血由来のPBMC)を、E:T比(ナチュラルキラー細胞(NK):標的細胞株)5:1で添加した。PBMC中のNK細胞の小集団を、各ドナーについてフローサイトメトリーにより、抗-CD16対抗-CD56の比として決定した。4時間インキュベーションした後、プレートを、Dead-Cellプロテアーゼキット(Promega社のCytoTox-Glo(商標)細胞傷害アッセイ(カタログ番号G9291))を用いて読み取り、溶解した細胞の比率を得た。
脱フコシル化された36C4を、Potelligent(商標)CHO細胞(Biowa社)において作製し、且つプロテインAにより精製した。3名のドナーからのヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、標準フィコール分離によりヘパリン処理した全血から個別に精製し、エフェクター細胞として使用した。これらの細胞を、ヒトIL-2 200U/mlを含有する培地内に2×106個/mlで浮遊させ、37℃で一晩インキュベーションした。翌日、接着細胞及び非接着細胞を収集し、且つ培養培地において1回洗浄した。
Potelligent(商標)技術による非フコシル化mAbは、マウスのインビボにおいて有意な作用を有さない。しかし、Fc突然変異(S239D、I332E)は、インビボにおいて作用を有し、マウスFcγRIII、CD16に対する親和性の増大によりmAbのADCC作用を増強することが示された(Lazar GAらの文献、PNAS, 103. 2006)。
6〜8週齢のCD-1ヌードマウスに、MKN-45細胞300万個を皮下注射した。注射の8日後、腫瘍は測定可能となり、9日目に、異なる量の被験抗体の1週間に2回の腹腔内注射により治療を開始した。6匹のマウス群に、36C4E(30、10、3及び1mg/kg)を注射し、腫瘍容積を測定した(注射時に行った)。c224G11に加え、IgG1アイソタイプ対照(Synagis(登録商標))を、対照に含み、両方共最高濃度30mg/kgであった。
前記mAbのドメイン認識のマッピングのために、ヒト-ラマ・グラマキメラc-Met ECD融合タンパク質を、ヒト及びラマ・グラマc-MetのIPTドメインを交換することにより構築した。この構築は、標準組換えDNA法及びPCR法を用いて行った。ラマ・グラマ及びヒトのc-Metを、各種の2匹のドナーからの末梢血リンパ球(PBL)由来のRNAから増幅しcDNAへ変換した。ラマ及びヒトc-Met ECD(aa 25-932)を、HEK293細胞による可溶性タンパク質の発現のためにHisタグを持つ真核生物発現ベクターへクローニングした。スプライシング及び重複伸長PCRを使用し、ラマ由来のIPT1-4(aa 568-932)を、ヒトc-Met内のヒトIPT1-4と交換し、且つ逆にヒトIPT1-4をラマc-Met内のラマIPT1-4と交換した。4種の構築体であるラマc-Met、ラマ/ヒト-IPT、ヒトc-Met、ヒト/ラマIPTを全て、HEK293細胞において発現し、IMACカラムを用いて精製した。図15は、ヒトc-Met(Genbank X54559)の2匹のドナー由来のPBLから増幅されたラマ・グラマc-Metとのアラインメント(88%同一性)を示している。
異なるキメラ組換えcMetタンパク質200ngを、マキシソーブプレート上に4℃で一晩固定した。PBSで洗浄後、プレートを0.1%カゼインにより室温で2時間ブロックし、その後mAbを添加し、c-Metへ室温で1時間結合させた。洗浄後、HRP-複合されたヤギ抗-ヒト抗体(1/5000希釈、Jackson Labs社)を添加し、室温で1時間インキュベーションし、その後追加洗浄し、且つTMBを添加した。620nmでの吸光度を読み取り、これらの値をmAb濃度に対しグラフに示した。
2種のmAb、36C4及び48A2が非重複エピトープへ結合するかどうかを調べるために、36C4又は48A2の3000RUを、CM5チップにカップリングさせた。40μg/mlモノマー性デコイMetの60μlを注入し、チップ上に複合体を形成した。10μg/ml 36C4の60μlを注入した(図16A)。図16Aに示したように、Met:48A2複合体のみへの結合が認められた。同様に、48A2 mAbのMet:36C4複合体及びMet:48A2複合体への結合を、CM5チップにカップリングした36C4又は48A2の3000RUを使用し行った。40μg/mlデコイMetの60μlを注入し、チップ上に複合体を形成した。その後10μg /ml 48A2の60μlを注入した。図16Bに示したように、Met:36C4複合体のみへの結合が認められた。これらの結果は、mAb 36C4及び48A2の非重複エピトープの認識を示している。
Biacoreにより示されるようにc-Met上の非重複エピトープを認識する2つのmAb 36C4及び48A2(図16)を、実施例10に記載のようにHGF-非依存性MKN-45細胞を使用するリン酸化アッセイにおいて、比1:1で一緒にした。この抗体混合物を、c-Met自己リン酸化をブロックする能力について、濃度範囲にわたり、36C4及び48A2と比較した(この混合物の総抗体濃度は、個々の抗体の総抗体濃度と等しいことに留意されたい:すなわち、投与量0.2nMの混合物は、各々0.1nMの36C4及び48A2であるのに対し、純粋なmAbに関して、これは36C4又は48A2を0.2nM含有する)。この組合せは、個々のmAbと比較して、cMet自己リン酸化の有意により良い阻害を示した。0.78nM mAbで、36C4及び48A2単独では42%及び32%であるのに比べ、この混合物はリン酸化の75%阻害を示した(図17)。36C4及び48A2の組合せはまた、NSCLC EBC-1細胞の自己リン酸化のブロックで、個々の抗体よりもより強力であった(データは示さず)。
NSCLC A549細胞を使用するリン酸化アッセイを、mAb 36C4及び48A2を、組合せて(比1:1)又は個別のいずれかで、それらの作動活性及び拮抗活性について(各々、HGFの非存在下又は存在下)調べるために、実施例9のように試行した。作動性レベルは、組合せ(36C4と48A2)の方がこれらのmAbのいずれか単独よりもより低く(図18A)、且つHGF-誘導したリン酸化のブロック作用は、組合せ(36C4と48A2)について、これらのmAbのいずれか単独と比べ有意に増加した(図18B)。
36C4 mAbのインビボにおける腫瘍成長に対する阻害作用を調べるために、オートクリンHGF(ATCC HTB-14)を伴うU87-MG細胞3×106個を、ヌードCD1 nu/nuマウスの右後方横腹に皮下注射した。腫瘍が70〜120mm3に達した時点(19日目)で、マウスを階層化し(stratified)、36C4、c224G11又はアイソタイプ対照抗体の1週間に2回の30mg/kgの腹腔内投与(i.p.)による治療を開始した。この治療を、腫瘍細胞注射後35日目まで継続し、この時点で実験を終了した。mAbが投与される実験期間中は、腫瘍サイズを定期的に測定し、結果を図19に示している。比較用(comoparator)mAb c224G11に加え、36C4 30mg/kgは、U87-MG腫瘍成長を阻害した。
36C4及び48A2のVH配列及びVL配列を、ヒト生殖細胞系列VH配列及びVL配列に対し芽細胞化(blasted)し、且つ36C4は、IGHV4-30-4*01(66/76フレームワーク同一性)及びIGLV2-18*02(61/69フレームワーク同一性)の生殖細胞系列配列と密接に関連していた。48A2は、IGHV1-46*01(66/76フレームワーク同一性)及びIGKV4-1*01(53/70フレームワーク同一性)の生殖細胞系列配列と密接に関連していた。
36C4に関して、4種の生殖細胞系列化されたクローン(55A12-54E、53E2-54E、53E3、53A11)を、実施例9に説明したようにA549リン酸化アッセイにおける作動特性及び拮抗特性について、更に特徴付けた。図20Aに示したように、親36C4と比べ、生殖細胞系列化されたmAbである55A12-54E及び53E2-54Eの作動特性の増加は存在しなかった。生殖細胞系列化バリアント53E3及び53A11は、同じ結果を示した。生殖細胞系列化mAbの拮抗作用は、55A12-54E及び53E2-54Eにより例示された図20Bに示したようにいずれも有意には変更されなかった。
PBS+0.02%Tween-80中のIgG 3mg/mlの安定性を、4℃、室温(RT)及び37℃で貯蔵後、0、1、7、14、28、56日目に調べた。全ての試料を、それらの効力について表面プラスモン共鳴により、カップリングされたc-Met(15,000〜17,000 RU)への結合を調べ、流量30μl/分での100〜130秒の間の勾配を決定することにより試験した。機能性mAbの比率を、参照(-20℃で貯蔵された生殖細胞系列化mAb)を基に計算した。図21は、様々な温度でのインキュベーションの56日後に、機能の有意な喪失が存在しないことを示しており、且つこれら4種の生殖細胞系列化mAbの間に有意差は存在しないように見える。
生殖細胞系列化36C4及び48A2 mAbの熱耐性を、様々な温度で1時間インキュベーションし、その後試料(0.5μg/ml)を、15,000〜17,000RUデコイc-MetをカップリングさせたCM-5チップ上を流し、流量30μl/分での100〜130秒の間の勾配を決定することにより調べた。機能性mAbの比率を、100%と設定した参照(4℃でインキュベーション)を基に計算した。図22Aに示したように、生殖細胞系列化mAbの融解温度(EC50)は、36C4について67.2℃、55A12-54Eについて67.1℃、53E2-54Eについて66.1℃、53E3について68.2℃、及び53A11について65.5℃であった。48A2、生殖細胞系列化mAb 56F3について、65.4℃から71.1℃への融解温度の有意な改善が存在した(図22B)。
mAb 36C4及び48A2が結合しているc-Metアミノ酸(aa)の一部配列を更に規定するために、ヒトからラマc-Metへのおよそ20〜300個のaa交換を含むキメラc-Met構築体を、PCR増幅、並びにFlagタグ及びストレプタグを持つヒトc-Metを含むベクターへのライゲーションを用いて調製した。図23Aは、SEMAドメインに結合する36C4のペプチドマッピングに使用したキメラc-Met構築体を示しているのに対し、図23Bは、PSI-IPT1ドメインに結合する48A2のペプチドマッピングのためのキメラc-Met構築体を示している。
mAbとのインキュベーション後にMKN-45細胞の表面上に存在する総cMetの量を、フローサイトメトリーを用いて測定した。
2種のc-Met mAbの組合せによる作動特性を更に調べるために、HGF依存性NSCLC A549細胞(ATCC番号CCL-185)を使用するリン酸化アッセイを設定した。このアッセイは、各抗体試験物質の作動活性を評価するために、HGF非存在下で実行した。細胞40,000個を蒔き、且つプレートに接着後(播種後4〜6時間)、血清を一晩欠乏させた。次に細胞を、mAbにより、37℃で15分間処理した。またHGF単独(100ng/ml)を、実験に関する参照値を提供するために試験した。細胞を、冷PBSで洗浄し、且つPMSF含有する弱い溶解緩衝液(1mM PMSF, Sigma Aldrich社を含むCell signaling社 #9803)により、氷上で15分間溶解した。この溶解液50μlを、ヤギ抗-c-Met抗体で予備-コートされた96-ウェルプレートの1ウェルにつき添加し、且つ1%カゼイン-PBSによりブロックし、且つこの溶解液中のc-Metを4℃で一晩結合させた。ホスホ-c-Metは、ウサギ抗-pY1234/1235抗体(Cell signaling社)及びHRP-複合されたヤギ抗-ウサギ抗体(Jackson Laboratories社)により明らかにした。TMBを添加し、その反応を1M H2SO4により停止し、450nmで読み取った。
mAbの構成的に活性化された細胞におけるリン酸化を阻害する能力を試験するために、本発明者らは、胃MKN-45細胞(DMSZ社、カタログ番号ACC 409)を使用した。これらの細胞は、c-Met遺伝子増幅を有し、結果的にc-Metの過剰発現を生じ、これにより構成的、すなわちHGFに非依存式のリン酸化を生じる。
血清欠乏したヒト膵臓癌(HPAF)細胞を、96-ウェルプレートに、7000個細胞/ウェルで蒔いた。2日目に、抗体を濃度30(組合せについては15+15)、10、3及び1μg/mlで、3つ組で添加し、細胞と一緒に30分間インキュベーションし、その後40ng/ml HGF/ウェルを添加した。またHPAF細胞を、HGF非存在下で、抗体と共にインキュベーションした。3日目に、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。分散の量を、独立して3回、異なる人物2名によりスコア化した。
ラクダ科動物-由来の抗体−抗体は一般に、非常に高いレベルで発現される(HEK293E細胞の一過性トランスフェクションにおいて>20ug/ml)。加えて、機能性Fabの選択時に、同じVLと対合するVHファミリーが一般に単離され、このことから本発明者らは、VH及びVLの両方はエピトープ結合に関与していると考えた。この知見は、一般に当初のVLのバリアントのみ明らかにする、機能性の高親和性Fabが選択されるVLシャッフリング実験の結果により、裏付けられた。SIMPLE抗体のこれらの特性を基に、本発明者らは、2つの異なる抗体(第一のVH1/Vλ及び第二のVH2/Vκ)の同時発現により、正確なVH1/Vλ及びVH2/Vκ対合を持つ比較的高いレベルの二重特異性抗体が形成されるであろうと推論した。
1=36C4:40B8 プラスミド比1:1
2=36C4:38H10 プラスミド比1:1
3=20F1:40B8 プラスミド比1:1
4=20F1:38H10 プラスミド比1:1
5=36C4:40B8 プラスミド比2:1
6=36C4:38H10 プラスミド比2:1
培養上清のプロテインAカラムへの適用後、0.5〜2mgの間のmAbが精製され、これは親mAbに関して通常の生成範囲であった。Vλ/VH結合部位を含むSEMA特異的mAbである36C4及び20F1を、図30に示したように、結合は抗-ヒトFc抗体により明らかにされるので、プロテインA精製した抗体混合物中で生成した。予想されたように、親36C4及び20F1抗体は、SEMA-PSIに特異的に結合したが、親38H10又は40B8抗体は結合せず、これらはIPT特異性であった。
ラクダ科動物-由来の二重特異性cMET抗体の精製を促進するために、3工程カラム精製法を利用した。最初に、抗体を、プロテインA(ProtA)セファロースカラム上で精製し、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含む、適切に集成されたMabのみ選択した。次に精製された抗体画分を、最初にλ-セレクトビーズ上で、次にκ-セレクト(BAC BV)ビーズ上で更に精製し、これにより親Mabを二重特異性Mabから分離した。
1=VH36C4:VK40B8 プラスミド比1:1
2=VH40B8:VL36C4 プラスミド比1:1
3=VH36C4:VK38H10 プラスミド比1:1
4=VH38H10:VL36C4 プラスミド比1:1
5=VHVL36C4:VHVK40B8 プラスミド比1:1:1:1
6=VHVL36C4:VHVK38H10 プラスミド比1:1:1:1
HEK293E細胞の培養物を、36C4及び38H10/40B8の各々HC及びLCをコードしているプラスミドの混合物により、又はこれらのmAbのVH及びVLの強制的誤組合せによりトランスフェクションした。トランスフェクション後、培養物上清を収穫し、プロテインAセファロースビーズ上で精製した。引き続きこの抗体調製物を、VH及びVLの強制的誤組合せを発現している培養物について、λ-セレクトビーズ又はκ-セレクトビーズ上で更に精製し(トランスフェクション1から4)、他方で二重特異性抗体について抗体画分(トランスフェクション5及び6)を、最初にλ-セレクトビーズ上で、引き続きκ-セレクトビーズ上で精製した。これらの精製工程の収量を表18に示している。
これらの実施例は、cMET受容体の異なるドメイン(SEMA対IPT)を認識するラクダ科動物-由来のVH/Vκ及びVH/Vλ結合部位の両方を含む二重特異性構築体の作製を説明している。HEK293細胞のトランスフェクションを、2つのcMet抗体のVH及びVLをコードしているプラスミドの混合物により実行し、且つSIMPLE抗体のいくつかの組合せを作製した。トランスフェクトした細胞の培養物上清中の二重特異性抗体の存在は、SEMA結合がVH/Vλ含有抗体について検出され、且つ検出がIPT特異的SIMPLE抗体を認識する抗-ヒトCκ抗体により実行される専用のELISAを用い明らかにされる。実際、予想外に高いレベルの二重特異性抗体も生成された。いずれか特定の理論に結びつけられるものではないが、親抗体の高い発現レベルは、大量の二重特異性抗体の生成を可能にすると考えられる。
Claims (188)
- 各々がヒトc-Met受容体タンパク質に結合する、2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片を含む、生成物組合せ若しくは組成物であって、ここで該抗体又はそれらの抗原結合断片の少なくとも2つが、ヒトc-Metタンパク質の別の非重複エピトープに結合し、且つ該生成物組合せ若しくは組成物が、ヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-非依存性活性化を阻害する、前記生成物組合せ若しくは組成物。
- 加えてヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-依存性活性化を阻害する、請求項1記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記ヒトc-Met受容体タンパク質に対する顕著な固有の作動活性を示さない、請求項1又は2記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片の各々が、ヒトc-Met受容体タンパク質のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質である、請求項1〜3のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域内のエピトープ、又はヒトc-Metタンパク質のIPT領域内のエピトープに結合する第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトc-Metタンパク質の高親和性HGF結合部位への結合をブロックし、且つ第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトc-Metタンパク質の低親和性HGF結合部位への結合をブロックする、請求項5記載の生成物組成物又は組合せ。
- 前記ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内のエピトープに結合する、第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。
- 前記ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1〜4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6、9又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX3 [RIDPEX1 GGTKYAQKFQG](式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、N又はEである);及び/又はそれらの配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX6 [X1X2X3 ID]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはM又はNであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり、
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はVであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項11記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアント若しくは配列番号:85又はその配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項12記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY1 [QQGX 1 SFPX2 X 3 ]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はWであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はLであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY3 [WASX1 RES]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはI又はTであり;且つ
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY5 [KSSQSVLX1X2 X3 NX4 KX5 YLA]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはW、L又はFであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはR又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はPであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはQ又はHであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項11〜13のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:24又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項14記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアント若しくは配列番号:26又はその配列バリアントであり;且つ
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアント、配列番号:137又はその配列バリアント、又は配列番号:138又はその配列バリアント、配列番号:140又はその配列バリアント、配列番号:142又はその配列バリアント、及び配列番号:143又はその配列バリアントからなる群から選択され、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項15記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項15記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項16記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり;並びに
該軽鎖可変ドメインが:
(i)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:137又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:139又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:138又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:140又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:142又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vi)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:86又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vii)可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:143又はその配列バリアントであり、並びに
ここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項17記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は9〜19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項1〜6又は14〜19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%配列同一性、又は少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVκ配列を含む、請求項1〜6又は9〜21のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるVκアミノ酸配列を含む、請求項1〜6又は9〜13、20又は21のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号:49として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:52として示されたアミノ酸配列又は配列番号:89として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号:49として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、参照抗体48A2の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が:-
(a)配列番号:108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(f)配列番号:118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(g)配列番号:120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(h)配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:149、配列番号:150、配列番号:151、配列番号:152、配列番号:153、配列番号:154、配列番号:155、配列番号:156及び配列番号:157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む、請求項1〜6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6又は9〜26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項27記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:20又はその配列バリアント若しくは配列番号:83又はその配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:19又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項28記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり、
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;並びに
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項27〜29のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項30記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアント、若しくは配列番号:144又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項31記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:20、配列番号:83及び配列番号:84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:19又はその配列バリアントであり;並びに
該軽鎖可変ドメインが:
(i)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:145又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:146又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むか;又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:147又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:148又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項1〜6又は9〜32のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と、少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は9〜33のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項1〜6、9〜26又は30〜33のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1〜6又は9〜35のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるVλアミノ酸配列を含む、請求項1〜6、9〜29又は34〜35のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51又は配列番号:88として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項1〜6又は9〜26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、抗体36C4の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が:-
(a)配列番号:92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、並びに配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158、配列番号:159、配列番号:160、配列番号:161、配列番号:162、配列番号:163及び配列番号:164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む、請求項1〜6又は9〜26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号:46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号:48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜6又は40のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6、40又は41のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX1 [X1X2X3X4X5X6X7X8 TYYAESMK]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はAであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはIであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはWであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はGであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはI、G又はSであり;及び
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX4 [X1 DYX2 MX3]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はSであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はVであり;及び
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT、N又はSであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項42記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:4又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項43記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項42〜44のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項45記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:37又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項46記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:4又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:37又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項47記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は40〜48のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:46として示されたVHアミノ酸配列を含む、請求項1〜6又は45〜47のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1〜6又は40〜50のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:57として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項1〜6又は40〜44のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号:46として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜6又は40のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6又は40〜53のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、及び
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項54記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:10又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項55記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項54〜56のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項57記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項58記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:10又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6又は40〜59のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は40〜60のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたVHアミノ酸配列を含む、請求項1〜6、40〜53又は57〜60のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1〜6又は40〜62のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項1〜6、40〜56又は61〜62のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項1〜6又は40〜53のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体48A2は、配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び/又はヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT1領域中のペプチド配列
- 前記第一の抗体が、請求項11〜26のいずれか一項記載の第一の抗体として定義された抗体であり、且つ該第二の抗体が、請求項42〜53のいずれか一項記載の第一の抗体として定義された抗体である、請求項66記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び/又はヒトc-Metのペプチド
- 前記第一の抗体が、請求項27〜39のいずれか一項記載の第二の抗体として定義された抗体であり、且つ該第二の抗体が、請求項54〜65のいずれか一項記載の第二の抗体として定義された抗体である、請求項68記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むか、及び/又はヒトc-Metのペプチド
- 前記第一の抗体が、請求項27〜39のいずれか一項記載の第二の抗体として定義された抗体である、請求項70記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:73又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜6、70又は71のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:73又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:72又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:71又はその配列バリアントであり、並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項72記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:76又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項72又は請求項73記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:76又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:75又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:74又はその配列バリアントであり、及び
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項74記載の生成物組合せ若しくは組成物。 - 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:77として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1〜6又は72〜75のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:77として示されたVHアミノ酸を含む、請求項1〜6又は72〜75のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1〜6又は72〜77のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:78として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項1〜6又は72〜77のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であり、且つここで該生成物組合せ若しくは組成物が、第一の抗体単独及び第二の抗体単独よりも、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化のより強力な拮抗性用を示す、請求項1〜79のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質であり、且つここで該生成物組合せ若しくは組成物が、第一の抗体単独及び第二の抗体単独よりも、より低い程度の固有の作動活性を示す、請求項1〜80のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、完全にヒト配列を有するヒンジ領域を含み、ここでヒトヒンジ領域の存在が、該抗体の拮抗活性に有害に作用しない、請求項1〜81のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、ここで第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方の中のVH及びVLドメイン、又はそれらの1以上のCDRが、ラクダ科動物由来である、請求項1〜82のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、ラマ由来のVH及びVLドメイン又はラマ由来のVH及びVLドメインのヒト生殖細胞系列化バリアントを含む、請求項1〜83のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体の各々が、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、ここで第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方のVHドメイン又はVLドメインのいずれかにおける少なくとも1つの超可変ループが、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す、請求項1〜84のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記超可変ループH1、H2、L1及びL2、並びに任意にL3が各々、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す、請求項1〜85のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、細胞表面にヒトc-Metタンパク質を発現している細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞性貪食作用(ADCP)から選択された1以上のエフェクター機能を提示する、請求項1〜86のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、c-Met-発現している又はc-Met過剰発現している癌細胞に対しADCCを示す、請求項1〜87のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、未変性のヒトFcドメインを含む等価抗体と比べ、増強されたADCC機能を示す、請求項1〜88のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、ヒトIgGのヒンジ領域、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、請求項1〜89のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、非フコシル化IgGである、請求項1〜90のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、ヒトIgG1である、請求項1〜91のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 請求項1〜92のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜92のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ヒト患者における癌の治療方法。
- 癌の治療における使用のための請求項1〜92のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- ヒトc-Metタンパク質へ特異的に結合する多重特異性抗体であって、該多重特異性抗体が、軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第一の抗原結合領域、及び軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第二の抗原結合領域を含み、ここで該第一及び第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の別の非重複エピトープへ結合し、且つ該多重特異性抗体が、ヒトc-Met受容体のHGF-非依存性活性化を阻害する、前記多重特異性抗体。
- 加えてヒトc-Met受容体のHGF-依存性活性化を阻害する、請求項96記載の多重特異性抗体。
- ヒトc-Met受容体に対する有意な固有の作動活性を示さない、請求項96又は請求項97記載の多重特異性抗体。
- 前記第一及び第二の抗原結合領域のいずれか一方又は両方が、c-Met受容体のHGF-媒介性活性化の厳密な拮抗物質である、請求項96〜98のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域内のエピトープ、又はヒトc-Metタンパク質のIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合する、請求項96〜99のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の高親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックし、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質の低親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックする、請求項100記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT領域又はIPT領域内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である、請求項96〜99のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である、請求項96〜99のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合することが可能であるか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項96〜100又は104のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100、104又は105のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX3 [RIDPEX1 GGTKYAQKFQG](式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、N又はEである);及び/又はそれらの配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX6 [X1X2X3 ID]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはM又はNであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はVであり;並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項106記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアント、若しくは配列番号:85又はその配列バリアントであり;並びに
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項107記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY1 [QQGX 1 SFPX2 X 3 ]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はWであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はLであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY3 [WASX1 RES]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはI又はTであり;並びに
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY5 [KSSQSVLX1X2 X3 NX4 KX5 YLA]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはW、L又はFであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはR又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はPであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはQ又はHであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項106〜108のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:24又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項109記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアント、配列番号:139又はその配列バリアント、及び配列番号:141又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアント、若しくは配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアント、配列番号:137又はその配列バリアント、配列番号:138又はその配列バリアント、配列番号:140又はその配列バリアント、配列番号:142又はその配列バリアント、及び配列番号:143又はその配列バリアントからなる群から選択され、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項110記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項110記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項111記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:15又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:14又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:13又はその配列バリアントであり;且つ
該軽鎖可変ドメインが:
(i)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:24又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:23又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:22又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:137又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:139又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:138又はその配列バリアントであり;及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iv)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:140又はその配列バリアントであり;及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:141又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:142又はその配列バリアントであり;及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vi)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:86又はその配列バリアントであり;及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(vii)可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:87又はその配列バリアントであり;
可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:26又はその配列バリアントであり;及び
可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:143又はその配列バリアントであり;及び
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項112記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項96〜100又は104〜114のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項96〜100又は109〜114のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%配列同一性、又は少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVκ配列を含む、請求項96〜100又は104〜116のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるVκアミノ酸配列を含む、請求項96〜100、104〜108、115又は116のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、配列番号:49として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:52として示されたアミノ酸配列若しくは配列番号:89として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項96〜100又は105のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、配列番号:49として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項96〜100又は105のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、参照抗体48A2の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が:
(a)配列番号:108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(f)配列番号:118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(g)配列番号:120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(h)配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:149、配列番号:150、配列番号:151、配列番号:152、配列番号:153、配列番号:154、配列番号:155、配列番号:156及び配列番号:157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む、請求項96〜100又は105のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100又は104〜121のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;及び
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項122記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:20又はその配列バリアント若しくは配列番号:83又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:19又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項123記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はPであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項122〜124のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項125記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアント、配列番号:145又はその配列バリアント、配列番号:146又はその配列バリアント、配列番号:147又はその配列バリアント、及び配列番号:148又はその配列バリアントからなる群から選択され;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアント、若しくは配列番号:144又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項126記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:21又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:20、配列番号:83及び配列番号:84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:19又はその配列バリアントであり;及び
該軽鎖可変ドメインが:
(i)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:33又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(ii)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:145又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iii)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:146又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:31又はその配列バリアントであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(iv)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:147又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は
(v)該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:148又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:32又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:144又はその配列バリアントであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項96〜100又は104〜127のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と、少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項96〜100又は104〜128のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51、88、92、94、96及び98からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項96〜100、104〜121又は125〜128のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項96〜100又は104〜130のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるVλアミノ酸配列を含む、請求項96〜100、104〜124、129又は130のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:51若しくは配列番号:88として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項96〜100又は104〜121のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、請求項133記載の第二の抗原結合領域の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗原結合領域が:-
(a)配列番号:92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(b)配列番号:94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(c)配列番号:96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(d)配列番号:98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
(e)配列番号:88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158、配列番号:159、配列番号:160、配列番号:161、配列番号:162、配列番号:163及び配列番号:164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL):を含む、請求項96〜100又は104〜121のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体13E6は、配列番号:46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項96〜100のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体20F1は、配列番号:48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項96〜100又は135のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100、135又は136のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:XX1 [X1X2X3X4X5X6X7X8 TYYAESMK]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はAであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはIであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはWであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はGであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはI、G又はSであり;及び
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX4 [X1 DYX2 MX3]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はSであり:
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はVであり、及び
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT、N又はSであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項137記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:4又はその配列バリアントであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項138記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項137〜139のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項140記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:37又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項141記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:6又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:5又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:4又はその配列バリアントであり、
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:39又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:38又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:37又はその配列バリアントであり、及び、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項142記載の多重特異性抗体。 - 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項96〜100又は135〜143のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号:46として示されたVHアミノ酸配列を含む、請求項96〜100又は140〜142のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項96〜100又は135〜145のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号:57として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項96〜100又は135〜139のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、配列番号:46として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び配列番号:57として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項96〜100又は135のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100又は135〜148のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列は、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列は、配列番号:XX2 [VIAYDGSTX1 YSPSLKS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:XX5 [X1 NYYX2 WS]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり;及び
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項149記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:10又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項150記載の多重特異性抗体。 - 前記抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:YY2 [ASYRX1X2X3X4X5X6 V]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:YY4 [X1 VX2X3 RX4 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はPであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:YY6 [X1 GX2X3X4X5X6 GX7X8X9 YX10 S]、又はそれらの配列バリアントであり、式中、
X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;
X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;
X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;
X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;
X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;
X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;
X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;
X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;
X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;
X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項149〜151のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項152記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号:28又はその配列バリアントであり;並びに
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項153記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:12又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:11又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:10又はその配列バリアントであり、
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:30又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:29又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:28又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100又は135〜154のいずれか一項記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項96〜100又は135〜155のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたVHアミノ酸配列を含む、請求項96〜100、135〜148又は152〜155のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項96〜100又は135〜157のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項96〜100、135〜151、156又は157のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:48として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号:54として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項96〜100又は135〜148のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体48A2は、配列番号:49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、及び/又はヒトc-Metタンパク質のPSI-IPT1領域中のペプチド配列
- 前記第一の抗原結合領域が、請求項106〜121のいずれか一項記載の第一の抗原結合領域として定義された抗原結合領域であり、且つ該第二の抗原結合領域が、請求項137〜148のいずれか一項記載の第一の抗体として定義された抗体である、請求項161記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、並びに第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体20F1は、配列番号:48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項103記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、請求項122〜134のいずれか一項記載の第二の抗原結合領域として定義された抗原結合領域であり、且つ該第二の抗原結合領域が、請求項149〜160のいずれか一項記載の第二の抗原結合領域として定義された抗原結合領域である、請求項163記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体36C4は、配列番号:51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、並びに第二の抗原結合領域が、ヒトc-Metタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトc-Metタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体34H7は、配列番号:77として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号:78として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項103記載の多重特異性抗体。
- 前記第一の抗原結合領域が、請求項122〜134のいずれか一項記載の第二の抗原結合領域として定義された抗原結合領域である、請求項165記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:73又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項96〜100、165又は166のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変重鎖CDR3配列が、配列番号:73又はその配列バリアントであり;
該可変重鎖CDR2配列が、配列番号:72又はその配列バリアントであり;及び
該可変重鎖CDR1配列が、配列番号:71又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項167記載の多重特異性抗体。 - 前記抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:76又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項167又は請求項168記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:
該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号:76又はその配列バリアントであり;
該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号:75又はその配列バリアントであり;及び
該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号:74又はその配列バリアントであり、並びに、
ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項169記載の多重特異性抗体。 - 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号:77として示されたアミノ酸配列と少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項96〜100又は167〜170のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号: 77として示されたVHアミノ酸を含む、請求項96〜100又は167〜170のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80%配列同一性、又は少なくとも85%配列同一性、又は少なくとも90%配列同一性、又は少なくとも95%配列同一性、又は少なくとも97%、98%若しくは99%配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項96〜100又は167〜172のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第二の抗原結合領域が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号:78として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項96〜100又は167〜172のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 完全なヒト配列を有するヒンジ領域を含む、請求項96〜175のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一及び第二の抗原結合領域の各々が、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、ここで第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方における該VH及びVLドメイン、又はそれらの1以上のCDRが、ラクダ科動物-由来である、請求項96〜175のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一及び第二の抗原結合領域のいずれか一方又は両方が、ラマVH及びVLドメイン又はラマVH及びVLドメインのヒト生殖細胞系列化バリアントを含む、請求項96〜176のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記第一及び第二の抗原結合領域の各々が、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、ここで該第一及び第二の抗原結合領域のいずれか一方又は両方のVHドメイン又はVLドメインのいずれか内の少なくとも1つの超可変ループが、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す、請求項96〜177のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 前記抗原結合領域のいずれか一方又は両方の超可変ループH1、H2、L1及びL2、並びに任意にL3が、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す、請求項178記載の多重特異性抗体。
- 細胞表面上のヒトc-Metタンパク質を発現する細胞に対し、抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞性貪食作用(ADCP)から選択された1以上のエフェクター機能を提示する、請求項96〜179のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- c-Met-発現している又はc-Metを過剰発現している癌細胞に対し、ADCCを示す、請求項180記載の多重特異性抗体。
- 第一の抗体及び第二の抗体のいずれか一方又は両方が、未変性のヒトFcドメインを含む等価抗体と比べ、増強されたADCC機能を示す、請求項1〜181のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- ヒトIgGのヒンジ領域、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、先行する請求項のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 非-フコシル化IgGである、請求項96〜183のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- ヒトIgG1である、請求項96〜184のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 請求項96〜185のいずれか一項記載の多重特異性抗体、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 請求項96〜185のいずれか一項記載の多重特異性抗体を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法。
- 癌の治療において使用するための、請求項96〜185のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017534259A (ja) * | 2014-09-16 | 2017-11-24 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 抗met抗体および組成物 |
JP2019531725A (ja) * | 2016-09-23 | 2019-11-07 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | ラムダ及びカッパ軽鎖を含む多重特異性抗体分子 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8444976B2 (en) * | 2008-07-02 | 2013-05-21 | Argen-X B.V. | Antigen binding polypeptides |
EP2143441A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-13 | Pierre Fabre Medicament | Combination of a c-Met antagonist and an aminoheteroaryl compound for the treatment of cancer |
AU2011325098B2 (en) | 2010-11-03 | 2016-07-14 | Argen-X N.V. | c-Met antibody combinations |
KR20130036993A (ko) * | 2011-10-05 | 2013-04-15 | 삼성전자주식회사 | c-Met의 SEMA 도메인 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 |
PT2768857T (pt) * | 2011-10-19 | 2020-01-27 | Novimmune Sa | Métodos para purificar anticorpos |
US9926364B2 (en) | 2011-11-03 | 2018-03-27 | Argen-X N.V. | Chimeric human-llama antigens and methods of use |
JP2014533700A (ja) | 2011-11-21 | 2014-12-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗c−MET抗体の精製 |
US20150147274A1 (en) * | 2011-12-02 | 2015-05-28 | Cancer Research Technology Limited | Antibodies against hgf - receptor and uses |
AU2013201422B2 (en) | 2012-01-23 | 2015-04-09 | Ablynx Nv | Sequences directed against hepatocyte growth factor (HFG) and polypeptides comprising the same for the treatment of cancers and/or tumors |
US9931400B2 (en) | 2012-09-12 | 2018-04-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of combination therapy for prevention or treatment of c-Met or angiogenesis factor induced diseases |
US9168300B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-27 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | MET-binding agents and uses thereof |
US9535055B2 (en) * | 2013-03-28 | 2017-01-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Marker for determining effects of anti-c-Met antibody and method of determining effects of anti-c-Met antibody using the marker |
KR102139607B1 (ko) * | 2013-04-01 | 2020-07-30 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met 항체 및 FGFR 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
EP2786765B1 (en) * | 2013-04-01 | 2018-10-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Composition for combination therapy comprising an anti-C-met antibody and a FGFR inhibitor |
US10214593B2 (en) | 2013-04-02 | 2019-02-26 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Anti-idiotype antibody against anti-c-MET antibody |
KR102060540B1 (ko) | 2013-04-03 | 2019-12-31 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met 항체 및 항 Ang2 항체를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
EP2992019B1 (en) * | 2013-04-30 | 2019-03-06 | Agency For Science, Technology And Research | Mab 2 anti-met antibody |
KR102186363B1 (ko) * | 2013-09-06 | 2020-12-04 | 삼성전자주식회사 | c-Met 저해제 및 베타-카테닌 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
KR102192591B1 (ko) * | 2013-09-09 | 2020-12-18 | 삼성전자주식회사 | c-Met 저해제 및 c-Myc 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
EP3176269B1 (en) * | 2014-07-29 | 2020-12-02 | Wellmarker Bio Co., Ltd. | Inhibitors of met and igsf1 for treating cancer |
KR20170136536A (ko) * | 2015-03-16 | 2017-12-11 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-met 항체 및 그 사용 방법 |
GB201611123D0 (en) * | 2016-06-27 | 2016-08-10 | Euremab Srl | Anti met antibodiesand uses thereof |
TWI782930B (zh) | 2016-11-16 | 2022-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 抗met抗體,結合met之雙特異性抗原結合分子及其使用方法 |
WO2018221969A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | A novel anti-c-met antibody and use thereof |
MX2019014316A (es) * | 2017-05-30 | 2020-01-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Un nuevo anticuerpo anti-c-met y uso del mismo. |
CN111093696B (zh) | 2017-07-17 | 2023-10-27 | 詹森生物科技公司 | 抗iii型纤连蛋白结构域的抗原结合区及其使用方法 |
CN109771642B (zh) * | 2017-11-13 | 2022-09-20 | 同济大学苏州研究院 | c-MET激动型抗体及其用途 |
CN113166245A (zh) * | 2018-09-27 | 2021-07-23 | 细胞基因公司 | SIRPα结合蛋白及其使用方法 |
US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
KR20220063185A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 면역-pet 영상화를 위한 방사성 표지된 met 결합 단백질 |
CN117157325A (zh) | 2021-04-08 | 2023-12-01 | 拜奥迪斯私人有限公司 | 抗c-met抗体和抗体-药物缀合物 |
WO2023034569A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009142738A2 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating cancer |
JP2010532982A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | ピエール、ファーブル、メディカマン | c−METの二量体化を阻害する新規な抗体およびその使用 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5892019A (en) | 1987-07-15 | 1999-04-06 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of a single-gene-encoded immunoglobulin |
US5648273A (en) | 1989-12-27 | 1997-07-15 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatic growth factor receptor is the MET proto-oncogene |
ES2112997T3 (es) | 1992-09-18 | 1998-04-16 | Us Gov Health & Human Serv | Un metodo para producir factor de crecimiento de hepatocitos y una linea celular. |
US5686292A (en) | 1995-06-02 | 1997-11-11 | Genentech, Inc. | Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof |
US6214344B1 (en) | 1995-06-02 | 2001-04-10 | Genetech, Inc. | Hepatocyte growth factor receptor antagonists and uses thereof |
ATE465257T1 (de) | 1996-07-03 | 2010-05-15 | Genentech Inc | Agonisten für den rezeptor des hepatozyten- wachstumsfaktors und deren anwendungen |
ITMI20031127A1 (it) | 2003-06-05 | 2004-12-06 | Uni Degli Studi Del Piemont E Orientale Am | Anticorpi anti-hgf-r e loro uso |
CN101614745A (zh) * | 2003-06-06 | 2009-12-30 | 健泰科生物技术公司 | 调节HGFβ链和C-MET的相互作用 |
HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
KR100556660B1 (ko) * | 2003-11-11 | 2006-03-10 | 국립암센터 | Hgf의 중화가능 에피토프 및 이에 결합하는 중화 항체 |
WO2005058965A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for inhibiting c-met dimerization and activation |
PT1773885E (pt) * | 2004-08-05 | 2010-07-21 | Genentech Inc | Antagonistas anti-cmet humanizados |
ATE541584T1 (de) | 2005-11-16 | 2012-02-15 | Fariba Nayeri | Verfahren zur hemmung von krebsbildung und/oder metastasen bei einer person durch endogene c-met- liganden und -hemmer |
EP2192188A1 (en) | 2006-02-06 | 2010-06-02 | Metheresis Translational Research SA | Anti-met monoclonal antibody, fragments and vectors thereof, for the treatment of tumors and corresponding products |
EP2004693B1 (en) * | 2006-03-30 | 2012-06-06 | Novartis AG | Compositions and methods of use for antibodies of c-met |
FR2906533B1 (fr) | 2006-09-28 | 2013-02-22 | Pf Medicament | Procede de generation d'anticorps actifs contre un antigene de resistance,anticorps obtenus par ledit procede et leurs utilisations |
WO2009011426A1 (ja) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | γ-セクレターゼの新規基質c-Metを利用したスクリーニング方法 |
US7892770B2 (en) | 2007-08-24 | 2011-02-22 | Van Andel Research Institute | Monoclonal antibody which binds cMet (HGFR) in formalin-fixed and paraffin-embedded tissues and related methods |
IL198545A0 (en) | 2008-05-14 | 2011-07-31 | Metheresis Translational Res Sa | High affinity binding site of hgfr and methods for identification of antagonists thereof |
AU2008356942A1 (en) | 2008-05-28 | 2009-12-03 | U-Protein Express B.V. | Method for the production of proteins or protein fragments |
GB2461546B (en) | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
WO2010005965A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Aronchick Craig A | Colonic purgative formulations and methods of using the same |
PA8849001A1 (es) | 2008-11-21 | 2010-06-28 | Lilly Co Eli | Anticuerpos de c-met |
AR074439A1 (es) | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Pf Medicament | Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met) |
US8545839B2 (en) | 2008-12-02 | 2013-10-01 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c-Met antibody |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532982A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | ピエール、ファーブル、メディカマン | c−METの二量体化を阻害する新規な抗体およびその使用 |
WO2009142738A2 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating cancer |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017534259A (ja) * | 2014-09-16 | 2017-11-24 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 抗met抗体および組成物 |
JP2019531725A (ja) * | 2016-09-23 | 2019-11-07 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | ラムダ及びカッパ軽鎖を含む多重特異性抗体分子 |
JP7274413B2 (ja) | 2016-09-23 | 2023-05-16 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | ラムダ及びカッパ軽鎖を含む多重特異性抗体分子 |
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