JP2013544816A - トール様受容体に基づく免疫反応を調節するための免疫調節オリゴヌクレオチド(iro)化合物 - Google Patents
トール様受容体に基づく免疫反応を調節するための免疫調節オリゴヌクレオチド(iro)化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
表1
あるいはまた、B細胞活性化にヘルパー細胞として関与するTh細胞はTh2細胞である。Th2細胞は、細菌および寄生生物に反応して活性化されることが示されており、IL-4およびIL-5の分泌を通して身体の獲得免疫反応(例えばIgE生産および好酸球活性化)に介在しうる。。免疫反応の種類は、抗原暴露に反応して生成されるサイトカインよって影響を受け、Th1およびTh2細胞によって分泌されたサイトカインの違いは、これらの2つのサブセットの生物学的機能が異なる結果かもしれない。
TLR7および/またはTLR9アゴニストに対するサイトカインおよびケモカイン反応と拮抗し、阻害し、抑制し、または予防するこの能力は、疾患特異的および患者特異的に種々の病状を予防および/または治療する能力をもたらす。
[ここで、CGは、CpG、C*pG、C*pG*、またはCpG*から選ばれるオリゴヌクレオチドモチーフである。Cはシトシンである。C*はシトシン類似体または誘導体である。Gはグアニンである。G*はグアニン類似体または誘導体である。N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。NmおよびNmは、それぞれ独立してヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチドリンカーである。ただし、オリゴヌクレオチドモチーフのN1、N2、およびN3、および/またはC、および/またはGの少なくとも1が該オリゴヌクレオチドモチーフの活性と拮抗し、阻害し、抑制し、または予防するヌクレオチド誘導体であり、さらに、該化合物は、4未満の連続グアノシンヌクレオチド、好ましくは3未満の連続グアノシンを含む。該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性は該ヌクレオチド誘導体によって拮抗し、阻害し、抑制し、または予防される。mは0〜約30までの数である。]。
(定義)
。
表2
[ここで、CGは、CpG、C*pG、C*pG*、またはCpG*から選ばれるオリゴヌクレオチドモチーフである。Cはシトシンである。C*はシトシン類似体または誘導体である。Gはグアニンである。G*はグアニン類似体または誘導体である。N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。NmおよびNmは、それぞれ独立してヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチドリンカーである。ただし、オリゴヌクレオチドモチーフのN1、N2、およびN3、および/またはC、および/またはGの少なくとも1が該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を機能的にブロックまたは阻害するヌクレオチド誘導体であり、さらに、該化合物は、4未満の連続グアノシンヌクレオチド、好ましくは3未満の連続グアノシンを含む。該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性は該ヌクレオチド誘導体によって拮抗し、阻害し、抑制し、または予防される。mは0〜約30までの数である。]。
[ここで、C*G*は、C*が5-Me-dCであり、G*が7-デアザ-dGであるオリゴヌクレオチドモチーフである;
N1-N2は、それぞれ独立して2'-O-Meリボヌクレオチドである;
N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である;
N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である;
NpおよびNzは、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である;
N4-N5は、それぞれ独立して2'-O-Meリボヌクレオチドである;
pは0〜約30の数である;
zは0〜約30の数である;
ただし、該化合物は3つ未満の連続グアノシンを含んでいる。]を有する。
ある態様において、pおよびzは、独立して1〜約20の数である。
ある態様において、pおよびzは、独立して2〜約15の数である。
ある態様において、pおよびzは、独立して3〜約10の数である。
[ここで、C*G*は、C*が5-Me-dCであり、G*が7-デアザ-dGであるオリゴヌクレオチドモチーフである;
N1-N2は、それぞれ独立して2'-O-Meリボヌクレオチドである;
N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;
N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;
NpおよびNzは、それぞれ独立してヌクレオチドである;
N4-N5は、それぞれ独立して2'-O-Meリボヌクレオチドである;
pは5であり、zは3である;
ただし、該化合物は3つ未満の連続グアノシンを含んでいる。]を有する。
式I
表3:代表的な非ヌクレオチドリンカー
1,2,3-プロパンジオールリンカー(グリセロール)
1,2,4-ブタントリオールリンカー
1,3,5-ペンタントリオールリンカー
3-トリメチルアミノ-1,2-プロパンジオールリンカー)
ビス-1,5-O-(3'-チミジル)-1,3,5-ペンタントリオール(リンカー)
ビス-1,5-O-[3'-(1,2-ジデオキシ-D-リボシル)]-1,3-5-ペンタントリオールリンカー
3-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ペンタンジオール(リンカー)
(II)
[式中、Dは水素結合ドナーである;
D'は、水素、水素結合ドナー(供与体)、水素結合アクセプター(受容体)、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選ばれる;
Aは水素結合アクセプターまたは親水基である;
A'は、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選ばれる;
Xは炭素または窒素である;
S'はペントースまたはヘキソース糖環、または糖類似体である。]。
(III)
[式中、Dは水素結合ドナーである;
D'は、水素、水素結合ドナーおよび親水基からなる群から選ばれる;
Aは水素結合アクセプターまたは親水基である;
Xは炭素または窒素である;
Lは、それぞれ独立して、C、O、NおよびSからなる群から選ばれる;
S'はペントースまたはヘキソース糖環、または糖類似体である。]。
が含まれる。好ましい炎症性障害には、限定されるものではないが、気道炎症、喘息、自己免疫性疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、ベーチェット病、過敏症、炎症性腸疾患、再潅流障害、リウマチ性関節炎、移植拒絶反応、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、結膜炎および脈管炎が含まれる。病原体には、細菌、寄生生物、真菌、ウイルス、ウイロイドおよびプリオンが含まれる。投与は、本発明の第3の局面で記載のごとく実施する。
免疫反応の特異性または大きさを増強する1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、またはキナーゼ阻害剤;または共刺激分子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質リガンド、トランス活性化因子、ペプチドおよび修飾アミノ酸含有ペプチドが含まれる。例えば、癌治療において、IRO化合物は、1またはそれ以上の化学療法化合物、標的治療薬、および/またはモノクローナル抗体と組み合わせて投与することができると予期される。また、疾患の予防において、IRO化合物は1またはそれ以上のワクチンと組み合わせて投与することができると予期される。あるいはまた、該薬剤は、抗原またはアレルゲンをコードするDNAベクターを含むことができる。これらの態様において、本発明のIRO化合物は、アジュバントとして種々に作用し、直接免疫調節効果をもたらすことができる。
本発明のIRO化合物はすべて標準手順により合成された(例えば米国特許公開公報No.20040097719を参照)。
C57BL/6マウスの左の脇の下に、0時間に5mg/kgのIRO化合物を、24時間に0.25mg/kgのTLR9アゴニストまたは10mg/kgのTLR7アゴニストをs.c.注射した。血清サンプルを、TLR9またはTLR7アゴニスト注射の2時間後に得、IL-12濃度をELISAで測定した。IRO番号40については、TLR7およびTLR9アゴニストをIRO投与の72時間後に投与した。すべてのIROに関する結果を表4-11中に示す。これらの結果は、本発明のIRO化合物がTLR7および/またはTLR9活性をin vivoで阻害することができること、より一般的には、本発明のIRO化合物がTLR活性化を阻害することができることを示す。
C57BL/6マウスをこの試験に用いた。マウス脾細胞を、TLR7アゴニスト(200mg/ml)存在下、TLR9アゴニスト(1mg/ml)存在下、またはPBS存在下で、用量範囲0.3、1、5、10mg/ml(A)、または単回用量10mg/ml(B)のTLR7/TLR9アンタゴニストを24時間(37℃、5%CO2)培養した。上清を収集し、次いで、上清中でサイトカイン/ケモカイン反応をLuminex xMAPシステムを用いる多重分析により評価した。サンプルをデュプリケートで分析した(±SD)。結果を図3および4に示す。
雌のC57BL/6マウス(2/群)の右脇腹に、0時に、1、5、または15mg/kgのアンタゴニスト化合物をs.c.注射した。次に、マウスの左脇腹に、24時に、TLR7アゴニスト(10mg/kg)、またはTLR9アゴニスト(0.25mg/kg)を注射した。アゴニスト投与2時間後に眼窩内出血により血液を収集した。次に、IL-12 ELISAにより血清サンプルを分析した。結果を図5および6に示す。
Claims (21)
- 構造:5-NpN3N2N1C*G1N1N2N3NzN4N5-3'を有するTLR7および/またはTLR9のアンタゴニスト
[式中、C*G*は、オリゴヌクレオチドモチーフであり、C*は5-Me-dCであり、G1は7-デアザ-dGである;
N1-N2は、それぞれ独立して2'-O-Meリボヌクレオチドである;
N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;
N1-N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;
NmおよびNmは、それぞれ独立してヌクレオチドである;
N4-N5は、それぞれ独立して2'-O-Me-リボヌクレオチドである;
pは5である;
zは3である。
ただし、該化合物は3つ未満の連続グアノシンを含む。]。 - 構造:5'-CTATCTGUC*G1TTCTCTGU-3'、または5'-CTATCTGAC*G1TTCTCTGU-3'を有する請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 請求項1または2記載のアンタゴニストおよび医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 化合物番号1〜化合物番号67および化合物番号69〜化合物番号111から選ばれるTLR7および/またはTLR9のアンタゴニストである免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)化合物。
- 請求項4記載のアンタゴニストおよび医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1、2、または4のいずれかに記載のアンタゴニストまたはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のTLR7および/またはTLR9介在性免疫反応を阻害するための方法。
- 投与経路が、非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬、または口内洗浄液の形である請求項6に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項6に記載の方法。
- 該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、キナーゼ阻害剤、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項6に記載の方法。
- 請求項1、2、または4に記載のアンタゴニスト、またはその組成物を投与することを含む、TLR7および/またはTLR9アゴニストの活性を抑制する方法。
- 該アンタゴニストをTLR7および/またはTLR9アゴニストの前またはそれと同時に投与することを含む請求項10に記載の方法。
- TLR7および/またはTLR9介在性自己免疫疾患を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、該哺乳動物に、請求項1、2、または4に記載のアンタゴニスト、またはその組成物を投与することを含む、
該自己免疫疾患にTLR7および/またはTLR9が介在し、該自己免疫疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛、またはヴェグナー肉芽腫症から選ばれる、方法。 - 該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、キナーゼ阻害剤、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項12に記載の方法。
- 投与経路が、非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬もしくは口内洗浄液の形である請求項12に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項12に記載の方法。
- 請求項1、2、または4のいずれかに記載のアンタゴニスト、またはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、TLR7および/またはTLR9介在性自己免疫性疾患の予防方法であって、該自己免疫疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛、またはヴェグナー肉芽腫症から選ばれる方法。
- 該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項16に記載の方法。
- 投与経路が、非経口的粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬もしくは口内洗浄液の形である請求項16に記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである請求項16に記載の方法。
- 1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子をさらに含む請求項3に記載の組成物。
- 1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子をさらに含む請求項5に記載の組成物。
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