CN103415302A - 调控基于toll-样受体的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(iro)化合物 - Google Patents

调控基于toll-样受体的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(iro)化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为TLR拮抗剂的新型免疫调节寡核苷酸(IRO)和其使用方法。这些IRO具有抑制或阻遏响应于TLR配体或TLR激动剂的TLR-介导的信号传导的独特序列。所述方法可用于预防和治疗癌症、自身免疫疾患、气道炎症、炎性疾患、传染病、皮肤疾患、变应性、哮喘或由病原体引起的疾病。

Description

调控基于TOLL-样受体的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物
发明背景
发明领域
本发明总体上涉及免疫学和免疫治疗领域，且更具体地涉及免疫调节寡核苷酸(IRO)组合物和其用于抑制和/或阻遏Toll-样受体-介导的免疫应答的用途。具体地，本发明涉及独特地抑制通过TLR7和/或TLR9刺激正常地产生的细胞因子的Toll-样受体7(TLR7)和/或TLR9拮抗剂。
相关技术概述
Toll-样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上，并已显示其参与先天性免疫应答(Hornung，V.等人，(2002)J.Immunol.168：4531-4537)在脊椎动物或哺乳动物中，该家族由称为TLR1至TLR10的十种蛋白组成，已知这十种蛋白识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关的分子模式(Poltorak，a.等人(1998)Science 282：2085-2088；Underhill，D.M.，等人(1999)Nature 401：811-815；Hayashi，F.et.al(2001)Nature 410：1099-1103；Zhang，D.等人(2004)Science303：1522-1526；Meier，A.等人(2003)Cell.Microbiol.5：561-570；Campos，M.A.等人(2001)J.Immunol.167：416-423；Hoebe，K.等人(2003)Nature 424：743-748；Lund，J.(2003)J.Exp.Med.198：513-520；Heil，F.等人(2004)Science303：1526-1529；Diebold，S.S.，等人(2004)Science 303：1529-1531；Hornung，V.等人(2004)J.Immunol.173：5935-5943)。TLR是哺乳动物借以识别外来分子并发动针对其的免疫应答的关键工具，而且还提供了借以联系先天性和适应性免疫应答的工具(Akira，S.等人(2001)Nature Immunol.2：675-680；Medzhitov，R.(2001)Nature Rev.Immunol.1：135-145)。还已显示TLR在许多疾病包括自身免疫、传染病和炎症的病理发生中起作用(Cook，D.N.等人(2004)Nature Immunol.5：975-979)，且利用适当的剂调节TLR-介导的激活可提供用于疾病干预的工具。
一些TLR位于细胞表面以检测和启动对细胞外病原体的应答，而其他TLR位于细胞内部以检测和启动对细胞内病原体的应答。表1提供了TLR的表示、其细胞位置和其已知的激动剂(Diebold，S.S.等人(2004)Science 303：1529-1531；Liew，F.等人(2005)Nature 5：446-458；Hemmi H等人(2002)Nat Immunol3：196-200；Jurk M等人，(2002)Nat Immunol 3：499；Lee J等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：6646-6651)；(Alexopoulou，L.(2001)Nature 413：732-738)。
表1
TLR分子 激动剂
细胞表面TLR：
TLR2 细菌脂肽
TLR4 革兰氏阴性细菌
TLR5 能运动的细菌
TLR6 革兰氏阳性细菌
内体TLR：
TLR3 双链RNA病毒
TLR7 单链RNA病毒
TLR8 单链RNA病毒
TLR9 未甲基化DNA
已显示细菌和合成DNA中存在的某些未甲基化CpG基序激活免疫系统和诱导抗肿瘤活性。(Tokunaga T等人，J.Natl.Cancer Inst.(1984)72：955-962；ShimadaS，等人，Jpn.H cancer Res，1986，77，808-816；Yamamoto S，等人，Jpn.J.CancerRes.，1986，79，866-73)。利用含有CpG二核苷酸的反义寡核苷酸的其他研究显示刺激免疫应答(Zhao Q，等人(1996)Biochem.Pharmacol.26：173-182)。随后的研究证明TLR9识别细菌和合成DNA中存在的未甲基化CpG基序(Hemmi，H.等人(2000)Nature 408：740-745)。Other modifications of含有CpG的硫代磷酸寡核苷酸的其他修饰也可影响其作为通过TLR9的免疫应答的调控物(modulator)的能力(参见，如，Zhao等人，Biochem.Pharmacol.(1996)51：173-182；Zhao等人(1996)Biochem Pharmacol.52：1537-1544；Zhao等人(1997)AntisenseNucleic Acid Drug Dev.7：495-502；Zhao等人(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9：3453-3458；Zhao等人(2000)Bioorg.Med.Chem.Lett.10：1051-1054；Yu，D.等人(2000)Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2585-2588；Yu，D.等人(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.11：2263-2267；and Kandimalla，E.等人(2001)Bioorg.Med.Chem.9：807-813)。此外，结构活性关系研究允许鉴定诱导不同于获自未甲基化CpG二核苷酸的免疫应答谱的特异性免疫应答谱的合成基序和新型基于DNA的化合物。(Kandimalla，E.等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.U S A102：6925-6930.Kandimalla，E.等人(2003)Proc.Nat.Acad.Sci.U S A100：14303-14308；Cong，Y.等人(2003)Biochem Biophys Res.Commun.310：1133-1139；Kandimalla，E.等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.306：948-953；Kandimalla，E.等人(2003)Nucleic Acids Res.31：2393-2400；Yu，D.等人(2003)Bioorg.Med.Chem.11：459-464；Bhagat，L.等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.300：853-861；Yu，D.等人(2002)Nucleic Acids Res.30：4460-4469；Yu，D.等人(2002)J.Med.Chem.45：4540-4548.Yu，D.等人(2002)Biochem.Biophys.Res.Commun.297：83-90；Kandimalla.E.等人(2002)Bioconjug.Chem.13：966-974；Yu，D.等人(2002)Nucleic Acids Res.30：1613-1619；Yu，D.等人(2001)Bioorg.Med.Chem.9：2803-2808；Yu，D.等人(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.11：2263-2267；Kandimalla，E.等人(2001)Bioorg.Med.Chem.9：807-813；Yu，D.等人(2000)Bioorg.Med.Chem.Lett.10：2585-2588；Putta，M.等人(2006)Nucleic Acids Res.34：3231-3238).
TLR的选择性定位和由此产生的信号传导提供了其在免疫应答中的作用的洞察。免疫应答基于参与应答的细胞亚组包括先天性和适应性应答二者。例如，参与经典的细胞介导的功能诸如延迟型超敏感性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)激活的T辅助(Th)细胞是Th1细胞。这一应答是身体对抗原(如病毒感染、细胞内病原体和肿瘤细胞)的先天性应答，并造成IFN-γ的分泌和CTL的共同激活。替代地，作为辅助细胞参与B-细胞激活的Th细胞是Th2细胞。已显示Th2细胞响应于细菌和寄生虫被激活并可通过分泌IL-4和IL-5介导身体的适应性免疫应答(如IgE产生和嗜曙红细胞激活)。免疫应答的类型受响应于抗原暴露产生的细胞因子的影响，而Th1和Th2细胞分泌的细胞因子的差异可能是这两个亚组的不同生物功能的结果。
虽然TLR的激活参与免疫应答的发动，但是通过TLR的对免疫系统的不受控制的刺激可在免疫受损的受治疗者中加剧某些疾病。近年来，多个研究组显示了合成的寡脱氧寡核苷酸(ODN)作为炎性细胞因子抑制剂的用途(Lenert，P.等人(2003)DNA Cell Biol.22(10)：621-631)。
使用某些合成的ODN，Lenert等人报告了产生the ability to produce抑制性ODN的能力(Lenert，P.等人(2003)DNA Cell Biol.22(10)：621-631)。这些抑制性ODN需要两个三联体序列，近端的“CCT”三联体和远端的“GGG”三联体。除了这些含有三联体的抑制性ODN之外，多个研究组还报告了可抑制含有CpG的ODN对TLR-9介导的激活的其他特异性DNA序列。这些“抑制性”或“阻遏性”基序富含易于被甲基化的多聚“G”(如“GGGG”)或“GC”序列并存在于哺乳动物和某些病毒的DNA中(参见如；Chen，Y.，等人，Gene Ther.8：1024-1032(2001)；Stunz，L.L.，Eur.J.Immunol.32：1212-1222(2002)。Duramad，O.，等人，J.Immunol.，174：5193-5200(2005)和Jurk et.al(US 2005/0239733)，描述了在序列内含有GGGG基序的抑制性DNA寡核苷酸的结构。Patole等人证明含有GGGG的ODN将阻遏全身性红斑狼疮(Patole，P.等人(2005)J.Am.Soc.Nephrol.16：3273-3280)。另外，Gursel，I.，等人，J.Immunol.，171：1393-1400(2003)，描述了以高频率存在于哺乳动物端粒中的重复TTAGGG元件下调CpG诱导的免疫激活。Shirota，H.，等人，J.Immunol.，173：5002-5007(2004)，证明含有TTAGGG元件的合成的寡核苷酸模拟这一活性并能够有效地预防/治疗某些Th1依赖性自身免疫性疾病。
相反，一些研究质疑含有多聚G的ODN作为TLR的拮抗剂起作用的观点。例如，US 6,426,334，Agrawal等人，证明施用含有GGGG串的CpG寡核苷酸具有强效的抗病毒和抗癌活性，且施用这些化合物将造成血清IL-12浓度的增加。另外，已知含有polyG序列的CpG寡聚体通过TLR9激活诱导免疫应答(Verthelyi D等人，J Immunol.166，2372，2001；Gursel M等人，J Leukoc Biol，71，813，2001，Krug A等人，Eur J Immunol，31，2154，2001)并显示抗肿瘤和抗病毒活性(Ballas GK等人，J Immunol，167，4878，2001；Verthelyi D等人，J Immunol，170，4717，2003)。此外，已知polyG寡核苷酸抑制HIV和Rel A(McShan WM，等人，J Biol Chem.，267(8)：5712-21，1992；Rando，RF等人，J Biol Chem，270(4)：1754-60，1995；Benimetskaya L，等人，Nucleic Acids Res.，25(13)：2648-56，1997)；且含有免疫刺激性CpG基序和4个连续G核苷酸的ODN(称为A类ODN)诱导干扰素-γ产生和免疫应答的Th1转变。而且，在临床前疾病模型中，已显示A类ODN诱导TLR-介导的免疫应答。
作为另外的限制，已显示含有鸟苷串的寡核苷酸形成四聚体(tetraplex)结构，作为适体起作用，和抑制凝血酶活性(Bock LC等人，Nature，355：564-6，1992；Padmanabhan，K等人，J Biol Chem.，268(24)：17651-4，1993)。因此，还不清楚是单链还是多链结构有效地阻遏TLR9激活。
Kandimalla等人(11/549,048)描述了不需要polyG序列的新型种类的TLR拮抗剂。Kandimalla等人还描述了应用这些新型组合物来治疗和预防各种疾病和疾患(11/549,048；11/743,876；12/140,334；12/140,338；12/244199)。然而，开发不需要polyG序列并因此不存在形成二级结构额问题的另外的TLR拮抗剂仍是挑战。这一挑战可通过设计可作为TLR 7和/或9的独特抑制剂起作用的新的基于寡核苷酸的化合物和组合物来解决。此类新的定制化合物和组合物将可用于许多临床上重要的应用，包括治疗和预防具有免疫刺激性组分的疾病和疾患。
发明简要概述
发明人惊奇地发现，独特地修饰核心免疫刺激性二核苷酸的5’-侧的核酸序列、核心免疫刺激性二核苷酸内的核酸、核苷酸之间的连接或连接两个或更多个寡核苷酸的连接物产生TLR7和/或TLR9的新型拮抗剂，该新型拮抗剂不同地拮抗、抑制、阻遏或阻止通过TLR7和/或TLR9刺激正常地产生的体外和体内细胞因子和趋化因子谱。这一拮抗、抑制、阻遏或阻止对TLR7和/或TLR9激动剂的细胞因子和趋化因子响应的能力提供了以疾病特异性和甚至是患者特异性方式预防和/或治疗各种疾病状况的能力。
因此，本发明提供作为TLR7和/或TLR9的不同拮抗剂起作用的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物和使用此类化合物来拮抗、抑制、阻遏或阻止TLR7-和/或TLR9-介导的免疫刺激的方法。这些IRO化合物包含免疫刺激性基序并且将是免疫刺激性的，但是在免疫刺激性基序的5’-侧的核酸序列和/或免疫刺激性基序中具有一种或多种化学修饰时除外。优先拮抗、抑制、阻遏或阻止TLR7和/或TLR9的活性的IRO化合物和组合物具有结构5-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中CG是选自CpG、C*pG、C*pG*或CpG*的寡核苷酸基序，其中C是胞嘧啶，C*是胞嘧啶类似物或衍生物，G是鸟嘌呤和G*是鸟嘌呤类似物或衍生物；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；Nm和Nm在每次出现时独立地是核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸连接物；条件是寡核苷酸基序的N1、N2和N3和/或C和/或G中的至少一个是拮抗、抑制、阻遏或阻止该寡核苷酸基序的活性的核苷酸衍生物；且另外的条件是该化合物含有少于4个连续鸟苷核苷酸和优选地少于3个连续鸟苷，其中所述寡核苷酸基序的免疫刺激性活性被所述核苷酸衍生物拮抗、抑制、阻遏或阻止；且其中m是0至约30的数字。
在一些实施方案中，IRO化合物可包含至少两个寡核苷酸，其中至少两个寡核苷酸经由其3’端的直接核苷酸与核苷酸间的连接通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基或经由其3’端的非核苷酸连接物通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基而共价连接。在此实施方案的优选方面，IRO化合物的至少一个寡核苷酸具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。在此实施方案的更优选的方面，IRO化合物的至少两个寡核苷酸具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。此类IRO化合物可具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’-X-3’-Nm-N3N2N1GCN1N2N3-Nm-5’，其中X是核苷酸连接或非核苷酸连接物和Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。
根据本发明的IRO化合物和组合物在各种细胞类型中和在各种体外和体内实验模型中优先抑制TLR7和/或TLR9-介导的免疫应答，每种化合物或组合物提供不同的免疫抑制谱。
本发明还提供包含根据本发明的IRO化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供抑制脊椎动物或哺乳动物中TLR-介导的免疫应答的方法，该方法包含向哺乳动物施用药学有效量的根据本发明的IRO化合物或组合物。在一些优选的实施方案中，阻遏或抑制TLR刺激包含施用根据本发明的IRO化合物，其中所述TLR选自TLR7和TLR9。
本发明还提供阻遏或抑制TLR激动剂的活性的方法，该方法包含施用根据本发明的IRO化合物，其中所述IRO化合物与TLR激动剂同时、在TLR激动剂之前或在TLR激动剂之后施用。在优选的实施方案中，TLR激动剂选自TLR7和TLR9的激动剂。
本发明还提供治疗性处理具有由TLR7和/或TLR9介导的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包含向哺乳动物施用药学有效量的根据本发明的IRO化合物。在优选的实施方案中，所述疾病是癌症、自身免疫性疾病或疾患、气道炎症、炎性疾病或疾患、传染病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、牛皮癣、硬皮症、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲劳综合征、结节病、移植排斥反应、变应性、哮喘或由病原体引起的疾病。优选的自身免疫性疾病和疾患包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩病(Chron’s disease)、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎(也称为″巨细胞动脉炎″)、血管炎、白癜风、外阴疼痛和韦格纳氏肉芽肿。优选的炎性疾病和疾患包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、白塞氏病、超敏感性、炎症性肠疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎、和血管炎。
本发明还提供预防脊椎动物或哺乳动物中的癌症、自身免疫性疾病或疾患、气道炎症、炎性疾病或疾患、传染病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、牛皮癣、硬皮症、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲劳综合征、结节病、移植排斥反应、变应性、哮喘或由病原体引起的疾病的方法，该方法包含向哺乳动物施用药学有效量根据本发明的IRO化合物。优选的自身免疫性疾病和疾患包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩病、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎(也称为″巨细胞动脉炎″)、血管炎、白癜风、外阴疼痛和韦格纳氏肉芽肿。优选的炎性疾病和疾患包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、白塞氏病、超敏感性、炎症性肠疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎、和血管炎。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的IRO化合物与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂、激酶抑制剂或共刺激分子或其组合联合施用。在一些优选的实施方案中，施用路径是胃肠外、粘膜递送、口服、舌下、透皮、体表、吸入、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、胃内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼液或漱口剂形式。
附图简述
图1是本发明的免疫调节化合物的线性合成的合成方案。DMTr＝4，4′-二甲氧基三苯甲基；CE＝氰乙基。
图2是本发明的免疫调节化合物的平行合成的合成方案。DMTr＝4，4′-二甲氧基三苯甲基；CE＝氰乙基。
图3描绘在根据实施例3处理的小鼠脾细胞中通过TLR7/9拮抗剂的根据本发明的TLR7/9拮抗剂抑制TLR7诱导的细胞因子/趋化因子的能力。
图4描绘在根据实施例3处理的小鼠脾细胞中通过TLR7/9拮抗剂的根据本发明的TLR7/9拮抗剂抑制TLR9诱导的细胞因子/趋化因子的能力。
图5描绘在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR7/9拮抗剂体内抑制TLR7诱导的IL-12的能力。
图6描绘在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR7/9拮抗剂体内抑制TLR9诱导的IL-12的能力。
图7描绘在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR7/9拮抗剂随时间体内抑制TLR7诱导的IL-12的能力。
图8描绘在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR7/9拮抗剂随时间体内抑制TLR9诱导的IL-12的能力。
图9描绘在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR7/9拮抗剂体内选择性抑制小鼠TLR7&9诱导的细胞因子的能力。
图10证明在根据实施例4处理的小鼠中根据本发明的TLR 7/9拮抗剂不体内抑制TLR3或TLR5的活性。
优选实施方案详述
本发明涉及新型基于寡核苷酸的化合物作为免疫调控剂用于免疫治疗应用的治疗用途。本发明提供通过其与TLR7和/或TLR9的相互作用提供不同的免疫抑制谱的新型基于寡核苷酸的化合物。具体地，本发明提供作为toll-样受体(TLR)的拮抗剂抑制和/或阻遏TLR-介导的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物。这些IRO具有提供其对响应于内源和/或外源TLR配体或激动剂的TLR7-和/或TLR9-介导的信号传导的抑制或阻遏的化学修饰、和/或核苷酸间连接、和/或寡核苷酸之间的连接物。本文引用的参考文献反映本领域的知识水平并通过引用整体并入本文。所引用的参考文献和本说明书的教导之间的任何冲突将以本说明书为准。
本发明还提供阻遏TLR导致的免疫应答的方法并可用于免疫治疗应用，诸如，但不限于，在成人和儿科以及兽医学应用中治疗癌症、自身免疫疾患、哮喘、呼吸道变应性、食物变应性、皮肤变应性、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、胸膜炎、慢性感染、炎性疾病、炎性肠综合征、败血症、和细菌、寄生虫和病毒感染。因此，本发明提供具有用于免疫治疗的最佳水平的免疫调控效果的IRO化合物以及制备和使用此类化合物的方法。此外，本发明的IRO化合物可与例如疫苗、抗原、抗体、变应原、化疗剂(化疗和靶向治疗二者)、和/或反义寡核苷酸联合用于预防和治疗疾病。
定义
术语“寡核苷酸”一般指包含多个连接的核苷单元的多核苷。此类寡核苷酸可获自现有的核酸源，包括基因组或cDNA，但优选地通过合成方法产生。在优选的实施方案中，每个核苷单元与野生型寡核苷酸相比可涵盖多种化学修饰和取代，包括但不限于修饰的核苷碱基和/或修饰的糖单元。化学修饰的实例是本领域技术人员已知的并描述于，例如Uhlmann E等人(1990)Chem.Rev.90：543；″Protocols for Oligonucleotides and Analogs″Synthesis and Properties & Synthesisand Analytical Techniques，S.Agrawal，Ed，Humana Press，Totowa，USA 1993；andHunziker，J.等人(1995)Mod.Syn.Methods 7：331-417；和Crooke，S.等人(1996)Ann.Rev.Pharm.Tox.36：107-129。核苷残基可通过多种已知的核苷间连接中的任何一种彼此偶联。此类核苷间连接包括但不限于，磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、烷氧羰基、氨基乙酸酯、氨基甲酸酯、吗啉代、硼代、硫醚、桥接氨基磷酸酯、桥接亚甲基膦酸酯、桥接硫代磷酸酯、和砜核苷间连接。术语″寡核苷酸″还涵盖具有一种或多种立体特异性核苷间连接(如，(RP)-或(SP)-硫代磷酸酯、烷基膦酸酯，或磷酸三酯连接)。如本文所用，术语″寡核苷酸″和″二核苷酸″明确地意图包括具有任何此类核苷间连接的多核苷和二核苷，无论所述连接是否包含磷酸酯基团。在某些优选的实施方案中，这些核苷间连接可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯连接或其组合。
术语″2′-取代的核糖核苷″或“2’-取代的阿糖苷”一般包括其中戊糖部分2′位置处的羟基基团被取代产生2’-取代的或2′-O-取代的核糖核苷的核糖核苷或阿糖核苷。在某些实施方案中，此类取代是用含有1-6个饱和或不饱和碳原子的低级烃基基团、用卤素原子、或用具有6-10个碳原子的芳基基团，其中此类烃基或芳基基团可以是未取代的或可以是取代的，例如，用卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基基团。2′-O-取代的核糖核苷或2’-O-取代的-阿糖苷包括但不限于2’-氨基、2’-氟、2’-烯丙基、2’-O-烷基和2’-炔丙基核糖核苷或阿糖苷、2′-O-甲基核糖核苷或2’-O-甲基阿糖苷和2′-O-甲氧基乙氧基核糖核苷或2’-O-甲氧基乙氧基阿糖苷。
术语″3′″当用于指方向时，一般指位于相同多核苷酸或寡核苷酸中另一区域或位置的3′(下游)的多核苷酸或寡核苷酸区域或位置。
术语″5′″当用于指方向时，一般指位于相同多核苷酸或寡核苷酸中另一区域或位置的5′(上游)的多核苷酸或寡核苷酸区域或位置。
术语″约″一般指准确的数字不是关键的。因此，寡核苷酸中核苷残基的数目不是关键的，且具有少一个或两个核苷残基、或具有一个至多个另外的核苷残基的寡核苷酸预期为上述每个实施方案的等同物。
术语“激动剂”一般指结合细胞的受体并诱导应答的物质。激动剂经常模拟天然存在的物质诸如配体的作用。
术语“拮抗剂”一般指减弱、抑制或阻遏激动剂或配体的作用的物质。
术语″佐剂″一般指当被加入免疫原性剂诸如疫苗或抗原时增强或加暴露于该混合物的接受者宿主对该剂的免疫应答的物质。
术语″气道炎症″一般包括但不限于哮喘。
术语″变应原″一般指抗原或分子通常是蛋白的抗原性部分，其在暴露于受治疗者时引发变应性应答。通常，受治疗者是通过例如风团和潮红检验或本领域中已知的任何方法表明为对变应原变应性的。即使仅有一小亚组的受治疗者在暴露于分子时展现变应性免疫应答，该分子也被称为是变应原。
术语″变应性″一般指特征为炎症的不适当的免疫应答，且包括但不限于食物变应性和呼吸道变应性。
术语″抗原″一般指被抗体或被T细胞抗原受体识别和选择性结合、导致诱导免疫应答的物质。抗原可包括但不限于肽、蛋白、核苷、核苷酸和其组合。抗原可以是天然的或合成的，并且一般诱导对该抗原特异的免疫应答。
术语“自身免疫疾病”和自身免疫疾患”一般指其中″自身″组分受到免疫系统攻击的疾病或疾患。
术语“TLR-介导的疾病”或TLR-介导的疾患”一般指其中一种或多种TLR的激活是贡献因素的任何病理状况。此类状况包括但不限于癌症、自身免疫性疾病或疾患、气道炎症、炎性疾病或疾患、传染病、皮肤疾患、变应性、哮喘或由病原体导致的疾病。
术语″生理上可接受的″一般指不干扰根据本发明的IRO化合物或组合物的效力并与生物系统诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体相容的材料。优选地，生物系统是活生物体，诸如脊椎动物或哺乳动物。
术语″载体″一般涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、脂质、含有脂质的囊泡、微球、脂质体胶囊或本领域熟知的用于药物制剂的其他材料。应理解，载体、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用路径。含有这些材料的药学可接受制剂的制备描述于，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，MackPublishing Co.，Easton，PA，1990。
术语″共施用″一般指在时间上充分接近地施用至少两种不同的物质以调控、阻遏或抑制免疫应答。共施用指至少两种不同物质以任何顺序、以单独剂量或分开剂量同时施用、以及以相距多达数天的时间间隔量施用。
术语“互补”一般指具有与核酸杂交的能力。此类杂交通常是互补链之间氢键键合的结果，优选地形成Watson-Crick或Hoogsteen碱基对，虽然其他氢键键合模式以及碱基堆叠也可导致杂交。
术语″有效量″或″足量″一般指足以实现期望的生物效应诸如有益结果的量。因此，″有效量″或“足量”将取决于施用其的背景。在施用调控针对共施用的抗原的免疫应答的化合物或组合物的背景下，根据本发明的IRO化合物或组合物和抗原有效量是当与单独施用抗原时获得的免疫应答相比足以实现期望的调控、抑制或阻遏的量。有效量可以以一次或多次施用来施用
术语″联合″一般指在治疗患者的疾病或疾患过程中，施用根据本发明的IRO化合物或组合物和不减小根据本发明的IRO化合物或组合物的免疫抑制效果的对于治疗疾病或疾患有用的剂。此类联合治疗还可包括根据本发明的IRO化合物或组合物和/或独立的剂的多与一次施用。根据本发明的IRO化合物或组合物和/或所述剂的施用可以是通过相同或不同路径。
术语″个体″或″受治疗者″或“脊椎动物”一般指哺乳动物。哺乳动物一般包括但不限于，人类、非人灵长类、大鼠、小鼠、猫、狗、马、牛、奶牛、猪、绵羊和兔。
术语“激酶抑制剂”一般指拮抗或抑制细胞中依赖磷酸化的细胞信号传导和/或生长途径的分子。激酶抑制剂可以是天然存在的合成的，并包括具有作为口服治疗剂施用的潜能的小分子。激酶抑制剂具有快速和特异地抑制靶激酶分子的激活的能力。蛋白激酶是有吸引力的药物靶，部分是因为它们调节广泛的信号传导和生长途径并包括许多不同的蛋白。如此，它们具有治疗涉及激酶信号传导的疾病，包括癌症、心血管疾病、炎性疾患、糖尿病、黄斑变性和神经学疾患的极大潜能。激酶抑制剂的实例包括索拉非尼(Nexavar)、Sutent
Figure BPA00001719017300122
达沙替尼、DasatinibTM、ZactimaTM、TykerbTM和STI571。
术语“核苷”一般指由糖，通常是核糖或脱氧核糖，和嘌呤或嘧啶碱基组成的化合物。
术语“核苷酸”一般指包含与糖连接的磷酸酯基团的核苷。
如本文所用，术语″嘧啶核苷″指其中核苷的碱基组分是嘧啶碱基(如，胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U))的核苷。相似地，术语″嘌呤核苷″指其中核苷的碱基组分是嘌呤碱基(如，腺嘌呤(A)或鸟嘌呤(G))的核苷。
术语“类似物”或“衍生物″可互换地使用，一般指具有修饰的碱基和/或糖的任何嘌呤和/或嘧啶核苷酸或核苷。修饰的碱基是鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶之外的碱基。修饰的糖是核糖或2’脱氧核糖之外的并且可用于寡核苷酸的主链中的任何糖。
术语“抑制”或″阻遏″一般指应答的降低或阻止或应答的定性差异，其可另外地由应答的引发和/或刺激而产生。
术语″非核苷酸连接物″一般指可通过含磷连接之外的连接来连接或被连接到寡核苷酸的任何连接或部分。优选地此类连接物是约2埃至约200埃长度。
术语“核苷酸连接”一般指通过含磷连接直接连接两个核苷的3’和5’羟基基团的直接3’-5’连接。
术语“寡核苷酸基序”指寡核苷酸序列，包括选自CpG、C*pG、C*pG*或CpG*的二核苷酸。术语CpG、C*pG、C*pG*和CpG*指免疫刺激性的寡核苷酸基序，其中C是胞嘧啶、C*是胞嘧啶类似物或衍生物、G是鸟嘌呤和G*是鸟嘌呤类似物或衍生物。
“将是免疫刺激性的、但在具有一个或多个修饰时除外的寡核苷酸基序”是指在亲本寡核苷酸中是免疫刺激性的、但在衍生物寡核苷酸中不是免疫刺激性的寡核苷酸基序，其中衍生物寡核苷酸基于亲本寡核苷酸、但具有一个或多个修饰。换言之，“将是免疫刺激性的、但在具有一个或多个修饰时除外的寡核苷酸基序”指将具有TLR9激动剂活性但事实上已通过TLR9诱导部分本身和/或通过基于寡核苷酸的化合物内的一种或多种化学修饰被功能上阻断或抑制了对TLR9介导的免疫应答的诱导的TLR9诱导部分。抑制的TLR9诱导部分活性的修饰包括但不限于，2’-OMe-核糖核苷、3’-OMe-核糖核苷、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、dU、β-L-脱氧核苷、α-脱氧核苷、无碱基核苷、丙二醇连接物、氨基连接物、异丙氧基、甘油连接物、2’-5’-DNA、2’-5’RNA和P-Me DNA。
术语″治疗″一般指意图获得有益或期望的结果的方法，其可包括疾病或疾患的症状的缓解和/或疾病或疾患的进展的延迟和/或改善。
根据本发明的某些IRO显示在表2中。在该表中，除了用‘o’指出的地方，否则IRO化合物全部具有硫代磷酸(PS)连接。除了指出的地方，否则所有核苷酸是脱氧核糖核苷酸。
表2
Figure BPA00001719017300141
Figure BPA00001719017300151
Figure BPA00001719017300161
Figure BPA00001719017300171
Figure BPA00001719017300181
G1＝7-去氮-dG；G2＝AraG；C*＝5-Me-dC；C *＝2’-O-Me-5-Me-C；A^/G^/T^/G^＝2’-O-(2-甲氧基乙基)-核糖核苷酸；X＝甘油连接物(也称为1，2，3-丙三醇连接物)；X1＝1，2，4-丁三醇连接物；Z＝1，3，5-戊三醇连接物；X4＝3-三甲基氨基-1，2-丙二醇连接物；X5＝双-1，5-O-(3’-胸苷基)-1，3，5-戊三醇连接物；X6＝双-1，5-O-[3’-(1，2-二脱氧-D-核糖基)]-1，3-5-戊三醇连接物；X7＝3-(2-羟乙基)-1，5-戊二醇连接物；G/U/A/C＝2’-O-Me-核糖核苷酸s；o＝磷酸二酯连接。
在第一方面，本发明提供免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物。术语“IRO”指为TLR7-和/或TLR9的拮抗剂的基于免疫调节寡核苷酸的化合物，其中所述化合物包含寡核苷酸基序和至少一个修饰，其中所述寡核苷酸基序将是免疫刺激性的，但当具有功能上阻断或抑制寡核苷酸基序的活性的一个或多个修饰时除外，条件是所述化合物含有少于4个连续鸟苷核苷酸和优选地少于3个连续鸟苷核苷酸。此类修饰可以在寡核苷酸5’末端、在寡核苷酸基序侧翼的5’序列中、和/或在免疫刺激性寡核苷酸基序中。这些修饰导致拮抗、抑制、阻遏或阻止TLR7-和/或TLR9-介导的免疫刺激的IRO化合物。此类修饰可以针对免疫刺激性寡核苷酸基序侧翼或此类寡核苷酸基序内的核苷酸/核苷的碱基、糖残基和/或磷酸酯主链。
IRO化合物的通用结构具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中CG是选自CpG、C*pG、C*pG*或CpG*的寡核苷酸基序，其中C是胞嘧啶、C*是胞嘧啶类似物或衍生物、G是鸟嘌呤和G*是鸟嘌呤类似物或衍生物；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；Nm和Nm在每次出现时独立地是核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸连接物；条件是寡核苷酸基序的N1、N2，和N3和/或C和/或G中的至少一个是功能上阻断或抑制寡核苷酸基序的活性的核苷酸衍生物；且另外条件是所述化合物含有少于4个连续鸟苷核苷酸和优选地少于3个连续鸟苷，其中寡核苷酸基序的免疫刺激活性被所述核苷酸衍生物拮抗、抑制、阻遏或阻止；且其中m是0至约30的数字。
在优选的实施方案中，N1是功能上阻断或抑制寡核苷酸基序的活性的核苷酸衍生物。在优选的实施方案中，N1和N2、或N1和N3、或N2和N3、或N1、N2和N3是是功能上阻断或抑制寡核苷酸基序的活性的核苷酸衍生物。
在优选的实施方案中，IRO化合物不是反义寡核苷酸。
在本发明的某些实施方案中，IRO化合物可包含至少个寡核苷酸(例如2、3、4、5或6个寡核苷酸)，其中至少两个寡核苷酸至少两个寡核苷酸经由其3’端的直接核苷酸与核苷酸间的连接通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基或经由其3’端的非核苷酸连接物通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基而共价连接。在此实施方案的优选方面，IRO化合物的至少一个寡核苷酸具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。在此实施方案的更优选的方面，IRO化合物的至少两个寡核苷酸具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’，其中Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。此类IRO化合物可具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’-X-3’-Nm-N3N2N1GCN1N2N3-Nm-5’，其中X是核苷酸连接或非核苷酸连接物和Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。
在本发明的某些实施方案中，为TLR7和/或TLR9的拮抗剂的IRO化合物具有结构5-NpN3N2N1C*G*N1N2N3NzN4N5-3’，其中C*G*是其中C*是5-Me-dC、和G*是7-去氮-dG的寡核苷酸基序；N1-N2在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；Np和Nz在每次出现时独立地是核苷酸或核苷酸衍生物；N4-N5在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；p是0至约30的数字和z是0至约30的数字；条件是所述化合物含有少于3个连续鸟苷。在某些实施方案中，p和z独立地是1至约20的数字。在某些实施方案中，p和z独立地是2至约15的数字。在某些实施方案中，p和z独立地是3至约10的数字。
在本发明的某些实施方案中，为TLR7和/或TLR9的拮抗剂的IRO化合物具有结构5-NpN3N2N1C*G*N1N2N3NzN4N5-3’，其中C*G*是其中C*是5-Me-dC、和G*是7-去氮-dG的寡核苷酸基序；N1-N2在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；N3在每次出现时独立地是核苷酸；N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸；Np和Nz在每次出现时独立地是核苷酸；N4-N5在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；p是5和z是3；条件是所述化合物含有少于3个连续鸟苷。
在优选的实施方案中，具有结构5’-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’的两个寡核苷酸经由其3’端的直接核苷酸与核苷酸间的连接通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基或经由其3’端的非核苷酸连接物通过糖的3’位置或通过修饰的糖或修饰的核碱基而共价连接。在此实施方案的优选方面，IRO化合物具有结构5-Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-3’-X-3’-Nm-N3N2N1GCN1N2N3-Nm-5’，其中X是核苷酸连接或非核苷酸连接物和Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3和Nm如上文对于IRO化合物的通用结构所述。在优选的实施方案中，所述两个寡核苷酸经由核苷酸连接直接共价连接。在更优选的实施方案中，所述两个寡核苷酸经由非核苷酸连接物共价连接。
作为非限制性实例，共价连接两个寡核苷酸的非核苷酸连接物可连接至糖的3′-羟基。在此类实施方案中，所述连接物包含借助基于磷酸酯的连接像，例如，磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯，或通过基于非磷酸酯的连接与3′-羟基连接的官能团。连接物与寡核苷酸的3’端偶联的可能位点在下面的式I中示出，其中B代表杂环碱基和其中指向P的箭头指示与磷的任何连接。
Figure BPA00001719017300211
在某些实施方案中，根据本发明的此方面，非核苷酸连接物是小分子、大分子或生物分子，包括但不限于，多肽、抗体、脂质、抗原、变应原、和寡糖。在某些其他实施方案中，非核苷酸连接物是小分子。对于本发明目的，小分子是具有少于1,000Da的分子量的有机部分。在一些实施方案中，小分子具有少于750Da的分子量。
在一些实施方案中，小分子是脂肪烃或芳香烃，其每一个可任选地以连接寡核苷酸或附加于寡核苷酸的直链包括一个或多个官能团，包括但不限于，羟基、氨基、硫醇、硫醚、醚、酰胺、硫代酰胺、酯、脲或硫脲。小分子可以是环状的或非环状的。小分子连接物的实例包括但不限于氨基酸、碳水化合物、环糊精、金刚烷胺、胆固醇、半抗原和抗生素。然而，对于描述非核苷酸连接物目的，术语″小分子″不意图包括核苷。
在一些实施方案中，非核苷酸连接物是烷基连接物或氨基连接物。烷基连接物可以是支链的或非支链的、环状的或非环状的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、手性的、非手性的或消旋混合物。烷基连接物可具有约2至约18个碳原子。在一些实施方案中，此类烷基连接物具有约2至约9个原子。在其他实施方案中，烷基连接物具有少于3个碳原子。在另外的实施方案中，烷基连接物具有至少3个碳原子和优先多于3个碳原子。一些烷基连接物包括一种或多种官能团，包括但不限于，羟基、氨基、硫醇、硫醚、醚、酰胺、硫代酰胺、酯、脲和硫醚。此类烷基连接物可包括但不限于1，2丙二醇、1，2，3丙三醇、1，3丙二醇、1，2，4-丁三醇、1，3，5-戊三醇、3-三甲基氨基-1，2-丙二醇、双-1，5-O-(3’胸苷基(-1，3，5-戊三醇、双-1，5-O-[3’-(1，2-二脱氧-D-核糖基)]-1，3，5-戊三醇、3-(2-羟乙基)-1，5-戊二醇、三甘醇、六甘醇、聚乙二醇连接物(如[-O-CH2-CH2-]n(n＝1-9))、甲基连接物、乙基连接物、丙基连接物、丁基连接物或己基连接物。在一些实施方案中，此类烷基连接物可包括肽或氨基酸。
在一些实施方案中，非核苷酸连接物可包括但不限于表3中列出的那些。
表3：代表性非核苷酸连接物
在一些实施方案中，小分子连接物是甘油或式HO-(CH2)o-CH(OH)-(CH2)p-OH的甘油同系物，其中o和p独立地是1至约6、1至约4、或1至约3的整数。在一些其他实施方案中，小分子连接物是1，3-二氨基-2-羟基丙烷的衍生物。一些此类衍生物具有式HO-(CH2)m-C(O)NH-CH2-CH(OH)-CH2-NHC(O)-(CH2)m-OH，其中m是0至约10、0至约6、2至约6、或2至约4的整数。
根据本发明的一些非核苷酸连接物允许连接多于两个寡核苷酸。例如，小分子连接物甘油具有3个可共价连接寡核苷酸的羟基基团。根据本发明的一些IRO因此包含与核苷酸或非核苷酸连接物连接的两个或多个寡核苷酸。此类IRO称为是“支链的”。
IRO化合物还可包含非共价连接的至少两个寡核苷酸，诸如通过静电相互作用、疏水相互作用、π-堆积相互作用、氢键键合和其组合。此类非共价连接的非限制性实例包括Watson-Crick碱基配对、Hoogsteen碱基配对和碱基堆积。
在优选的实施方案中，IRO化合物中的一个寡核苷酸不是反义寡核苷酸。在更优选的实施方案中，IRO化合物的寡核苷酸均不是反义寡核苷酸。
在某些实施方案中，根据本发明的组合物和方法中使用的免疫调节寡核苷酸中的嘧啶核苷具有结构(II)：
Figure BPA00001719017300231
其中：
D是氢键供体；
D′选自由以下组成的组：氢、氢键供体、氢键接受者、亲水基团、疏水基团、吸电子基团和供电子基团；
A是氢键接受者或亲水基团；
A’选自由以下组成的组：氢键接受者、亲水基团、疏水基团、吸电子基团和供电子基团；
X是碳或氮；和
S′是戊糖或己糖糖环、或糖类似物。
在某些实施方案中，糖环用磷酸酯部分、修饰的磷酸酯部分、或适合连接嘧啶核苷与另一核苷或核苷类似物的其他连接物部分衍生。
在一些实施方案中，氢键供体包括但不限于，-NH-、-NH2、-SH和-OH。优选的氢键接受者包括但不限于、C＝O、C＝S、和芳香杂环的环氮原子，如胞嘧啶的N3。
在一些实施方案中，结构(II)是嘧啶核苷衍生物。嘧啶核苷衍生物的实例包括但不限于，5-羟基胞嘧啶、5-羟基甲基胞嘧啶、N4-烷基胞嘧啶、或N4-乙基胞嘧啶、araC、5-OH-dC、N3-Me-dC、2’-O-Me-C、2’-O-Me-U、2’-O-Me-T、和4-硫尿嘧啶。化学修饰的衍生物还包括但不限于胸腺嘧啶或尿嘧啶类似物。在一些实施方案中，(II)中的糖部分S′是糖衍生物。合适的糖衍生物包括但不限于海藻或海藻衍生物、己糖或己糖衍生物、阿拉伯糖或阿拉伯糖衍生物。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物和方法中使用的免疫调节寡核苷酸中的嘌呤核苷具有结构(III)：
Figure BPA00001719017300241
其中：
D是氢键供体；
D’选自由以下组成的组：氢、氢键供体、和亲水基团；
A是氢键接受者或亲水基团；
X是碳或氮；
每个L独立地选自由以下组成的组：C、O、N和S；和
S′是戊糖或己糖糖环、或糖类似物。
在某些实施方案中，糖环用磷酸酯部分、修饰的磷酸酯部分、或适合连接嘧啶核苷与另一核苷或核苷类似物的其他连接物部分衍生。
在某些实施方案中，氢键供体包括但不限于，-NH-、-NH2、-SH和-OH。在某些实施方案中，氢键接受者包括但不限于，C＝O、C＝S、-NO2和芳香杂环的环氮原子，如鸟嘌呤的N1。
在一些实施方案中，结构(III)是呤核苷衍生物。嘌呤核苷衍生物的实例包括但不限于，鸟嘌呤类似物诸如7-去氮-G、7-去氮-dG、ara-G、6-硫-G、肌苷、Iso-G、洛索立宾、TOG(7-硫-8-氧)-G、8-溴-G、8-羟基-G、5-氨基间型霉素B、氧代间型霉素、7-甲基-G、9-p-氯苯基-8-氮杂-G、9-苯基-G、9-己基-鸟嘌呤、7-去氮-9-苄基-G、6-氯-7-去氮鸟嘌呤、6-甲氧基-7-去氮鸟嘌呤、8-氮-7-去氮-G(PPG)、2-(二甲基氨基)鸟苷、7-甲基-6-硫鸟苷、8-苄氧基鸟苷、9-去氮鸟苷、1-(B-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤、1-(2’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤、2’-O-甲基-G、和N1-Me-dG。化学修饰的衍生物还包括但不限于腺嘌呤类似物诸如9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤、2-氨基-N2-O-、甲基腺苷、8-氮-7-去氮-A、7-去氮-A、阿糖腺苷、2-氨基腺苷、N1-甲基腺苷、8-氮腺苷、5-碘杀结核菌素、和2’O-Me-A。在一些实施方案中，(III)中的糖部分S′是如对式II所定义的糖衍生物。
在本发明的某些实施方案中，免疫调节核酸包含含有至少一个B-L-脱氧核苷或3’-脱氧核苷的核酸序列。
在本发明的某些实施方案中，免疫调节寡核苷酸包含含有至少一个选自CpG、C*pG、C*pG*和CpG*的二核苷酸的核酸序列，其中C是胞嘧啶或2’-脱氧胞苷，G是鸟苷或2’-脱氧鸟苷，C*是2′-脱氧胸苷、1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-氧-7-去氮-8-甲基-嘌呤、5-Me-dC、2’-二脱氧-5-卤代胞嘧啶、2’-二脱氧-5-硝基胞嘧啶、阿糖胞苷、2′-脱氧-2′-取代的阿糖胞苷、2′-O-取代的阿糖胞苷、2′-脱氧-5-羟基胞苷、2′-脱氧-N4-烷基-胞苷、2′-脱氧-4-硫尿核苷、2’-O-取代的核糖核苷酸(包括但不限于，2’-O-Me-5-Me-C、2’-O-(2-甲氧基乙基)-核糖核苷酸或2’-O-Me-核糖核苷酸或其他嘧啶核苷类似物或衍生物，G*是2′-脱氧-7-去氮鸟苷、2′-脱氧-6-硫鸟苷、阿糖鸟苷、2′-脱氧-2′取代的-阿糖鸟苷、2′-O-取代的-阿糖鸟苷、2′-脱氧肌苷、2’-O-取代的核糖核苷酸(包括但不限于，2’-O-(2-甲氧基乙基)-核糖核苷酸；或2’-O-Me-核糖核苷酸)或其他嘌呤核苷类似物或衍生物，和p是选自由以下组成的组的核苷间连接：磷酸二酯、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯，和其中至少一个二核苷酸的活性受侧翼序列的调节。
在一些实施方案中，IRO化合物的寡核苷酸各自具有约6至约35个核苷残基、优选地约9至约30个核苷残基、更优选地约11至约23个核苷残基。在一些实施方案中，寡核苷酸具有约6至约18个核苷酸残基。
在一些实施方案中，IRO化合物可与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、增强免疫应答的特异性或幅度的佐剂或激酶抑制剂、或共刺激分子诸如细胞因子、趋化因子、蛋白配体、反式激活因子、肽和包含修饰的氨基酸的肽组合。
在第二方面，本发明提供包含根据本发明的IRO化合物和生理上可接受的载体的药物组合物。
在本发明此方面的实施方案中，所述组合物还可包含一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、增强免疫应答的特异性或幅度的佐剂或激酶抑制剂、或共刺激分子诸如细胞因子、趋化因子、蛋白配体、反式激活因子、肽和包含修饰的氨基酸的肽。
在第三方面，本发明提供抑制或阻遏哺乳动物中TLR-介导的免疫应答诱导的方法，此类方法包含向哺乳动物施用根据本发明的IRO化合物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。在优选的实施方案中，将所述IRO化合物施用至需要免疫阻遏的哺乳动物。
根据本发明的此方面，IRO化合物能够阻遏对另外的TLR配体或TLR激动剂的基于TLR的免疫应答。如下文的实施例中进一步讨论的，基于TLR的免疫应答被TLR激动剂或TLR配体(例如，免疫刺激性寡核苷酸)的激活可通过同时、之前或之后施用的IRO化合物而拮抗、抑制、阻遏或阻止，且此类拮抗、抑制、阻遏或阻止可在施用后维持延长的时间段(例如，数天)。本发明的这一有益性质对于疾病或疾患的预防和/或治疗具有独特优势。例如，在治疗疾病过程中某些TLR-激动剂的应用可导致不希望的免疫刺激，IRO化合物可拮抗、阻遏、抑制或阻止该不希望的免疫刺激。在施用TLR激动剂的同时、之前和/或之后施用IRO可允许来自TLR激动剂的治疗益处同时拮抗、阻遏、抑制或阻止不希望的副作用。此外，根据本发明的IRO化合物的事先施用可拮抗、阻遏、抑制或阻止针对随后或稍后的TLR激动剂攻击的免疫应答(例如，变应反应)。优选地TLR7和/或TLR9激动剂
在根据本发明的此方面的方法中，根据本发明的IRO化合物的施用可通过任何合适的路径，包括但不限于，胃肠外、粘膜递送、口服、舌下、透皮、体表、吸入、胃内、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼液或漱口剂形式。IRO化合物的治疗组合物的施用可以用有效减轻疾病的症状或替代标志物的剂量和时间段使用已知的程序进行。当全身施用时，治疗组合物优选地以达到约0.0001微摩尔/升至约100微摩尔/升的IRO化合物血液浓度的足够剂量施用。更优选地，全身施用将是达到约0.001微摩尔/升至约10微摩尔/升的IRO化合物血液浓度的足够剂量。对于局部施用，比这低得多的浓度可以是有效的，且高得多的浓度可以是耐受的。优选地，IRO化合物的总剂量在约0.001mg/患者/天至约200mg/kg体重/天范围内。可期望每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次地施用根据本发明的IRO化合物。可期望向个体同时或先后施用治疗有效量的一种或多种本发明的含有IRO的治疗组合物作为单一治疗事件。
IRO化合物可任选地连接至一种或多种变应原和/或抗原(自身的或外来的)、免疫原性蛋白诸如钥孔戚血蓝素(KLH)、霍乱毒素B亚基、或任何其他免疫原性载体蛋白。IRO还可与其他化合物(例如，佐剂)联合使用，包括但不限于，TLR激动剂(如TLR2激动剂、TLR4激动剂和TLR9激动剂)、弗氏不完全佐剂、KLH、单磷酰脂质A(MPL)、明矾、Merck明矾佐剂(MAA)、和皂苷包括QS-21和咪喹莫特、或其组合。
根据本发明的此方面方法在免疫系统的模型研究中是有用的。所述方法还对于人或动物疾病的预防性或治疗性治疗是有用的。例如，所述方法对于儿科、成人和兽医疫苗应用是有用的。
在第四方面，本发明提供用于治疗性治疗具有疾病或疾患的患者的方法，所述方法包含向患者施用根据本发明的IRO化合物。在不同的实施方案中，待治疗的疾病或疾患是癌症、自身免疫疾患、气道炎症、炎性疾患、传染病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、牛皮癣、硬皮症、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲劳综合征、结节病、移植排斥反应、变应性、哮喘或由病原体引起的疾病。优选的自身免疫疾患包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩病、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎(″巨细胞动脉炎″)、血管炎、白癜风、外阴疼痛和韦格纳氏肉芽肿。优选的炎性疾患包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、白塞氏病、超敏感性、炎症性肠疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎、和血管炎。病原体包括细菌、寄生虫、真菌、病毒、类病毒、和朊病毒。施用如本发明第三方面所述的进行。
在第五方面，本发明提供用于预防疾病或疾患的方法，所述方法包含向患者施用根据本发明的IRO化合物。在不同的实施方案中，待预防的疾病或疾患是癌症、自身免疫疾患、气道炎症、炎性疾患、传染病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、牛皮癣、硬皮症、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲劳综合征、结节病、移植排斥反应、变应性、哮喘或由病原体引起的疾病。优选的自身免疫疾患包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩病、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎(″巨细胞动脉炎″)、血管炎、白癜风、外阴疼痛和韦格纳氏肉芽肿。优选的炎性疾患包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、白塞氏病、超敏感性、炎症性肠疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥反应、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎、和血管炎。病原体包括细菌、寄生虫、真菌、病毒、类病毒和朊病毒。施用如本发明第三方面所述的进行。
在根据本发明第三、第四或第五方面的方法的任何一种中，IRO化合物可对于治疗或预防疾病或病症有用的不消除IRO化合物的免疫拮抗剂、抑制、阻遏或阻止作用或活性的任何其他剂施用。在任何根据本发明的方法中，对于治疗或预防疾病或病症有用的剂包括但不限于，一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、增强免疫应答的特异性或幅度的佐剂或激酶抑制剂、或共刺激分子诸如细胞因子、趋化因子、蛋白配体、反式激活因子、肽和包含修饰的氨基酸的肽。例如，在癌症的治疗中，预期IRO化合物可联合一种或多种化疗化合物、靶向治疗剂和/或单克隆抗体施用；和在预防疾病中，预期IRO化合物可联合一种或多种疫苗施用。可选地，所述剂可包括编码抗原或变应原的DNA载体。在这些实施方案中，本发明的IRO化合物可不同地起佐剂作用和/或产生直接免疫调控效应。
以下实施例意图进一步说明本发明的某些示例性实施方案而不意图限制本发明的范围。例如，以下实施例中显示了代表性TLR-配体，但不意图限制本发明的IRO针对其起拮抗剂作用的配体的范围.
实施例1
含有免疫调节部分的寡核苷酸的合成。
本发明的所有IRO化合物根据标准程序合成(参见如美国专利公布第20040097719号)。
利用自动化DNA合成仪(Expedite 8909；PerSeptive Biosystems，Framingham，Mass.)、遵循标准线性合成或平行合成程序以1μM规模合成寡核苷酸(参见如美国专利公布第20040097719号的图5和6)。
脱氧核糖核苷亚磷酰胺获自(Aldrich-Sigma，St Louis，Mo)。1′，2′-二脱氧核糖亚磷酰胺、丙基-1-亚磷酰胺、2-脱氧尿苷亚磷酰胺、1，3-双-[5-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)戊基亚氨基]-2-丙醇亚磷酰胺和甲基亚膦酰胺获自Glen Research(Sterling，Va.)。β-L-2′-脱氧核糖核苷亚磷酰胺、α-2′-脱氧核糖核苷亚磷酰胺、单-DMT-甘油亚磷酰胺和二-DMT-甘油亚磷酰胺获自ChemGenes(Willmington，Mass.)。(4-氨基丁基)-1，3-丙二醇亚磷酰胺获自Clontech(Palo Alto，Calif.)。阿糖鸟苷获自Reliable Pharmaceutical(St.Louis，Mo.)。阿糖鸟苷亚磷酰胺在IderaPharmaceuticals，Inc.(Cambridge，Mass.)合成(Noronha等人(2000)Biochem.，39：7050-7062)。
所有核苷亚磷酰胺通过31P和1H NMP谱表征。利用普通的偶联循环将修饰的核苷掺入特定位点。合成后，寡核苷酸利用浓氢氧化铵脱保护和通过反相HPLC纯化、然后透析。在使用前，将纯化的钠盐形式的寡核苷酸冻干。纯度通过CGE和MALDI-TOF MS测试。
实施例2
TLR7和TLR9刺激的抑制
用5mg/kg IRO化合物在0小时和0.25mg/kg TLR9激动剂或10mg/kg TLR7激动剂在24小时在左侧腋下皮下(s.c.)注射C57BL/6小鼠。注射TLR9或TLR7激动剂后2小时采集血清样品并通过ELISA确定IL-12浓度。对于IRO编号40，TLR7和TLR9激动剂在施用IRO后72小时施用。所有IRO的结果显示于表4-11。这些结果证明根据本发明的IRO化合物可体内抑制TLR7和/或TLR9活性，且更广义而言，根据本发明的IRO化合物可抑制TLR激活。
表4.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300311
表5.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300312
表6.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300313
表7.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300321
表8.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300322
表9.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300323
表10.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300324
Figure BPA00001719017300331
表11.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300332
表12.在小鼠中的体内拮抗活性
Figure BPA00001719017300333
实施例3
TLR7/TLR9体外拮抗剂研究
本研究中使用C57BL/6。在TLR7激动剂(200mg/ml)存在下或在TLR9激动剂(1mg/ml)存在下或在PBS存在下用0.3、1、5、10mg/ml剂量范围(A)或单一剂量10mg/ml(B)的TLR7/TLR9拮抗剂培养小鼠脾细胞24小时(在37℃、5％CO2下)。收集上清液，然后利用Luminex xMAP系统通过多重测定评估上清液中的细胞因子/趋化因子应答。样品以两个重复进行测定(±SD)。结果显示于图3和4。
实施例4
TLR7/TLR9体内拮抗剂研究
用1、5或15mg/kg拮抗剂化合物在0小时在右胁腹皮下注射雌性C57BL/6小鼠(2只/组)。然后用TLR7激动剂(10mg/kg)或用TLR9激动剂(0.25mg/kg)在24小时在左胁腹注射小鼠。激动剂施用后2小时通过眼眶采血收集血液。然后通过IL-12ELISA分析血清样品。结果显示于图5和6。
另外，用5mg/kg拮抗剂化合物在第0天在右胁腹皮下注射雌性C57BL/6小鼠(2只/组)。然后用TLR7(10mg/kg)激动剂在第1、2、4、9和11天或用TLR9(0.25mg/kg)激动剂在第1、2、4、7、9和11天在左胁腹注射小鼠。激动剂施用后2小时通过眼眶采血收集血液。然后通过IL-12ELISA分析血清样品。结果显示于图7和8。
还用5mg/kg拮抗剂化合物在0小时在右胁腹皮下注射雌性C57BL/6小鼠(2只/组)。然后用TLR9(0.25mg/kg)或TLR7(10mg/kg)激动剂在24小时在左胁腹注射小鼠。激动剂施用后2小时通过眼眶采血收集血液。然后利用Luminex xMAP系统通过多重测定评估血清样品中的细胞因子/趋化因子应答。细胞因子/趋化因子结果显示于图9。
最后，用5mg/kg拮抗剂化合物在0小时在右胁腹皮下注射雌性C57BL/6小鼠(2只/组)。然后用TLR3(10mg/kg)或TLR5(0.25mg/kg)激动剂在24小时在左胁腹注射小鼠。激动剂施用后2小时通过眼眶采血收集血液。然后利用LuminexxMAP系统通过多重测定评估血清样品中的细胞因子/趋化因子应答。细胞因子/趋化因子结果显示于图10。

Claims (21)

1.一种TLR7和/或TLR9拮抗剂，具有以下结构
5-NpN3N2N1C*G1N1N2N3NzN4N5-3’，
其中
C*G*是其中C*为5-Me-dC且G1为7-去氮-dG的寡核苷酸基序；
N1-N2在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；
N3在每次出现时独立地是核苷酸；
N1-N3在每次出现时独立地是核苷酸；
Nm和Nm在每次出现时独立地是核苷酸；
N4-N5在每次出现时独立地是2’-O-Me-核糖核苷酸；
P是5；且
Z是3；
条件是该化合物含有少于3个连续鸟苷。
2.根据权利要求1所述的拮抗剂，具有结构5’CTATCTGUC*G1TTCTCTGU-3’或5’CTATCTGAC*G1TTCTCTGU-3’。
3.一种药物组合物，包含根据权利要求1或2所述的拮抗剂和药学可接受的载体。
4.一种免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物，所述化合物为TLR7和/或TLR9的拮抗剂，选自1号化合物至67号化合物和69号化合物至111号化合物。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求4所述的拮抗剂和药学可接受的载体。
6.一种抑制哺乳动物中TLR7-和/或TLR9-介导的免疫应答的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用根据权利要求1、2或4中任一项所述的拮抗剂或其组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中施用路径是胃肠外、粘膜递送、口服、舌下、透皮、体表、吸入、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼液或漱口剂形式。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗剂与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂、激酶抑制剂或共刺激分子联合施用。
10.一种抑制TLR7和/或TLR9激动剂的活性的方法，包含施用根据权利要求1、2或4中任一项所述的拮抗剂或其组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，包含在所述TLR7和/或TLR9激动剂之前或与所述TLR7和/或TLR9激动剂同时施用所述拮抗剂。
12.一种治疗性处理具有由TLR7和/或TLR9介导的自身免疫疾病的哺乳动物的方法，其中所述自身免疫性疾病选自牛皮癣、类风湿性关节炎、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴疼痛或韦格纳氏肉芽肿，所述方法包含向所述哺乳动物施用根据权利要求1、2或4中任一项所述的拮抗剂或其组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述拮抗剂与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂、激酶抑制剂或共刺激分子联合施用。
14.根据权利要求12所述的方法，其中施用路径是胃肠外、粘膜递送、口服、舌下、透皮、体表、吸入、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼液或漱口剂形式。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.一种预防由TLR7和/或TLR9介导的自身免疫性疾病的方法，其中所述自身免疫性疾病选自牛皮癣、类风湿性关节炎、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、干燥综合征、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴疼痛或韦格纳氏肉芽肿，所述方法包含向哺乳动物施用根据权利要求1、2或4中任一项所述的拮抗剂或其组合物。
17.根据权利要求所述的方法16、其中所述拮抗剂与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂或共刺激分子联合施用。
18.根据权利要求所述的方法16、其中施用路径是胃肠外、粘膜递送、口服、舌下、透皮、体表、吸入、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼液或漱口剂形式。
19.根据权利要求所述的方法16、其中所述哺乳动物是人。
20.根据权利要求3所述的组合物，还包含一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂或共刺激分子。
21.根据权利要求5所述的组合物，还包含一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒性剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂或共刺激分子。
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