KR20140009258A - 톨-유사 수용체 기반 면역 반응을 조절하기 위한 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(ｉｒｏ) 화합물 - Google Patents

톨-유사 수용체 기반 면역 반응을 조절하기 위한 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(ｉｒｏ) 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TLR의 길항제로서 신규 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 및 이의 사용 방법을 제공한다. 이들 IRO는 TLR 리간드 또는 TLR 효능제에 대한 반응으로 TLR-매개된 시그널링(signaling)을 억제(inhibit)하거나 저해(suppress)하는 고유한 서열을 갖는다. 본 방법은 암, 자가면역 장애, 기도 염증, 염증 장애, 감염 질환, 피부 장애, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

톨-유사 수용체 기반 면역 반응을 조절하기 위한 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(ＩＲＯ) 화합물{IMMUNE REGULATORY OLIGONUCLEOTIDE(IRO) COMPOUNDS TO MODULATE TOLL-LIKE RECEPTOR BASED IMMUNE RESPONSE}
본 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 면역학 및 면역치료요법의 분야에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 조성물 및 톨-유사(Toll-like) 수용체-매개된 면역 반응의 억제(inhibition) 및/또는 저해(suppresion)를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR9 자극을 통해 통상적으로 생성되는 사이토킨을 고유하게 억제하는 톨-유사 수용체 7(TLR7) 및/또는 TLR9의 길항제에 관한 것이다.
관련 배경의 요약
톨-유사 수용체(TLR)는 면역계의 많은 세포에 존재하며, 선천성 면역 반응에 관여하는 것으로 제시되어 왔다(Hornung, V. et al., (2002) J. Immunol. 168:4531-4537). 척추동물 또는 포유동물에서, 이 계열은 TLR1 내지 TLR10으로 칭하는 10개의 단백질로 이루어지고, 이는 세균, 진균, 기생충, 및 바이러스로부터의 병원체 관련 분자 패턴을 인식하는 것으로 알려져 있다(Poltorak, a. et al. (1998) Science 282:2085-2088; Underhill, D.M., et al. (1999) Nature 401:811-815; Hayashi, F. et. al (2001) Nature 410:1099-1103; Zhang, D. et al. (2004) Science 303:1522-1526; Meier, A. et al. (2003) Cell. Microbiol. 5:561-570; Campos, M.A. et al. (2001) J. Immunol. 167: 416-423; Hoebe, K. et al. (2003) Nature 424: 743-748; Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198:513-520; Heil, F. et al. (2004) Science 303:1526-1529; Diebold, S.S., et al. (2004) Science 303:1529-1531; Hornung, V. et al. (2004) J. Immunol. 173:5935-5943). TLR은 이에 의해 포유동물이 외래 분자에 대한 면역 반응을 인식하여 시작하는 주요 수단이고, 또한 이에 의해 선천성 및 후천성 면역 반응이 연결되는 수단을 제공한다(Akira, S. et al. (2001) Nature Immunol. 2:675-680; Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1:135-145). TLR은 또한 자가면역, 감염성 질환, 및 염증을 포함한 많은 질환의 발병에서 역할을 하는 것으로 제시되어 왔고(Cook, D.N. et al. (2004) Nature Immunol. 5:975-979), 적절한 제제를 사용한 TLR-매개된 활성화의 조절은 질환 중재를 위한 수단을 제공할 수 있다.
일부 TLR들은 세포 표면에 위치하여 세포외 병원체에 대한 반응을 감지하여 개시하고, 다른 TLR들은 세포 내부에 위치하여 세포내 병원체에 대한 반응을 감지하여 개시한다. 표 1은 TLR, 이들의 세포 위치, 및 이에 따라 공지된 효능제의 예시를 제공한다(Diebold, S.S. et al. (2004) Science 303:1529-1531; Liew, F. et al. (2005) Nature 5:446-458; Hemmi H et al. (2002) Nat Immunol 3:196-200; Jurk M et al., (2002) Nat Immunol 3:499; Lee J et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6646-6651); (Alexopoulou, L. (2001) Nature 413:732-738).
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세균성 및 합성 DNA에 존재하는 특정 비메틸화 CpG 모티프가 면역계를 활성화하여 항종양 활성을 유도하는 것으로 제시되어 왔다(Tokunaga T et al., J. Natl. Cancer Inst. (1984) 72:955-962; Shimada S, et al., Jpn. H cancer Res, 1986, 77, 808-816; Yamamoto S, et al., Jpn. J. Cancer Res., 1986, 79, 866-73). CpG 디뉴클레오타이드를 함유하는 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오타이드를 사용한 다른 연구는 면역 반응을 자극하는 것으로 제시되어 왔다(Zhao Q, et al. (1996) Biochem.Pharmacol. 26:173-182). 후속 연구는 TLR9가 세균성 및 합성 DNA에 존재하는 비메틸화 CpG 모티프를 인식한다는 것을 입증하였다(Hemmi, H. et al. (2000) Nature 408:740-745). CpG-함유 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드의 다른 변형은 또한 TLR9를 통한 면역 반응의 조절인자로서 작용하는 이들의 능력에 영향을 미칠 수 있다(참조예: Zhao et al., Biochem. Pharmacol. (1996) 51:173-182; Zhao et al. (1996) Biochem Pharmacol. 52:1537-1544; Zhao et al. (1997) Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:495-502; Zhao et al (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:3453-3458; Zhao et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1051-1054; Yu, D. et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2585-2588; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:2263-2267; 및 Kandimalla, E. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9:807-813). 또한, 구조 활성 관계 연구는 비메틸화 CpG 디뉴클레오타이드로부터 생성되는 것과 구별되는 특정 면역 반응 프로필을 유도하는 합성 모티프 및 신규 DNA-기반 화합물을 확인할 수 있도록 하여왔다(Kandimalla, E. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 102:6925-6930. Kandimalla, E. et al. (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. U S A 100:14303-14308; Cong, Y. et al. (2003) Biochem Biophys Res. Commun.310:1133-1139; Kandimalla, E. et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 306:948-953; Kandimalla, E. et al. (2003) Nucleic Acids Res. 31:2393-2400; Yu, D. et al. (2003) Bioorg. Med. Chem.11:459-464; Bhagat, L. et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun.300:853-861; Yu, D. et al. (2002) Nucleic Acids Res.30:4460-4469; Yu, D. et al. (2002) J. Med. Chem.45:4540-4548. Yu, D. et al. (2002) Biochem. Biophys. Res. Commun.297:83-90; Kandimalla. E. et al. (2002) Bioconjug. Chem.13:966-974; Yu, D. et al. (2002) Nucleic Acids Res. 30:1613-1619; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9:2803-2808; Yu, D. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:2263-2267; Kandimalla, E. et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9:807-813; Yu, D. et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2585-2588; Putta, M. et al. (2006) Nucleic Acids Res. 34:3231-3238).
TLR의 선택적 국소화 및 이로부터 생성된 시그널링(signaling)은 면역 반응에서의 이들의 역할에 일부 통찰을 제공한다. 면역 반응은 반응에 관여된 세포의 서브셋을 기반으로 하는 선천성 및 후천성 반응을 둘 다 포함한다. 예를 들면, 통상적인 세포-매개 기능(예: 세포독성 T 림프구(CTL)의 지연형 과민증 및 활성화)에 관여하는 T 보조(Th) 세포는 Th1 세포이다. 이 반응은 항원(예: 바이러스 감염, 세포내 병원체, 및 종양 세포)에 대한 신체의 선천성 반응이고, IFN-감마의 분비 및 CTL의 동시(concomitant) 활성화를 일으킨다. 대안으로, B-세포 활성화를 위한 보조 세포로서 관여되는 Th 세포는 Th2 세포이다. Th2 세포는 세균 및 기생충에 대한 반응에서 활성화되는 것으로 나타났고, IL-4 및 IL-5의 분비를 통해 신체의 후천성 면역 반응(예: IgE 생성 및 호산구 활성화)을 매개할 수 있다. 면역 반응의 형태는 항원 노출에 대한 반응으로 생성되는 사이토킨에 의해 영향을 받으며, Th1 및 Th2 세포에 의해 분비되는 사이토킨의 차이는 이들 두 서브셋의 상이한 생물학적 기능의 결과일 수 있다.
TLR의 활성화가 면역 반응의 시작에 관여되는 반면에, TLR을 통한 면역계의 제어되지 않은 자극은 면역 약화된 대상체에서 특정 질환을 악화시킬 수 있다. 최근에, 몇몇 그룹은 염증성 사이토킨의 억제제로서 합성 올리고데옥시올리고뉴클레오타이드(ODN)의 사용을 제시하였다(Lenert, P. et al. (2003) DNA Cell Biol. 22(10):621-631).
특정 합성 ODN을 사용하여, Lenert 등은 억제성 ODN을 생성하는 능력을 보고한다(Lenert, P. et al. (2003) DNA Cell Biol. 22(10):621-631). 이들 억제성 ODN은 2개의 트리플렛(triplet) 서열, 근위 "CCT" 트리플렛 및 원위 "GGG" 트리플렛을 필요로 한다. 이들 트리플렛-함유 억제성 ODN 이외에, 몇몇의 그룹은 CpG-함유 ODN에 의한 TLR-9-매개된 활성화를 억제할 수 있었던 다른 특정 DNA 서열을 보고하였다. 이들 "억제성(inhibitory)" 또는 "저해성(suppressive)" 모티프는 폴리 "G"(예: "GGGG") 또는 "GC" 서열에 풍부하고, 메틸화되는 경향이 있으며, 포유동물 및 특정 바이러스의 DNA에 존재한다(참조예: Chen, Y., et al., Gene Ther. 8: 1024-1032 (2001); Stunz, L.L., Eur. J. Immunol. 32: 1212-1222 (2002)). Duramad, O. 등(J. Immunol., 174: 5193-5200 (2005)) 및 Jurk 등(US 2005/0239733)은 서열 내에 GGGG 모티프를 함유하는 억제성 DNA 올리고뉴클레오타이드에 대한 구조를 기술하고 있다. Patole 등은 GGGG 함유 ODN이 전신 루푸스를 저해할 것임을 입증한다(Patole, P. et al. (2005) J. Am. Soc. Nephrol. 16:3273-3280). 또한, Gursel, I. 등(J. Immunol., 171: 1393-1400 (2003))은 포유동물 텔로머에 높은 빈도로 존재하는 반복성 TTAGGG 요소를 기술하고 있으며, CpG-유도된 면역 활성화를 하향-조절한다. Shirota, H. 등(J. Immunol., 173: 5002-5007 (2004))은 TTAGGG 요소를 함유하는 합성 올리고뉴클레오타이드가 이러한 활성을 모방하며, 특정 Th1-의존성 자가면역 질환의 예방/치료에 효과적일 수 있었음을 입증한다.
대조적으로, 일부 연구는 ODN을 함유하는 폴리 G가 TLR의 길항제로서 작용한다는 관점에 의문을 제기해왔다. 예를 들면, US 6,426,334(Agrawal et al.)는 GGGG 스트링을 함유하는 CpG 올리고뉴클레오타이드의 투여는 강한 항바이러스 활성 및 항암 활성을 가지며, 이들 화합물의 투여는 혈청 IL-12 농도의 증가를 유발할 것임을 입증한다. 또한, 폴리G 서열을 함유하는 CpG 올리고뉴클레오타이드는 TLR9 활성화를 통해 면역 반응을 유도하는 것으로 알려져 있고(Verthelyi D et al, J Immunol. 166, 2372, 2001; Gursel M et al, J Leukoc Biol, 71, 813, 2001, Krug A et al, Eur J Immunol, 31, 2154, 2001), 항종양 활성 및 항바이러스 활성을 나타낸다(Ballas GK et al, J Immunol, 167, 4878, 2001; Verthelyi D et al, J Immunol, 170, 4717, 2003). 또한, 폴리G 올리고뉴클레오타이드는 HIV 및 Rel A를 억제하는 것으로 알려져 있고(McShan WM, et al, J Biol Chem., 267(8):5712-21, 1992; Rando, RF et al., J Biol Chem, 270(4):1754-60, 1995; Benimetskaya L, et al., Nucleic Acids Res., 25(13):2648-56, 1997); 면역 자극 CpG 모티프 및 4개의 연속적인 G 뉴클레오타이드를 함유하는 ODN(부류 A의 ODN으로서 공지됨)은 면역 반응에서 인터페론-γ 생성 및 Th1 이동을 유도한다. 또한, 전임상 질환 모델에서, 부류 A의 ODN은 TLR-매개된 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났다.
추가의 한계로서, 구아노신 스트링을 함유하는 올리고뉴클레오타이드는 테트라플렉스 구조를 형성하여, 압타머(aptamer)로서 작용하고, 트롬빈 활성을 억제하는 것으로 나타났다(Bock LC et al., Nature, 355:564-6, 1992; Padmanabhan, K et al., J Biol Chem., 268(24):17651-4, 1993). 따라서, 단일-가닥 또는 다중-가닥 구조가 TLR9 활성화를 저해하는데 효과적인지는 명확하지 않다.
Kandimalla 등(11/549,048)은 폴리G 서열을 필요로 하지 않는 신규 부류의 TLR 길항제를 기술한다. Kandimalla 등은 또한 다양한 질환 및 장애를 치료하고 예방하기 위한 이들 신규 조성물의 적용을 기술한다(11/549,048; 11/743,876; 12/140,334; 12/140,338; 12/244,199). 그러나, 폴리G 서열을 필요로 하지 않고, 따라서 2차 구조를 형성하는 문제점을 나타내지 않는 추가의 TLR 길항제를 개발하기 위한 도전은 남아있다. 이 도전은 TLR 7 및/또는 9의 고유한 억제제로서 작용할 수 있는 신규 올리고뉴클레오타이드-기반 화합물 및 조성물의 설계를 통해 해결될 수 있다. 상기 신규의 맞춤 화합물 및 조성물은 면역 자극 구성성분을 갖는 질환 및 장애의 치료 및 예방을 포함한, 많은 임상 관련 적용에서의 용도를 발견할 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명자들은 놀랍게도 코어 면역 자극 디뉴클레오타이드의 5'-측의 핵산 서열, 코어 면역 자극 디뉴클레오타이드 내의 핵산, 뉴클레오타이드 사이의 결합 또는 2개 이상의 올리고뉴클레오타이드를 연결하는 링커를 고유하게 변형시키는 것은 TLR7 및/또는 TLR9 자극을 통해 일반적으로 생성되는 시험관내 및 생체내 사이토킨 및 케모킨 프로필을 명백하게 길항, 억제, 저해 또는 예방하는 TLR7 및/또는 TLR9의 신규 길항제를 생성한다는 것을 발견하였다. TLR7 및/또는 TLR9 효능제에 대한 사이토킨 및 케모킨 반응을 길항, 억제, 저해 또는 예방하는 이러한 능력은 질환-특이적 및 심지어 환자-특이적 방식으로 다양한 질환 상태를 예방하고/하거나 치료하는 능력을 제공한다.
따라서, 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR9의 명백한 길항제로서 작용하는 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 화합물 및 TLR7- 및/또는 TLR9-매개된 면역 자극을 길항, 억제, 저해 또는 예방하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이들 IRO 화합물은 면역 자극 모티프를 포함하며, 단 면역 자극 모티프의 5'-측에 핵산 서열에서의 및/또는 면역 자극 모티프에서의 1개 이상의 화학적 변형에 대해서 면역 자극성이다. TLR7 및/또는 TLR9의 활성을 우선적으로 길항, 억제, 저해 또는 예방하는 IRO 화합물 및 조성물은 구조 5-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'[여기서 CG는 CpG, C*pG, C*pG* 또는 CpG*로부터 선택된 올리고뉴클레오타이드 모티프이고, 여기서 C는 시토신이며, C*는 시토신 유사체 또는 유도체이고, G는 구아닌이며, G*는 구아닌 유사체 또는 유도체이며; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이고; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이며; Nm 및 Nm은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드 유도체 또는 비-뉴클레오타이드 링커이다]을 갖고; 단, 올리고뉴클레오타이드 모티프의 N1, N2, 및 N3 및/또는 C 및/또는 G 중 적어도 하나는 올리고뉴클레오타이드 모티프의 활성을 길항, 억제, 저해 또는 예방하는 뉴클레오타이드 유도체이고; 단, 추가로, 화합물은 4개 미만의 연속적인 구아노신 뉴클레오타이드 및 바람직하게는 3개 미만의 연속적인 구아노신을 함유하며, 여기서 올리고뉴클레오타이드 모티프의 면역 자극 활성은 뉴클레오타이드 유도체에 의해 길항, 억제, 저해 또는 예방되고; 여기서 m은 0 내지 약 30의 수이다.
일부 실시형태에서, IRO 화합물은 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서 직접 뉴클레오타이드 대 뉴클레오타이드 결합을 통해, 또는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서 비-뉴클레오타이드 링커를 통해 공유 결합된다. 본 실시형태의 바람직한 양상에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 갖고; 여기서 Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다. 본 실시형태의 보다 바람직한 양상에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 2개는 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 가지며, 여기서 Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다. 상기 IRO 화합물은 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'-X-3'-Nm - N3N2N1GCN1N2N3 -Nm -5'을 가질 수 있고, 여기서 X는 뉴클레오타이드 결합 또는 비-뉴클레오타이드 링커이며, Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다.
본 발명에 따른 IRO 화합물 및 조성물은 각 화합물 또는 조성물이 명백한 면역 억제 프로필을 제공하면서, 다양한 세포 형태에서 그리고 다양한 시험관내 및 생체내 실험 모델에서 TLR7 및/또는 TLR9-매개된 면역 반응을 우선적으로 억제한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 IRO 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 척추동물, 또는 포유동물에서의 TLR-매개된 면역 반응의 억제 방법을 제공한다. 일부 바람직한 실시형태에서, TLR 자극의 저해 또는 억제는 본 발명에 따른 IRO 화합물의 투여를 포함하고, 여기서 TLR은 TLR7 및 TLR9로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 IRO 화합물의 투여를 포함하는, TLR 효능제의 활성을 저해 또는 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 IRO 화합물은 TLR 효능제와 동시에, 상기 효능제 전에, 또는 상기 효능제 후에 투여한다. 바람직한 실시형태에서, TLR 효능제는 TLR7 및 TLR9의 효능제로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 IRO 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, TLR7 및/또는 TLR9에 의해 매개된 질환을 갖는 척추동물, 또는 포유동물을 치료학적으로 처치하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 질환은 암, 자가면역 질환 또는 장애, 기도 염증, 염증 질환 또는 장애, 감염 질환, 말라리아, 라임병(Lyme disease), 안구 감염, 결막염, 피부 장애, 건선, 강피증, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 유육종증, 이식 거부, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환이다. 바람직한 자가면역 질환 및 장애는 제한없이, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 제1형 진성 당뇨병, 과민성 대장 증후군, 크론씨병(Chron's disease), 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병(Addison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병(chagas disease), 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병(coeliac disease), 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 측두 동맥염("거대 세포 동맥염"으로서도 공지됨), 혈관염, 백반증, 외음부 동통 및 베게너 육아종증을 포함한다. 바람직한 염증 질환 및 장애는 제한없이, 기도 염증, 천식, 자가면역 질환, 만성 염증, 만성 전립선염, 사구체신염, 베체트병(Behcet's disease), 과민증, 염증성 장 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 이식 거부, 궤양성 대장염, 포도막염, 결막염 및 혈관염을 포함한다.
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 IRO 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 척추동물, 또는 포유동물에서 암, 자가면역 질환 또는 장애, 기도 염증, 염증 질환 또는 장애, 감염 질환, 말라리아, 라임병, 안구 감염, 결막염, 피부 장애, 건선, 강피증, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 유육종증, 이식 거부, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환의 예방 방법을 제공한다. 바람직한 자가면역 질환 및 장애는 제한없이, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 제1형 진성 당뇨병, 과민성 대장 증후군, 크론씨병, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병, 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염("거대 세포 동맥염"으로서도 공지됨), 혈관염, 백반증, 외음부 동통 및 베게너 육아종증을 포함한다. 바람직한 염증 질환 및 장애는 제한없이, 기도 염증, 천식, 자가면역 질환, 만성 염증, 만성 전립선염, 사구체신염, 베체트병(Behcet's disease), 과민증, 염증성 장 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 이식 거부, 궤양성 대장염, 포도막염, 결막염 및 혈관염을 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 IRO 화합물은 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제, 키나제 억제제 또는 공동-자극 분자 또는 이들의 혼합물과 병용하여 투여된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 투여의 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자총(gene gun)에 의해, 피부 패치(dermal patch) 또는 점안액이나 구강 세정제 형태이다.
도 1은 본 발명의 면역 조절 화합물의 선형 합성을 위한 합성 도식이다. DMTr = 4,4'-디메톡시트리틸; CE = 시아노에틸.
도 2는 본 발명의 면역 조절 올리고뉴클레오타이드의 평행 합성을 위한 합성 도식이다. DMTr = 4,4'-디메톡시트리틸; CE = 시아노에틸.
도 3은 실시예 3에 따라 치료된 마우스 비장세포에서 TLR7/9 길항제에 의해 TLR7-유도된 사이토킨/케모킨을 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 4는 실시예 3에 따라 치료된 마우스 비장세포에서 TLR7/9 길항제에 의해 TLR9-유도된 사이토킨/케모킨을 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 5는 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 TLR7-유도된 IL-12를 생체내 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 6은 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 TLR9-유도된 IL-12를 생체내 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 7은 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 시간에 따라 TLR7-유도된 IL-12를 생체내 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 8은 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 시간에 따라 TLR9-유도된 IL-12의 억제를 생체내 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 9는 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 마우스 TLR7 & 9-유도된 사이토킨을 생체내에서 선택적으로 억제하는 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제의 능력을 도시한다.
도 10은 본 발명에 따른 TLR7/9 길항제가 실시예 4에 따라 치료된 마우스에서 TLR3 또는 TLR5의 활성을 생체내에서 억제하지 않음을 입증한다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
본 발명은 면역치료요법 적용을 위한 면역 조절제로서의 신규 올리고뉴클레오타이드-기반 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR9와 이들의 상호작용을 통해 명백한 면역 억제 프로필을 제공하는 신규 올리고뉴클레오타이드-기반 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 TLR-매개된 면역 반응을 억제 및/또는 저해하는 톨-유사 수용체(TLR)의 길항제로서 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 화합물을 제공한다. 이들 IRO는 내인성 및/또는 외인성 TLR 리간드 또는 효능제에 대한 반응으로 이들의 TLR7- 및/또는 TLR9-매개된 시그널링의 억제 또는 저해를 제공하는, 화학적 변형, 및/또는 뉴클레오타이드간 결합, 및/또는 올리고뉴클레오타이드 사이의 링커를 갖는다. 본 명세서에 인용된 참조문헌은 그 분야의 지식 수준을 반영하며, 본 명세서에 이들의 전문이 참조로 인용된다. 인용된 문헌의 교시 및 본 명세서 간에 어떠한 충돌도 후자에 이익이 되도록 해결될 것이다.
본 발명은 추가로 TLR에 의해 유발되는 면역 반응의 저해 방법을 제공하고, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 암, 자가면역 장애, 천식, 호흡기 알러지, 식품 알러지, 피부 알러지, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 관절염, 흉막염, 만성 감염, 염증 질환, 염증성 대장 증후군, 패혈증, 및 성인과 소아 및 수의과 적용시의 세균, 기생충 및 바이러스 감염의 치료와 같은 면역치료요법 적용을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 면역치료요법을 위한 최적 수준의 면역 조절 효과를 갖는 IRO 화합물 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 IRO 화합물은 질환의 예방 및 치료를 위해, 예를 들면, 백신, 항원, 항체, 알레르겐, 화학치료요법제(화학치료요법 및 표적 치료요법 둘 다) 및/또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 병용하는 것이 유용하다.
정의
용어 "올리고뉴클레오타이드"는 일반적으로 다수의 결합된 뉴클레오시드 단위를 포함하는 폴리뉴클레오시드를 말한다. 상기 올리고뉴클레오타이드는 게놈 또는 cDNA를 포함한, 현존하는 핵산 공급원으로부터 수득될 수 있지만, 바람직하게는 합성법에 의해 생성된다. 바람직한 실시형태에서, 각각의 뉴클레오시드 단위는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 변형된 뉴클레오시드 염기 및/또는 변형된 당 단위를 포함한, 야생형 올리고뉴클레오타이드에 비하여 다양한 화학적 변형 및 치환을 포함할 수 있다. 화학적 변형의 예가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌(Uhlmann E et al. (1990) Chem. Rev. 90:543; "Protocols for Oligonucleotides and Analogs" Synthesis and Properties & Synthesis and Analytical Techniques, S. Agrawal, Ed, Humana Press, Totowa, USA 1993; 및 Hunziker, J. et al. (1995) Mod. Syn. Methods 7:331-417; 및 Crooke, S. et al. (1996) Ann.Rev. Pharm. Tox. 36:107-129)에 기술되어 있다. 뉴클레오시드 잔기는 수많은 공지된 뉴클레오시드간 결합 중 어느 하나에 의해 서로 커플링될 수 있다. 상기 뉴클레오시드간 결합은 제한없이, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카보네이트, 카보알콕시, 아세트아미데이트, 카바메이트, 모르폴리노, 보라노, 티오에테르, 가교 포스포르아미데이트, 가교 메틸렌 포스포네이트, 가교 포스포로티오에이트 및 설폰 뉴클레오시드간 결합을 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 또한 하나 이상의 입체특이적 뉴클레오시드간 결합(예: (R p )- 또는 (S p )-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트, 또는 포스포트리에스테르 결합)을 갖는 폴리뉴클레오시드를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오타이드" 및 "디뉴클레오타이드"는 결합이 포스페이트 그룹을 포함하는지의 여부에 관계없이, 임의의 상기 뉴클레오시드간 결합을 갖는 폴리뉴클레오시드 및 디뉴클레오시드를 확실히 포함하는 것으로 의도된다. 특정 바람직한 실시형태에서, 이들 뉴클레오시드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 결합 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "2'-치환된 리보뉴클레오시드" 또는 "2'-치환된 아라비노시드"는 일반적으로 펜토스 모이어티(moiety)의 2' 위치에서 하이드록실 그룹이 치환되어 2'-치환된 또는 2'-O-치환된 리보뉴클레오시드를 생성하는 리보뉴클레오시드 또는 아라비노뉴클레오시드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 치환은 1 내지 6개의 포화 또는 불포화 탄소 원자를 함유하는 저급 하이드로카빌 그룹에 의해, 할로겐 원자에 의해, 또는 탄소 원자수가 6 내지 10인 아릴 그룹에 의한 치환이고, 여기서 상기 하이드로카빌, 또는 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 예를 들면, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카복실, 카보알콕시, 또는 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다. 2'-O-치환된 리보뉴클레오시드 또는 2'-O-치환된 아라비노시드의 예는 제한없이, 2'-아미노, 2'-플루오로, 2'-알릴, 2'-O-알킬 및 2'-프로파길 리보뉴클레오시드 또는 아라비노시드, 2'-O-메틸리보뉴클레오시드 또는 2'-O-메틸아라비노시드 및 2'-O-메톡시에톡시리보뉴클레오시드 또는 2'-O-메톡시에톡시아라비노시드를 포함한다.
용어 "3'"은 지향성으로(directionally) 사용되는 경우에, 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드에서 다른 영역 또는 위치로부터 3'(하류) 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 위치를 말한다.
용어 "5'"는 지향성으로 사용되는 경우에, 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드에서 다른 영역 또는 위치로부터 5'(상류) 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 위치를 말한다.
용어 "약"은 일반적으로 정확한 숫자가 중요하지 않음을 의미한다. 따라서, 올리고뉴클레오타이드에서 뉴클레오시드 잔기의 수는 중요하지 않고, 1 또는 2개 더 적은 뉴클레오시드 잔기를 갖거나, 1 내지 여러 개의 추가의 뉴클레오시드 잔기를 갖는 올리고뉴클레오타이드가 상기 기술된 각각의 실시형태의 등가물로서 고려된다.
용어 "효능제(agonist)"는 일반적으로 세포의 수용체에 결합되어 반응을 유도하는 물질을 말한다. 효능제는 종종 리간드와 같은 천연 발생 물질의 작용을 모방한다.
용어 "길항제(antagonist)"는 일반적으로 효능제 또는 리간드의 효과를 약화, 억제 또는 저해하는 물질을 의미한다.
용어 "보조제(adjuvant)"는 일반적으로 면역원성 제제(예: 백신 또는 항원)에 부가하는 경우에, 혼합물에 노출시 수용자(recipient) 숙주에서 제제에 대한 면역 반응을 개선하거나 강화시키는 물질을 말한다.
용어 "기도 염증"은 일반적으로 제한없이, 천식을 포함한다.
용어 "알레르겐"은 일반적으로 대상체에 노출시 알러지 반응을 유발하는 분자, 대개는 단백질의 항원 또는 항원 부분을 말한다. 전형적으로, 대상체는 예를 들면, 팽진 및 발적 시험(wheal and flare test)이나, 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 나타낸 바와 같이 알레르겐에 대해 알러지성이다. 분자는 심지어 대상체의 단지 작은 서브셋이 분자에 노출시 알러지 면역 반응을 나타낼지라도 알레르겐이라고 말한다.
용어 "알러지"는 일반적으로 염증을 특징으로 하는 부적절한 면역 반응을 말하며, 제한없이, 식품 알러지 및 호흡 알러지를 포함한다.
용어 "항원"은 일반적으로 항체에 의해 또는 T 세포 항원 수용체에 의해 인식되고 선택적으로 결합되어, 면역 반응을 유도하는 물질을 말한다. 항원은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 펩타이드, 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오타이드 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 항원은 천연 또는 합성으로 존재할 수 있고, 일반적으로 그 항원에 대해 특이적인 면역 반응을 유도할 수 있다.
용어 "자가면역 질환" 및 "자가면역 장애"는 일반적으로 "자체(self)" 성분이 면역계에 의해 공격받는 질환 또는 장애를 말한다.
용어 "TLR-매개된 질환" 또는 "TLR-매개된 장애"는 일반적으로 이를 위해 하나 이상의 TLR의 활성화가 기여 요인인 임의의 병리학적 상태를 의미한다. 상기 상태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 암, 자가면역 질환 또는 장애, 기도 염증, 염증 질환 또는 장애, 감염 질환, 피부 장애, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환을 포함한다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 일반적으로 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물의 효과가 간섭받지 않고, 생물학적 시스템(예: 세포, 세포 배양액, 조직 또는 유기체)에 상용성인(compatible) 물질을 말한다. 바람직하게는, 생물학적 시스템은 살아있는 유기체, 예를 들면, 척추동물 또는 포유동물이다.
용어 "담체"는 일반적으로 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 마이크로스피어(microsphere), 리포솜 캡슐화 또는 약제학적 제형에 사용하기 위해 당해 분야에 잘 공지된 다른 물질을 포함한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징은 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존할 것임이 이해될 것이다. 이들 물질을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는, 예를 들면, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990)에 기술되어 있다.
용어 "공동-투여(co-administration)"는 일반적으로 면역 반응을 조절, 저해 또는 억제하기 위해 시간상 충분히 근접한 적어도 2개의 상이한 물질의 투여를 말한다. 공동-투여는 단일 용량으로 또는 별도 용량으로, 임의의 순서로 적어도 2개의 상이한 물질의 며칠까지 멀리 일시적으로 간격을 둔 순서로뿐만 아니라, 동시 투여를 말한다.
용어 "상보성(complementary)"은 일반적으로 핵산에 하이브리드화되는 능력을 가짐을 의미한다. 상기 하이브리드화(hybridization)"는 통상 염기 중첩(base stacking)뿐만 아니라 수소결합의 다른 방식도 하이브리드화를 유도할 수 있음에도 불구하고, 바람직하게는 왓슨-크릭(Watson-Crick)형 또는 후그스틴형(Hoogsteen) 염기쌍을 형성하기 위한 상보성 가닥 사이에의 수소 결합의 결과이다.
용어 "유효량" 또는 "충분한 양"은 일반적으로 유용한 결과와 같은 바람직한 생물학적 효과에 영향을 미치기에 충분한 양을 말한다. 따라서, "유효량" 또는 "충분한 양"은 투여되는 상황에 의존할 것이다. 공동-투여되는 항원에 대한 면역 반응을 조절하는 화합물 또는 조성물의 투여와 관련하여, 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물 및 항원의 유효량은 항원이 단독으로 투여되는 경우에 수득된 면역 반응에 비하여 바람직한 조절, 억제 또는 저해를 달성하기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
용어 "~와 병용하여(in combination with)"는 일반적으로 환자의 질환 또는 장애의 치료 과정에서, 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물, 및 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물의 면역 억제 효과를 감소시키지 않는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 제제를 투여함을 의미한다. 상기 병용 치료는 또한 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물 및/또는 독립적으로 제제의 단일 투여보다 더 많은 것을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 IRO 화합물 또는 조성물 및/또는 제제의 투여는 동일하거나 상이한 경로에 의한 것일 수 있다.
용어 "개체(individual)" 또는 "대상체(subject)"나 "척추동물"은 일반적으로 포유동물을 의미한다. 포유동물은 일반적으로 이로써 제한되는 것은 아니지만, 인간, 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 고양이, 개, 말, 축우, 소, 돼지, 양, 및 토끼를 포함한다.
용어 "키나제 억제제"는 일반적으로 세포에서 포스포릴화-의존성 세포 시그널링 및/또는 성장 경로를 길항하거나 억제하는 분자를 말한다. 키나제 억제제는 천연으로 발생하거나 합성일 수 있고, 경구 치료법으로서 투여되는 잠재력을 갖는 소분자를 포함할 수 있다. 키나제 억제제는 표적 키나제 분자의 활성화를 신속히 특이적으로 억제하는 능력을 갖는다. 단백질 키나제는 부분적으로 이들이 광범위하고 다양한 시그널링 및 성장 경로를 조절하기 때문에 매력적인 약물 표적이고, 많은 상이한 단백질을 포함한다. 이와 같이, 이들은 암, 심혈관 질환, 염증 장애, 당뇨병, 황반 변성 및 신경 장애를 포함한, 키나제 시그널링에 관여되는 질환의 치료시 큰 잠재력을 갖는다. 키나제 억제제의 예는 sorafenib(Nexavar®, Sutent® dasatinib, Dasatinib™, Zactima™, Tykerb™ 및 STI571을 포함한다.
용어 "뉴클레오시드"는 일반적으로 당, 대개는 리보스 또는 데옥시리보스, 및 퓨린 또는 피리미딘 염기로 이루어진 화합물을 말한다.
용어 "뉴클레오타이드"는 일반적으로 당에 부착된 포스페이트 그룹을 포함하는 뉴클레오시드를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리미딘 뉴클레오시드"는 뉴클레오시드의 염기 성분이 피리미딘 염기(예: 시토신(C) 또는 티민(T) 또는 우라실(U))인 뉴클레오시드를 말한다. 유사하게, 용어 "퓨린 뉴클레오시드"는 뉴클레오시드의 염기 성분이 퓨린 염기(예: 아데닌(A) 또는 구아닌(G))인 뉴클레오시드를 말한다.
용어 "유사체(analog)" 또는 "유도체(deravative)"는 일반적으로 변형된 염기 및/또는 당을 갖는 임의의 퓨린 및/또는 피리미딘 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오시드를 말한다. 변형된 염기는 구아닌, 시토신, 아데닌, 티민 또는 우라실이 아닌 염기이다. 변형된 당은 리보스 또는 2'-데옥시리보스가 아니고, 올리고뉴클레오타이드를 위한 골격에 사용될 수 있는 임의의 당이다.
용어 "억제하는" 또는 "저해하는"은 일반적으로 반응을 유발하고/하거나 자극함으로부터 달리 일어날 수 있었던, 반응의 감소 또는 예방이나, 반응의 정성적 차이를 말한다.
용어 "비-뉴클레오타이드 링커(non-nucleotide linker)"는 일반적으로 인-함유 결합을 통하기보다는 다른 올리고뉴클레오타이드에 결합할 수 있거나 결합되는 임의의 결합 또는 모이어티를 말한다. 바람직하게는, 상기 링커는 길이가 약 2Å 내지 약 200Å이다.
용어 "뉴클레오타이드 결합"은 일반적으로 인-함유 결합을 통해 2개의 뉴클레오시드의 3' 및 5' 하이드록실 그룹을 직접 연결하는 직접 3'-5' 결합을 말한다.
용어 "올리고뉴클레오타이드 모티프(oligonucleotide motif)"는 CpG, C*pG, C*pG* 또는 CpG*로부터 선택되는 디뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 용어 CpG, C*pG, C*pG* 및 CpG*는 면역 자극성인 올리고뉴클레오타이드 모티프를 말하며, 여기서 C는 시토신이고, C*는 시토신 유사체 또는 유도체이며, G는 구아닌이고, G*는 구아닌 유사체 또는 유도체이다.
"하나 이상의 변형을 제외하고는 면역 자극성인 올리고뉴클레오타이드 모티프"는 유도체 올리고뉴클레오타이드에서가 아닌, 모 올리고뉴클레오타이드에서 면역 자극성인 올리고뉴클레오타이드 모티프를 의미하며, 여기서 유도체 올리고뉴클레오타이드는 모 올리고뉴클레오타이드를 기반으로 하지만, 하나 이상의 변형을 갖는다. 환언하면, "하나 이상의 변형을 제외하고는 면역 자극성인 올리고뉴클레오타이드 모티프"는 올리고뉴클레오타이드 기반 화합물 내에서 TLR9-유도 모이어티 자체의 변형(들)을 통해 및/또는 하나 이상의 화학적 변형에 의해 TLR9 매개된 면역 반응의 유도를 기능적으로 차단하거나 억제했다는 사실을 제외하고는 TLR9 효능 활성을 갖는 TLR9-유도 모이어티를 말한다. TLR9-유도 모이어티의 활성을 억제하는 변형은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 2'-OMe-리보뉴클레오시드, 3'-OMe-리보뉴클레오시드, 3-니트로피롤, 5-니트로인돌, dU, β-L-데옥시뉴클레오시드, α-데옥시뉴클레오시드, 무염기(abasic) 뉴클레오시드, 프로판디올 링커, 아미노 링커, 이소프로폭실, 글리세롤 링커, 2'-5'-DNA, 2'-5' RNA 및 P-Me DNA를 포함한다.
용어 "치료"는 일반적으로 증상의 완화 및/또는 질환이나 장애의 진행을 지연시키고/시키거나 개선함을 포함할 수 있는, 유용하거나 바람직한 결과를 수득하는 것으로 의도된 접근법을 말한다.
본 발명에 따른 특정 IRO가 표 2에 제시되어 있다. 이 표에서, IRO 화합물은 'o'로 표시된 경우를 제외하고는 모든 포스포로티오에이트(PS) 결합을 갖는다. 표시된 경우를 제외하고는 모든 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
제1 양상에서, 본 발명은 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 화합물을 제공한다. 용어 "IRO"는 TLR7- 및/또는 TLR9에 대한 길항제인 면역 조절 올리고뉴클레오타이드-기반 화합물을 말하며, 여기서 화합물은 올리고뉴클레오타이드 모티프 및 적어도 1개의 변형을 포함하고, 여기서 올리고뉴클레오타이드 모티프는 올리고뉴클레오타이드 모티프의 활성을 기능적으로 차단하거나 억제하는 하나 이상의 변형을 제외하고는 면역 조절성이고, 단 화합물은 4개 미만의 연속적인 구아노신 뉴클레오타이드 및 바람직하게는 3개 미만의 연속적인 구아노신 뉴클레오타이드를 함유한다. 상기 변형은 올리고뉴클레오타이드 5' 말단에, 올리고뉴클레오타이드 모티프에 근접한 5' 서열에, 및/또는 면역 자극 올리고뉴클레오타이드 모티프 내에 존재할 수 있다. 이들 변형은 TLR7- 및/또는 TLR9-매개된 면역 자극을 길항, 억제, 저해, 또는 예방하는 IRO 화합물을 생성한다. 상기 변형은 면역 자극 올리고뉴클레오타이드 모티프에 근접한 뉴클레오타이드/뉴클레오시드의 염기, 당 잔기 및/또는 포스페이트 골격에 또는 상기 올리고뉴클레오타이드 모티프 내에 존재할 수 있다.
IRO 화합물의 일반적인 구조는 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 가지며, 여기서 CG는 CpG, C*pG, C*pG* 또는 CpG*로부터 선택된 올리고뉴클레오타이드 모티프이고, 여기서 C는 시토신이며, C*는 시토신 유사체 또는 유도체이고, G는 구아닌이며, G*는 구아닌 유사체 또는 유도체이며; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이고; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이며; Nm 및 Nm은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드 유도체 또는 비-뉴클레오타이드 링커이고; 단 올리고뉴클레오타이드 모티프의 N1, N2 및 N3 및/또는 C 및/또는 G 중 적어도 하나는 올리고뉴클레오타이드 모티프의 활성을 기능적으로 차단하거나 억제하는 뉴클레오타이드 유도체이고; 단, 추가로, 화합물은 4개 미만의 연속적인 구아노신 뉴클레오타이드 및 바람직하게는 3개 미만의 연속적인 구아노신을 함유하며, 여기서 올리고뉴클레오타이드 모티프의 면역 자극 활성은 뉴클레오타이드 유도체에 의해 길항, 억제, 저해, 또는 예방되고, 여기서 m은 0 내지 약 30의 수이다.
바람직한 실시형태에서, N1은 올리고뉴클레오타이드 모티프의 활성을 기능적으로 차단하거나 억제하는 뉴클레오타이드 유도체이다. 바람직한 실시형태에서, N1과 N2, 또는 N1과 N3, 또는 N2와 N3, 또는 N1, N2와 N3은 올리고뉴클레오타이드 모티프의 활성을 기능적으로 차단하거나 억제하는 뉴클레오타이드 유도체이다.
바람직한 실시형태에서, IRO 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 아니다.
본 발명의 특정 실시형태에서, IRO 화합물은 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드(예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 올리고뉴클레오타이드)를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서의 직접 뉴클레오타이드 대 뉴클레오타이드 결합을 통해, 또는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서 비-뉴클레오타이드 링커를 통해 공유 결합된다. 본 실시형태의 바람직한 양상에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 가지며, 여기서 Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다. 본 실시형태의 보다 바람직한 양상에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 2개는 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 가지며, 여기서 Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다. 상기 IRO 화합물은 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'-X-3'-Nm - N3N2N1GCN1N2N3 -Nm -5'을 가질 수 있고, 여기서 X는 뉴클레오타이드 결합 또는 비-뉴클레오타이드 링커이며, Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시형태에서, TLR7 및/또는 TLR9의 길항제인 IRO 화합물은 구조 5-NpN3N2N1C*G*N1N2N3NzN4N5-3'을 가지며, 여기서 C*G*는 올리고뉴클레오타이드 모티프이고, 여기서 C*는 5-Me-dC이며, G*는 7-데아자-dG이고; N1-N2는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이며; N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이고; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이며; Np 및 Nz는, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체이고; N4-N5는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이며; p는 0 내지 약 30의 수이고, z는 0 내지 약 30의 수이고; 단 화합물은 3개 미만의 연속적인 구아노신을 함유한다. 특정 실시형태에서, p 및 z는 독립적으로 1 내지 약 20의 수이다. 특정 실시형태에서, p 및 z는 독립적으로 2 내지 약 15의 수이다. 특정 실시형태에서, p 및 z는 독립적으로 3 내지 약 10의 수이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, TLR7 및/또는 TLR9의 길항제인 IRO 화합물은 구조 5-NpN3N2N1C*G*N1N2N3NzN4N5-3'[여기서 C*G*는 올리고뉴클레오타이드 모티프이고, 여기서 C*는 5-Me-dC이며, G*는 7-데아자-dG이고; N1-N2는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이며; N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이고; N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이며; Np 및 Nz는, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이고; N4-N5는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이며; p는 5이고, z는 3이다]을 갖고; 단, 상기 화합물은 3개 미만의 연속적인 구아노신을 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'을 갖는 2개의 올리고뉴클레오타이드는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서의 직접 뉴클레오타이드 대 뉴클레오타이드 결합을 통해, 또는 당의 3' 위치를 통해 또는 변형된 당 또는 변형된 핵염기를 통해 이들의 3' 말단에서의 비-뉴클레오타이드 링커를 통해 공유 결합된다. 본 실시형태의 바람직한 양상에서, IRO 화합물은 구조 5'-Nm - N3N2N1CGN1N2N3 -Nm -3'-X-3'-Nm - N3N2N1GCN1N2N3 -Nm -5'을 가지며, 여기서 X는 뉴클레오타이드 결합 또는 비-뉴클레오타이드 링커이며, Nm, N1, N2, N3, C, G, N1, N2, N3 및 Nm은 IRO 화합물의 일반 구조에 대해 상기 기술한 바와 같다. 바람직한 실시형태에서, 2개의 올리고뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 결합을 통해 직접 공유 결합된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 2개의 올리고뉴클레오타이드는 비-뉴클레오타이드 링커를 통해 공유 결합된다.
비-제한적인 예로서, 2개의 올리고뉴클레오타이드를 공유 결합하는 비-뉴클레오타이드 링커는 당의 3'-하이드록실에 부착될 수 있다. 상기 실시형태에서, 링커는 기능성 그룹을 포함하며, 이는, 예를 들면, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 메틸포스포네이트와 같은 포스페이트-기반 결합에 의해, 또는 비-포스페이트-기반 결합에 의해 3'-하이드록실에 부착된다. 올리고뉴클레오타이드의 3' 말단에 대한 링커의 가능한 접합 부위가 하기 화학식 I에 제시되어 있으며, 여기서 B는 헤테로환형 염기를 나타내고, P를 가리키는 화살표는 인에 대한 임의의 부착을 나타낸다.
[화학식 I]
Figure pct00008
본 발명의 이러한 양상에 따른 특정 실시형태에서, 비-뉴클레오타이드 링커는 제한없이, 폴리펩타이드, 항체, 지질, 항원, 알레르겐 및 올리고당을 포함한, 소분자, 거대분자 또는 생체분자이다. 다른 특정 실시형태에서, 비-뉴클레오타이드 링커는 소분자이다. 본 발명의 목적을 위해, 소분자는 분자량이 1,000Da 미만인 유기 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 분자량이 750Da 미만이다.
일부 실시형태에서, 소분자는 지방족 또는 방향족 탄화수소이고, 이들 중 하나는 임의로 올리고뉴클레오타이드에 결합된 직쇄로 포함되거나, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 아미노, 티올, 티오에테르, 에테르, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 우레아, 또는 티오우레아를 포함한 하나 이상의 기능성 그룹을 그것에 부가할 수 있다. 소분자는 환형(cyclic) 또는 비환형(acyclic)일 수 있다. 소분자 링커의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아미노산, 탄수화물, 사이클로덱스트린, 아다만탄, 콜레스테롤, 합텐 및 항생제를 포함한다. 그러나, 비-뉴클레오타이드 링커를 기술하기 위하여, 용어 "소분자"는 뉴클레오시드를 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 비-뉴클레오타이드 링커는 알킬 링커 또는 아미노 링커이다. 알킬 링커는 분지형 또는 비분지형의, 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 키랄(chiral), 비키랄(achiral) 또는 라세미 혼합물일 수 있다. 알킬 링커는 약 2 내지 약 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 알킬 링커는 약 2 내지 약 9개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 알킬 링커는 3개 미만의 탄소 원자를 갖는다. 추가의 실시형태에서, 알킬 링커는 적어도 3개의 탄소 원자 및 우선적으로 3개 초과의 탄소 원자를 갖는다. 일부 알킬 링커는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 아미노, 티올, 티오에테르, 에테르, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 우레아 및 티오우레아를 포함한 하나 이상의 기능성 그룹을 포함한다. 상기 알킬 링커는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 1,2-프로판디올, 1,2,3-프로판트리올, 1,3-프로판디올, 1,2,4-부탄트리올, 1,3,5-펜탄트리올, 3-트리메틸아미노-1,2-프로판디올, 비스-1,5-O-(3'-티미딜(-1,3,5-펜탄트리올, 비스-1,5-O-[3'-(1,2-디데옥시-D-로보실)]-1,3,5-펜탄트리올, 3-(2-하이드록시에틸)-1,5-펜탄디올, 트리에틸렌 글리콜 헥사에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 링커(예: [-O-CH2-CH2-]n (n = 1 내지 9)), 메틸 링커, 에틸 링커, 프로필 링커, 부틸 링커 또는 헥실 링커를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 알킬 링커는 펩타이드 또는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 비-뉴클레오타이드 링커는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 표 3에 제시된 것들을 포함할 수 있다.
Figure pct00009
일부 실시형태에서, 소분자 링커는 화학식 HO-(CH2)o-CH(OH)-(CH2)p-OH(여기서, o 및 p는 독립적으로 1 내지 약 6, 1 내지 약 4 또는 1 내지 약 3의 정수이다)의 글리세롤 또는 글리세롤 동족체이다. 일부 다른 실시형태에서, 소분자 링커는 1,3-디아미노-2-하이드록시프로판의 유도체이다. 상기 일부 유도체는 화학식 HO-(CH2) m -C(O)NH-CH2-CH(OH)-CH2-NHC(O)-(CH2) m -OH를 가지며, 여기서 m은 0 내지 약 10, 0 내지 약 6, 2 내지 약 6, 또는 2 내지 약 4의 정수이다.
본 발명에 따른 일부 비-뉴클레오타이드 링커는 2개 초과 올리고뉴클레오타이드의 부착을 허용한다. 예를 들면, 소분자 링커 글리세롤은 올리고뉴클레오타이드가 공유 부착될 수 있는 3개의 하이드록실 그룹을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 일부 IRO는 뉴클레오타이드 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 결합되는 2개 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 IRO는 "분지형(branched)"인 것으로 언급된다.
IRO 화합물은 또한, 예를 들면, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, π-중첩 상호작용, 수소 결합 및 이들의 조합에 의해 비-공유 결합되는 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 상기 비-공유 결합의 비-제한적 예는 왓슨-크릭형 염기쌍, 후그스틴형 염기쌍 및 염기 중첩을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드 중 하나는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 아니다. 보다 바람직한 실시형태에서, IRO 화합물의 어떠한 올리고뉴클레오타이드도 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 아니다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 사용되는 면역 조절 올리고뉴클레오타이드에서 피리미딘 뉴클레오시드는 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00010
상기 화학식 II에서,
D는 수소 결합 공여체이고;
D'은 수소, 수소 결합 공여체, 수소 결합 수용체, 친수성 그룹, 소수성 그룹, 전자 구인성 그룹 및 전자 공여성 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 수소 결합 수용체 또는 친수성 그룹이고;
A'은 수소 결합 수용체, 친수성 그룹, 소수성 그룹, 전자 구인성 그룹 및 전자 공여성 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 탄소 또는 질소이고;
S'은 펜토스 또는 헥소스 당 환 또는 당 유사체이다.
특정 실시형태에서, 당 환은 포스페이트 모이어티, 변형된 포스페이트 모이어티, 또는 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체에 피리미딘 뉴클레오시드를 결합시키기에 적합한 다른 링커 모이어티에 의해 유도체화된다.
일부 실시형태에서, 수소 결합 공여체는 제한없이, -NH-, -NH2 -SH 및 -OH를 포함한다. 바람직한 수소 결합 수용체는 제한없이, C=O, C=S 및 방향족 헤테로환형의 환형 질소 원자(예: 시토신의 N3)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 II는 피리미딘 뉴클레오시드 유도체이다. 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 예는 제한없이, 5-하이드록시시토신, 5-하이드록시메틸시토신, N4-알킬시토신, 또는 N4-에틸시토신, araC, 5-OH-dC, N3-Me-dC, 2'-O-Me-C, 2'-O-Me-U, 2'-O-Me-T, 및 4-티오우라실을 포함한다. 또한, 화학적 변형된 유도체는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 티민 또는 우라실 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II에서 당 모이어티 S'은 당 유도체이다. 적합한 당 유도체는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 트레할로스 또는 트레할로스 유도체, 헥소스 또는 헥소스 유도체, 아리비노스 또는 아라비노스 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 사용된 면역 조절 올리고뉴클레오타이드의 퓨린 뉴클레오시드는 하기 화학식 III을 갖는다:
[화학식 III]
Figure pct00011
상기 화학식 III에서,
D는 수소 결합 공여체이고;
D'은 수소, 수소 결합 공여체, 및 친수성 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 수소 결합 수용체 또는 친수성 그룹이고;
X는 탄소 또는 질소이며;
L은 각각 독립적으로 C, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
S'은 펜토스 또는 헥소스 당 환, 또는 당 유사체이다.
특정 실시형태에서, 당 환은 포스페이트 모이어티, 변형된 포스페이트 모이어티, 또는 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체에 피리미딘 뉴클레오시드를 결합시키기에 적합한 다른 링커 모이어티에 의해 유도체화된다.
특정 실시형태에서, 수소 결합 공여체는 제한없이, -NH-, -NH2 -SH 및 -OH를 포함한다. 특정 실시형태에서, 수소 결합 수용체는 제한없이, C=O, C=S, -NO2 및 방향족 헤테로환형의 환형 질소 원자(예: 구아닌의 N1)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 III은 퓨린 뉴클레오시드 유도체이다. 퓨린 뉴클레오시드 유도체의 예는 제한없이, 구아닌 유사체, 예를 들면, 7-데아자-G, 7-데아자-dG, ara-G, 6-티오-G, 이노신, Iso-G, 록소리빈, TOG(7-티오-8-옥소)-G, 8-브로모-G, 8-하이드록시-G, 5-아미노포르마이신 B, 옥소포르마이신, 7-메틸-G, 9-p-클로로페닐-8-아자-G, 9-페닐-G, 9-헥실-구아닌, 7-데아자-9-벤질-G, 6-클로로-7-데아자구아닌, 6-메톡시-7-데아자구아닌, 8-아자-7-데아자-G(PPG), 2-(디메틸아미노)구아노신, 7-메틸-6-티오구아노신, 8-벤질옥시구아노신, 9-데아자구아노신, 1-(B-D-리보푸라노실)-2-옥소-7-데아자-8-메틸-퓨린, 1-(2'-데옥시-β-D-리보푸라노실)-2-옥소-7-데아자-8-메틸-퓨린, 2'-O-메틸-G, 및 N1-Me-dG를 포함한다. 또한, 화학적으로 변형된 유도체는 이들에 제한되지 않지만, 9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)아데닌, 2-아미노-N2-O-, 메틸아데노신, 8-아자-7-데아자-A, 7-데아자-A, 비다라빈, 2-아미노아데노신, N1-메틸아데노신, 8-아자아데노신, 5-요오드투베르시딘, 및 2'-O-Me-A와 같은 아데닌 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 당 모이어티 S'은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같은 당 유도체이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 면역 조절 핵산은 적어도 1개의 B-L-데옥시 뉴클레오시드 또는 3'-데옥시 뉴클레오시드를 함유하는 핵산 서열을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 면역 조절 올리고뉴클레오타이드는 CpG, C*pG, C*pG* 및 CpG*로부터 선택된 적어도 1개의 디뉴클레오타이드를 함유하는 핵산 서열을 포함하고, 여기서 C는 시토신 또는 2'-데옥시시티딘이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이며, C*는 2'-데옥시티미딘, 1-(2'-데옥시-β-D-리보푸라노실)-2-옥소-7-데아자-8-메틸-퓨린, 5-Me-dC, 2'-디데옥시-5-할로시토신, 2'-디데옥시-5-니트로시토신, 아라비노시티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노시티딘, 2'-O-치환된 아라비노시티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시시티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-시티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘, 2'-O-치환된 리보뉴클레오타이드(이로써 제한되는 것은 아니지만, 2'-O-Me-5-Me-C, 2'-O-(2-메톡시에틸)-리보뉴클레오타이드 또는 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드를 포함함) 또는 다른 피리미딘 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체이고, G*는 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2'치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신, 2'-데옥시이노신, 2'-O-치환된 리보뉴클레오타이드(이로써 제한되는 것은 아니지만, 2'-O-(2-메톡시에틸)-리보뉴클레오타이드; 또는 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드를 포함함) 또는 다른 퓨린 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체이며, p는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 및 포스포로디티오에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뉴클레오시드간 결합이고, 여기서 적어도 1개의 디뉴클레오타이드의 활성은 플랭킹 서열(flanking sequence)에 의해 조절된다.
일부 실시형태에서, IRO 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 각각 약 6 내지 약 35개의 뉴클레오시드 잔기, 바람직하게는 약 9 내지 약 30개의 뉴클레오시드 잔기, 보다 바람직하게는 약 11 내지 약 23개의 뉴클레오시드 잔기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 약 6 내지 약 18개의 뉴클레오타이드 잔기를 갖는다.
일부 실시형태에서, IRO 화합물은 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 면역 반응의 특이성 또는 규모를 개선할 수 있는 키나제 저해제, 또는 공동-자극 분자(예: 사이토킨, 케모킨, 단백질 리간드, 전사촉진(trans-activating) 인자, 펩타이드 및 변형된 아미노산을 포함하는 펩타이드)와 병용할 수 있다.
제2 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 IRO 화합물 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 양상의 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 면역 반응의 특이성 또는 규모를 개선하기 위한 키나제 저해제, 또는 공동-자극 분자(예: 사이토킨, 케모킨, 단백질 리간드, 전사촉진 인자, 펩타이드 및 변형된 아미노산을 포함하는 펩타이드)를 추가로 포함할 수 있다.
제3 양상에서, 본 발명은 포유동물에 본 발명에 따른 IRO 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 TLR-매개된 면역 반응의 유도를 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 바람직한 실시형태에서, IRO 화합물은 면역 저해를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다.
본 발명의 이러한 양상에 따르면, IRO 화합물은 추가 TLR 리간드 또는 TLR 효능제에 대한 TLR-기반 면역 반응을 저해할 수 있다. 하기 실시예에서 추가로 논의되는 바와 같이, TLR 효능제 또는 TLR 리간드(예: 면역 자극 올리고뉴클레오타이드)에 의한 TLR-기반 면역 반응의 활성화는 IRO 화합물의 동시, 이전 또는 이후 투여에 의해 길항, 억제, 저해, 또는 예방할 수 있고, 상기 길항작용, 억제, 저해, 또는 예방은 투여 후 연장된 시간 동안(예: 수칠) 유지될 수 있다. 이런 본 발명의 유용한 특성은 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 고유한 이점을 갖는다. 예를 들면, 질환의 치료 과정에서 특정 TLR-효능제의 적용은 IRO 화합물이 길항, 저해, 억제, 또는 예방할 수 있었던 원치않는 면역 자극을 유발할 수 있다. IRO의 동시 투여, TLR-효능제의 이전 및/또는 이후-투여는 원치않는 부작용(들)을 길항, 저해, 억제, 또는 예방하면서, TLR-효능제로부터의 치료학적 이점을 허용할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 IRO 화합물의 전-투여는 TLR-효능제, 바람직하게는, TLR7 및/또는 TLR9 효능제에 의한 후속 또는 이후 도전에 대한 면역 반응(예: 알러지 반응)을 길항, 저해, 억제, 또는 예방할 수 있었다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법에서, 본 발명에 따른 IRO 화합물의 투여는 제한없이, 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 위내, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자총에 의해, 피부 패치 또는 점안액이나 구강 세정제 형태를 포함한, 임의의 적합한 경로에 의해 이루어질 수 있다. IRO 화합물의 치료학적 조성물의 투여는 질환의 증상 또는 서로게이트 마커(surrogate marker)를 감소시키기에 효과적인 용량 및 기간 동안 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 전신 투여하는 경우에, 치료학적 조성물은 바람직하게는 IRO 화합물의 혈액 농도가 약 0.0001마이크로몰 내지 약 100마이크로몰로 수득되기에 충분한 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게는, 전신 투여는 IRO 화합물의 혈액 농도가 약 0.001마이크로몰 내지 약 10마이크로몰로 수득되기에 충분한 용량으로 이루어진다. 국소 투여의 경우에, 이보다 훨씬 적은 농도가 효과적일 수 있고, 훨씬 높은 농도는 견뎌낼 수 있다. 바람직하게는, IRO 화합물의 총 용량은 하루에 환자당 약 0.001㎎ 내지 하루에 체중 ㎏당 약 200㎎의 범위이다. 본 발명에 따른 IRO 화합물을 매일, 하루 간격으로, 이틀 간격으로, 3일 간격으로, 4일 간격으로, 5일 간격으로, 6일 간격으로, 또는 매주 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 단일 치료 에피소드로서 개체에 본 발명의 IRO 함유 치료학적 조성물 중 하나 이상의 치료학적 유효량을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
IRO 화합물은 하나 이상의 알레르겐 및/또는 항원(자체 또는 외래), 면역원성 단백질, 예를 들면, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH: keyhole limpet hemocyanin), 콜레라 독소 B 서브유닛, 또는 임의의 다른 면역원성 캐리어 단백질에 임의로 결합될 수 있다. IRO는 또한 제한없이, TLR 효능제(예: TLR2 효능제, TLR4 효능제 및 TLR9 효능제), 프로인트 불완전 보조제(Freund's incomplete adjuvant), KLH, 모노포스포릴 지질 A(MPL), 명반, 머크 명반 보조제(MAA: Merck alum adjuvant)와, QS-21 및 이미퀴모드를 포함한 사포닌, 또는 이들의 혼합물을 포함한 다른 화합물(예: 보조제)과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 면역계의 모델 연구에 유용하다. 본 방법은 또한 인간 또는 동물 질환의 예방학적 또는 치료학적 처치에 유용하다. 예를 들면, 본 방법은 소아, 성인 및 수의학적 백신 적용에 유용하다.
제4 양상에서, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따른 IRO 화합물을 투여함을 포함하는, 질환 또는 장애가 있는 환자를 치료학적으로 처치하는 방법을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 치료될 질환 또는 장애는 암, 자가면역 장애, 기도 염증, 염증 장애, 감염 질환, 말라리아, 라임병, 안구 감염, 결막염, 피부 장애, 건선, 강피증, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 유육종증, 이식 거부, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환이다. 바람직한 자가면역 장애는 제한없이, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 제1형 진성 당뇨병, 과민성 대장 증후군, 크론씨병, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병, 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염("거대 세포 동맥염"), 혈관염, 백반증, 외음부 동통 및 베게너 육아종증을 포함한다. 바람직한 염증 장애는 제한없이, 기도 염증, 천식, 자가면역 질환, 만성 염증, 만성 전립선염, 사구체신염, 베체트병, 과민증, 염증성 장 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 이식 거부, 궤양성 대장염, 포도막염, 결막염 및 혈관염을 포함한다. 병원체는 세균, 기생충, 진균, 바이러스, 비로이드(viroid) 및 프리온(prion)을 포함한다. 투여는 본 발명의 제3 양상에 대해 기술한 바와 같이 수행한다.
제5 양상에서, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따른 IRO 화합물을 투여함을 포함하는, 질환 또는 장애의 예방 방법을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 예방될 질환 또는 장애는 암, 자가면역 장애, 기도 염증, 염증 장애, 감염 질환, 말라리아, 라임병, 안구 감염, 결막염, 피부 장애, 건선, 강피증, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 피로 증후군, 유육종증, 이식 거부, 알러지, 천식 또는 병원체에 의해 유발되는 질환이다. 바람직한 자가면역 장애는 제한없이, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 제1형 진성 당뇨병, 과민성 대장 증후군, 크론씨병, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병, 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염("거대 세포 동맥염"), 혈관염, 백반증, 외음부 동통 및 베게너 육아종증을 포함한다. 바람직한 염증 장애는 제한없이, 기도 염증, 천식, 자가면역 질환, 만성 염증, 만성 전립선염, 사구체신염, 베체트병, 과민증, 염증성 장 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 이식 거부, 궤양성 대장염, 포도막염, 결막염 및 혈관염을 포함한다. 병원체는 세균, 기생충, 진균, 바이러스, 비로이드 및 프리온을 포함한다. 투여는 본 발명의 제3 양상에 대해 기술한 바와 같이 수행한다.
본 발명의 제3, 제4, 또는 제5 양상에 따른 방법 중 어느 하나에서, IRO 화합물은 IRO 화합물의 면역 길항제, 억제, 저해, 또는 예방 효과 또는 활성을 폐지하지 않는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 다른 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 중 어느 하나에서, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 제제는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 면역 반응의 특이성 또는 규모를 개선하기 위한 키나제 저해제, 또는 공동-자극 분자(예: 사이토킨, 케모킨, 단백질 리간드, 전사촉진 인자, 펩타이드 및 변형된 아미노산을 포함하는 펩타이드)를 포함한다. 예를 들면, 암의 치료시, IRO 화합물은 하나 이상의 화학치료요법 화합물, 표적 치료학적 제제 및/또는 모노클로날 항체와 병용하여 투여될 수 있음이 고려되고; 질환의 예방시, IRO 화합물은 하나 이상의 백신과 병용하여 투여될 수 있음이 고려된다. 대안으로, 제제는 항원 또는 알레르겐을 암호화하는 DNA 벡터를 포함할 수 있다. 이들 실시형태에서, 본 발명의 IRO 화합물은 보조제로서 다양하게 작용하고/하거나, 직접 면역 조절 효과를 생성할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 예시적 실시형태를 추가로 설명하는 것으로 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 예를 들면, 대표적인 TLR-리간드가 하기 실시예에 제시되어 있지만, 본 발명의 IRO가 길항제로서 작용하는 리간드의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
면역 조절 모이어티를 함유하는 올리고뉴클레오타이드의 합성
본 발명의 모든 IRO 화합물은 표준 방법에 따라 합성했다(참조예: 미국 특허공보 제20040097719호).
올리고뉴클레오타이드는 자동 DNA 합성기(Expedite 8909; PerSeptive Biosystems, Framingham, Mass.)에 이어서, 표준 선형 합성 또는 평행 합성 절차를 사용하여 1μM 스케일로 합성했다(참조예: 미국 특허 공보 제20040097719호의 도 5 및 도 6).
데옥시리보뉴클레오시드 포스포르아미다이트는 (Aldrich-Sigma, St Louis, Mo)로부터 입수했다. 1',2'-디데옥시리보스 포스포르아미다이트, 프로필-1-포스포르아미다이트, 2-데옥시우리딘 포스포르아미다이트, 1,3-비스-[5-(4,4'-디메톡시트리틸)펜틸아미딜]-2-프로판올 포스포르아미다이트 및 메틸 포스폰아미다이트는 Glen Research(Sterling, Va.)로부터 입수했다. .베타.-L-2'-데옥시리보뉴클레오시드 포스포르아미다이트, .알파.-2'-데옥시리보뉴클레오시드 포스포르아미다이트, 모노-DMT-글리세롤 포스포르아미다이트 및 디-DMT-글리세롤 포스포르아미다이트는 ChemGenes(Willmington, Mass.)으로부터 입수했다. (4-아미노부틸)-1,3-프로판디올 포스포르아미다이트는 Clontech(Palo Alto, Calif.)로부터 입수했다. 아라비노구아노신은 Reliable Pharmaceutical(St. Louis, Mo.)로부터 입수했다. 아라비노구아노신 포스포르아미다이트는 Idera Pharmaceuticals, Inc.(Cambridge, Mass.) (Noronha et al. (2000) Biochem., 39:7050-7062)에서 합성하였다.
모든 뉴클레오시드 포스포르아미다이트는 31P 및 1H NMR 스펙트럼에 의해 특징분석된다. 변형된 뉴클레오시드는 정상적인 커플링 사이클을 사용하여 특정 부위에 혼입시켰다. 합성 후, 올리고뉴클레오타이드는 농축 수산화 암모늄을 사용하여 탈보호시키고, 역상 HPLC에 이어서 투석에 의해 정제하였다. 나트륨염 형태로서 정제된 올리고뉴클레오타이드는 사용하기 전에 동결건조시켰다. 순도는 CGE 및 MALDI-TOF MS에 의해 시험하였다.
실시예 2
TLR7 및 TLR9 자극의 억제
C57BL/6 마우스에 0시간째에 5㎎/㎏의 IRO 화합물 및 24시간째에 0.25㎎/㎏의 TLR9 효능제 또는 10㎎/㎏의 TLR7 효능제를 좌측 겨드랑이에 피하 주사하였다. 혈청 샘플은 TLR9 또는 TLR7 효능제를 주사 후 2시간째에 취하고, IL-12 농도는 ELISA에 의해 측정하였다. IRO 번호 40의 경우에, TLR7 및 TLR9 효능제는 IRO를 투여 후 72시간째에 투여하였다. 모든 IRO에 대한 결과가 표 4 내지 표 11에 제시되어 있다. 이들 결과는 본 발명에 따른 IRO 화합물이 생체내에서 TLR7 및/또는 TLR9 활성을 억제할 수 있으며, 보다 일반적으로 본 발명에 따른 IRO 화합물은 TLR 활성화를 억제할 수 있음을 입증한다.
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실시예 3
TLR7 / TLR9 시험관내 길항제 연구
C57BL/6 마우스가 이 연구에 사용되었다. 마우스 비장세포는 TLR7 효능제(200㎎/㎖)의 존재 하에 또는 TLR9 효능제(1㎎/㎖)의 존재 하에 또는 PBS의 존재 하에 용량 범위 0.3, 1, 5, 10㎎/㎖에 대해(A) 또는 단일 용량, 10㎎/㎖로(B) TLR7/TLR9 길항제와 함께 24시간 동안(37℃, 5% CO2에서) 배양시켰다. 상청액을 수집한 다음, 사이토킨/케모킨 반응을 Luminex xMAP 시스템을 사용하여 다중 검정법에 의해 상청액에서 평가하였다. 샘플은 2회(±SD) 검정하였다. 결과가 도 3 및 도 4에 제시되어 있다.
실시예 4
TLR7 / TLR9 생체내 길항제 연구
암컷 C57BL/6 마우스(2/그룹)에 0시간째에 1, 5 또는 15㎎/㎏의 길항제 화합물을 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 이어서, 마우스에 24시간째에 TLR7 효능제(10㎎/㎏) 또는 TLR9 효능제(0.25㎎/㎏)를 좌측 옆구리에 주사하였다. 혈액은 효능제 투여한 지 2시간 후에 안와 출혈(orbital bleeding)에 의해 수집하였다. 이어서, 혈청 샘플은 IL-12 ELISA에 의해 분석하였다. 결과가 도 5 및 도 6에 제시되어 있다.
추가로, 암컷 C57BL/6 마우스(2/그룹)에 0일째에 5㎎/㎏의 길항제 화합물을 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 이어서, 마우스에 1, 2, 4, 9 및 11일째에 TLR7(10㎎/㎏) 효능제 또는 1, 2, 4, 7, 9 및 11일째에 TLR9(0.25㎎/㎏) 효능제를 좌측 옆구리에 주사하였다. 혈액은 효능제 투여한지 2시간 후에 안와 출혈에 의해 수집하였다. 이어서, 혈청 샘플은 IL-12 ELISA에 의해 분석하였다. 결과가 도 7 및 도 8에 제시되어 있다.
또한, 암컷 C57BL/6 마우스(2/그룹)에 0시간째에 5㎎/㎏의 길항제 화합물을 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 이어서, 마우스에 24시간째에 TLR9(0.25㎎/㎏) 효능제 또는 TLR7(10㎎/㎏) 효능제를 좌측 옆구리에 주사하였다. 혈액은 효능제 투여한지 2시간 후에 안와 출혈에 의해 수집하였다. 이어서, 사이토킨/케모킨 반응을 Luminex xMAP 시스템을 사용하여 다중 검정법에 의해 혈청 샘플에서 평가하였다. 결과가 도 9에 제시되어 있다.
마지막으로, 암컷 C57BL/6 마우스(2/그룹)에 0시간째에 5㎎/㎏의 길항제 화합물을 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 이어서, 마우스에 24시간째에 TLR3(10㎎/㎏) 또는 TLR5(0.25㎎/㎏) 효능제를 좌측 옆구리에 주사하였다. 혈액은 효능제 투여한지 2시간 후에 안와 출혈에 의해 수집하였다. 이어서, 사이토킨/케모킨 반응을 Luminex xMAP 시스템을 사용하여 다중 검정법에 의해 혈청 샘플에서 평가하였다. 결과가 도 10에 제시되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> IDERA PHARMACEUTICALS, INC. <120> IMMUNE REGULATORY OLIGONUCLEOTIDE (IRO) COMPOUNDS TO MODULATE TOLL-LIKE RECEPTOR BASED IMMUNE RESPONSE <130> IDE10639P000361PC <150> US 61/415,494 <151> 2010-11-19 <150> US 61/511,709 <151> 2011-07-26 <160> 69 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 1 ugucgttct 9 <210> 2 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 2 ugucgttc 8 <210> 3 <211> 7 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 3 ugucgtt 7 <210> 4 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial 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<221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <400> 22 tgtcgttct 9 <210> 23 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 2'-O-Me-5-Me-C <400> 23 ugucgttct 9 <210> 24 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-(2-methoxyethyl) <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 2'-O-Me-5-Me-C <400> 24 tgtcgttct 9 <210> 25 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> AraG <400> 25 ugacgttct 9 <210> 26 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 26 tctgucgttc t 11 <210> 27 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> AraG <400> 27 tctgucgttc t 11 <210> 28 <211> 7 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> AraG <400> 28 ugucgtt 7 <210> 29 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(4) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 7-deaza-dG <400> 29 tugucgttc 9 <210> 30 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 30 ctugucgtt 9 <210> 31 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> 7-deaza-dG <400> 31 ucgttcttc 9 <210> 32 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <400> 32 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 33 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(9) <223> 2'-O-Me <400> 33 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 34 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 2'-O-Me-5-Me-C <400> 34 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 35 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 2'-O-Me <400> 35 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 36 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-(2-methoxyethyl) <400> 36 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 37 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <400> 37 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 38 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(9) <223> 2'-O-Me <400> 38 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 39 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 2'-O-Me-5-Me-C <400> 39 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 40 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 2'-O-Me <400> 40 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 41 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 41 cttgucgttc t 11 <210> 42 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <220> <221> modified_base <222> (17)..(18) <223> 2'-O-Me <400> 42 ctatctgucg ttctctgu 18 <210> 43 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 43 tgucgttct 9 <210> 44 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(6) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> 7-deaza-dG <400> 44 ctttgucgtt c 11 <210> 45 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 7-deaza-dG <400> 45 gucgttctt 9 <210> 46 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 46 tgucgttca 9 <210> 47 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> AraG <400> 47 cttgucgttc t 11 <210> 48 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 48 cttgucgttc 10 <210> 49 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(4) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 7-deaza-dG <400> 49 ctgucgttct t 11 <210> 50 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 50 ugucgttct 9 <210> 51 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> AraG <400> 51 ugucgttct 9 <210> 52 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 52 ugucgttc 8 <210> 53 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <400> 53 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 54 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <400> 54 ctatctgucg ttctctgt 18 <210> 55 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 55 tgacgttct 9 <210> 56 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 56 cttgacgttc t 11 <210> 57 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(6) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> 7-deaza-dG <400> 57 ctttgacgtt c 11 <210> 58 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 7-deaza-dG <400> 58 gacgttctt 9 <210> 59 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 59 tgacgttca 9 <210> 60 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> AraG <400> 60 cttgacgttc t 11 <210> 61 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(5) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 7-deaza-dG <400> 61 cttgacgttc 10 <210> 62 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(4) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 7-deaza-dG <400> 62 ctgacgttct t 11 <210> 63 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 63 ugacgttct 9 <210> 64 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> AraG <400> 64 ugacgttct 9 <210> 65 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(3) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 7-deaza-dG <400> 65 ugacgttc 8 <210> 66 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <400> 66 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 67 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <400> 67 ctatctgacg ttctctgt 18 <210> 68 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(8) <223> 2'-O-Me <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 5-Me-dC <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 7-deaza-dG <220> <221> modified_base <222> (17)..(18) <223> 2'-O-Me <400> 68 ctatctgacg ttctctgu 18 <210> 69 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 2'-O-Me-5-Me-C <400> 69 tgtcgttct 9

Claims (21)

  1. TLR7 및/또는 TLR9의 길항제로서, 상기 길항제는
    구조 5-NpN3N2N1C*G1N1N2N3NzN4N5-3'
    [여기서,
    상기 C*G*는 올리고뉴클레오타이드 모티프이고, 여기서 C*는 5-Me-dC이고, G1은 7-데아자-dG이고;
    N1 및 N2는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이고;
    N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이고;
    N1-N3은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이고;
    Nm 및 Nm은, 각각의 경우에, 독립적으로 뉴클레오타이드이고;
    N4 및 N5는, 각각의 경우에, 독립적으로 2'-O-Me-리보뉴클레오타이드이고;
    p는 5이고;
    z는 3이다]를 갖고;
    단, 상기 화합물은 3개 미만의 연속적인 구아노신을 함유하는, TLR7 및/또는 TLR9의 길항제.
  2. 제1항에서, 구조 5'-CTATCTGUC*G1TTCTCTGU-3' 또는 5'-CTATCTGAC*G1TTCTCTGU-3'을 갖는, 길항제.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 화합물 번호 1 내지 화합물 번호 67 및 화합물 번호 69 내지 화합물 번호 111로부터 선택되는, TLR7 및/또는 TLR9의 길항제인 면역 조절 올리고뉴클레오타이드(IRO) 화합물.
  5. 제4항에 따른 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 따른 길항제 또는 이의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 TLR7- 및/또는 TLR9-매개된 면역 반응의 억제 방법.
  7. 제6항에서, 상기 투여의 경로가 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자총에 의해, 피부 패치(dermal patch) 또는 점안액이나 구강 세정제 형태인, 방법.
  8. 제6항에서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  9. 제6항에서, 상기 길항제가 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제, 키나제 억제제 또는 공동-자극 분자와 병용하여 투여되는, 방법.
  10. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 따른 길항제 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, TLR7 및/또는 TLR9 효능제 활성의 억제 방법.
  11. 제10항에서, 상기 길항제를 TLR7 및/또는 TLR9 효능제 전에 또는 상기 효능제와 동시에 투여함을 포함하는, 방법.
  12. TLR7 및/또는 TLR9에 의해 매개된 자가면역 질환을 갖는 포유동물을 치료학적으로 처치하는 방법으로서,
    상기 자가면역 질환이 건선, 류마티스 관절염, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병(Addison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병(chagas disease), 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병(coeliac disease), 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 측두 동맥염, 혈관염, 백반증, 외음부 동통 또는 베게너 육아종증으로부터 선택되고, 상기 방법이 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 따른 길항제 또는 이의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, TLR7 및/또는 TLR9에 의해 매개된 자가면역 질환을 갖는 포유동물을 치료학적으로 처치하는 방법.
  13. 제12항에서, 상기 길항제가 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제, 키나제 저해제 또는 공동-자극 분자와 병용하여 투여되는, 방법.
  14. 제12항에서, 상기 투여의 경로가 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자총에 의해, 피부 패치 또는 점안액이나 구강 세정제 형태인, 방법.
  15. 제12항에서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  16. TLR7 및/또는 TLR9에 의해 매개된 자가면역 질환의 예방 방법으로서,
    상기 자가면역 질환이 건선, 류마티스 관절염, 전신 탈모증, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 셀리악병, 피부근염, 자궁내막증, 굿패스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 반상 경피증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 정신분열증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 혈관염, 백반증, 외음부 동통 또는 베게너 육아종증으로부터 선택되고, 상기 방법이 제1항, 제2항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 따른 길항제 또는 이의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, TLR7 및/또는 TLR9에 의해 매개된 자가면역 질환의 예방 방법.
  17. 제16항에서, 상기 길항제가 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 공동-자극 분자와 병용하여 투여되는, 방법.
  18. 제16항에서, 상기 투여의 경로가 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자총에 의해, 피부 패치 또는 점안액이나 구강 세정제 형태인, 방법.
  19. 제16항에서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  20. 제3항에서, 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 공동-자극 분자를 추가로 포함하는, 조성물.
  21. 제5항에서, 하나 이상의 백신, 항원, 항체, 세포독성 제제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, TLR 길항제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, DNA 백신, 보조제 또는 공동-자극 분자를 추가로 포함하는, 조성물.
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