JP2013543889A - フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物 - Google Patents

フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013543889A
JP2013543889A JP2013540886A JP2013540886A JP2013543889A JP 2013543889 A JP2013543889 A JP 2013543889A JP 2013540886 A JP2013540886 A JP 2013540886A JP 2013540886 A JP2013540886 A JP 2013540886A JP 2013543889 A JP2013543889 A JP 2013543889A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
intranasal administration
azelastine hydrochloride
thaumatin
mometasone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013540886A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5775597B2 (ja
Inventor
イ，サンヨン
イ，グンヒョグ
チェ，ビョンソン
リュ，ジョンヒョン
パク，ジンハ
オ，ミジン
Original Assignee
ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド filed Critical ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Publication of JP2013543889A publication Critical patent/JP2013543889A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5775597B2 publication Critical patent/JP5775597B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物であって、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを含む鼻内投与用医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、タウマチンの使用により、塩酸アゼラスチンの苦味及び刺激を緩和させて点鼻感を改善した医薬組成物に関する。
アレルギー性鼻炎治療に使用されるステロイドの一つであるフランカルボン酸モメタゾンは、持続的な症状緩和の効果がすぐれていることが知られている。短時間作用型抗ヒスタミン剤の一つである塩酸アゼラスチンは、即時的な症状改善の効果がすぐれていることが知られている。従って、それら２つの薬物を複合剤として投与すれば、即時的な症状改善を伴いながら、アレルギー性鼻炎の長期的治療において優れた効果を示すことが期待される。
特許文献１は、アゼラスチンまたはその塩；及びベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、デキサメタゾンまたはブデソニドを含む鼻腔スプレー剤（nasal spray formulation）または点鼻剤（nasal drop formulation）を開示している。また、特許文献２は、アゼラスチンまたはその塩と、フランカルボン酸モメタゾンなどのステロイドとを含む鼻内投与または眼球投与に適した医薬製剤（例えば、鼻腔スプレー）を開示している。
一方、塩酸アゼラスチンは、強い苦味を有している。苦味の程度が非常に強く、１×１０６倍に希釈しても、不快な味が残ることが知られている（特許文献３）。塩酸アゼラスチンが鼻腔内に投与されると、その苦味は咽頭に伝えられ、不快な味覚及び刺激を引き起こす。特許文献４は、塩酸アゼラスチンの苦味を緩和するための、ポリビニルピロリドン及び／またはコポリビドンの使用を開示している。また、特許文献５は、スクラロースを苦味マスキング剤として使用した塩酸アゼラスチン及びフランカルボン酸モメタゾンを含む医薬組成物を開示している。
国際特許公開ＷＯ９７／０１３３７号パンフレット 国際特許公開ＷＯ２００３／１０５８５６号パンフレット 米国特許第５，１６４，１９４号明細書 米国特許第６，５７６，６７７号明細書 国際特許公開ＷＯ２００６／０５８０２２号パンフレット
本発明は、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物であって、天然物、すなわち、クズウコン科タウマトコッカス・ダニエリ（Thaumatococcus daniellii Benth）から抽出されたタウマチンの使用により、塩酸アゼラスチンの苦味及び刺激を緩和させて点鼻感を改善した鼻内投与用医薬組成物を提供する。
すなわち、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを使用した、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
本発明の一態様によって、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物であって、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを含む鼻内投与用医薬組成物が提供される。
本発明の鼻内投与用医薬組成物において、前記タウマチンの含有量は０．１ないし０．５ｗ／ｖ％とすることができる。
本発明の一実施形態において、フランカルボン酸モメタゾン０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％；タウマチン０．１ないし０．５ｗ／ｖ％；増粘剤１．０ないし５．０ｗ／ｖ％；緩衝剤０．２ないし０．６ｗ／ｖ％；界面活性剤０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％；等張化剤５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％；安定化剤０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；及び保存剤０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％を、水性媒質中に含む鼻内投与用医薬組成物が提供される。特に望ましい実施形態においては、フランカルボン酸モメタゾン０．０５ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．１４ｗ／ｖ％；タウマチン０．２５ｗ／ｖ％；微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物２．０ｗ／ｖ％；クエン酸０．２ｗ／ｖ％；クエン酸ナトリウム０．２８ｗ／ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート０．０１ｗ／ｖ％；グリセリン２．１ｗ／ｖ％；ソルビトール６．６ｗ／ｖ％；エデト酸ナトリウム０．１ｗ／ｖ％；塩化ベンザルコニウム０．０２ｗ／ｖ％；及び残量は水で構成された鼻内投与用医薬組成物が提供される。
本発明による鼻内投与用医薬組成物は、鼻腔スプレー（nasal spray）の形態で投与されることが望ましい。
タウマチンは塩酸アゼラスチンの苦味及び刺激を効果的に緩和し、それにより鼻腔内投与時に優れた点鼻感が得られるということが本発明によって明らかになった。従って、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを用いてフランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを製剤化し、得られた製剤を鼻腔内投与に使用すれば、患者の服薬遵守（drug compliance）を高めることができる。また、本発明によってタウマチンと共に製剤化されたフランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用製剤は、優れた安定性を有する。
本発明は、フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物であって、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを含む鼻内投与用医薬組成物を提供する。
前記「タウマチン」は、西アフリカ産の植物であるクズウコン科タウマトコッカス・ダニエリ（Thaumatococcus daniellii Benth）の種子を水で抽出したものを精製して得られたタンパク質複合物である。前記タンパク質複合物は、タウマチンＩ，ＩＩ，ＩＩＩ，ａ及びｂの５種類のタンパク質を含み、主成分はタウマチンＩ及びＩＩである。タウマチンＩ及びＩＩは、ほぼ同一のアミノ酸配列を有する。タウマチンは、韓国食品添加物コードに記載されており、主に氷菓子、清涼飲料水などに、甘味料及び香味料として使用されている。タウマチンは、ウイロイド病原体の攻撃に対抗して生成されるタンパク質として知られている。タウマチン類は、真菌の菌糸成長及び胞子形成に対して阻害活性を示す。
タウマチンは塩酸アゼラスチンの苦味及び刺激を効果的に緩和し、それにより鼻腔内投与時に優れた点鼻感が得られるということが本発明によって明らかになった。本発明の医薬組成物において、前記タウマチンの含有量は、組成物の総容量に対して、０．１ないし０．５ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、０．２ないし０．４ｗ／ｖ％の範囲、さらに望ましくは、約０．２５ｗ／ｖ％とすることができる。
本発明による鼻内投与用医薬組成物において、活性成分の一つであるフランカルボン酸モメタゾンの含有量は、組成物の総容量に対して、０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、０．０５ないし０．５ｗ／ｖ％の範囲、さらに望ましくは、約０．０５ｗ／ｖ％とすることができる。また、他の活性成分である塩酸アゼラスチンの含有量は、組成物の総容量に対して、０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、０．１ないし０．５ｗ／ｖ％の範囲、さらに望ましくは、約０．１４ｗ／ｖ％とすることができる。
本発明による鼻内投与用医薬組成物は、鼻内投与用製剤に一般的に使用される増粘剤、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、安定化剤、保存剤などの添加剤を含んでもよい。
増粘剤として、微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、Avicel ＲＣ ５９１、Avicel ＲＣ ５８１、Avicel ＣＬ ６１１など）が使用される。前記増粘剤は、使用する増粘剤の種類によって異なるが、組成物の総容量に対して、１．０ないし５．０ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、１．０ないし４．０ｗ／ｖ％の範囲、さらに望ましくは、約２．０ｗ／ｖ％で使用される。
緩衝剤として、酸及びその塩を組み合わせたもの（例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの組み合わせ）が使用される。前記緩衝剤は、使用する緩衝剤の種類、緩衝容量などによって異なるが、組成物の総容量に対して、０．２ないし０．６ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、０．３ないし０．５ｗ／ｖ％の範囲で使用される。一実施形態において、組成物の総容量に対して、クエン酸（またはその水和物）約０．２ｗ／ｖ％、及びクエン酸ナトリウム（またはその水和物）０．２８ｗ／ｖ％の組み合わせが使用される。
界面活性剤は、難溶性薬物の一つであるフランカルボン酸モメタゾンの懸濁を促進する。界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（例えば、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０など）が使用される。前記界面活性剤は、使用する界面活性剤の種類によって異なるが、組成物の総容量に対して、０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、０．００５ないし０．０５ｗ／ｖ％の範囲、さらに望ましくは、約０．０１ｗ／ｖ％で使用される。
等張化剤として、グリセリン、ソルビトール、またはグリセリンとソルビトールとの組み合わせが使用される。糖類の使用は甘味を加えることができるので、ソルビトールなどの糖類が望ましく使用される。前記等張化剤は、使用する等張化剤の種類によって異なるが、組成物の総容量に対して、５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、６．０ないし９．０ｗ／ｖ％の範囲で使用される。一実施形態において、組成物の総容量に対して、グリセリン約２．１ｗ／ｖ％及びソルビトール（例えば、Ｄ−ソルビトール）６．６ｗ／ｖ％の組み合わせが使用される。
安定化剤として、エデト酸ナトリウムまたはその水和物が使用される。前記安定化剤は、組成物の総容量に対して、０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、約０．１ｗ／ｖで使用される。また、保存剤として、塩化ベンザルコニウムなどの一般的な保存剤が、組成物の総容量に対して、０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％の範囲、望ましくは、約０．０２ｗ／ｖで使用される。
本発明の一実施形態において、フランカルボン酸モメタゾン０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％；タウマチン０．１ないし０．５ｗ／ｖ％；増粘剤１．０ないし５．０ｗ／ｖ％；緩衝剤０．２ないし０．６ｗ／ｖ％；界面活性剤０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％；等張化剤５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％；安定化剤０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；及び保存剤０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％を、水性媒質（例えば、精製水など）中に含む鼻内投与用医薬組成物が提供される。
本発明の他の実施形態において、フランカルボン酸モメタゾン０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％；タウマチン０．１ないし０．５ｗ／ｖ％；微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物１．０ないし５．０ｗ／ｖ％；クエン酸とクエン酸ナトリウムとの混合物０．２ないし０．６ｗ／ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％；グリセリンとソルビトールとの混合物５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％；エデト酸ナトリウム０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；及び塩化ベンザルコニウム０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％を、水性媒質（例えば、精製水など）中に含む鼻内投与用医薬組成物が提供される。
本発明の特に望ましい実施形態においては、フランカルボン酸モメタゾン０．０５ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．１４ｗ／ｖ％；タウマチン０．２５ｗ／ｖ％；微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物２．０ｗ／ｖ％；クエン酸０．２ｗ／ｖ％；クエン酸ナトリウム０．２８ｗ／ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート０．０１ｗ／ｖ％；グリセリン２．１ｗ／ｖ％；ソルビトール６．６ｗ／ｖ％；エデト酸ナトリウム０．１ｗ／ｖ％；塩化ベンザルコニウム０．０２ｗ／ｖ％；及び残量は水で構成された鼻内投与用医薬組成物が提供される。
本発明による鼻内投与用医薬組成物は、鼻腔スプレー（nasal spray）の形態で投与されることが望ましい。従って、本発明による鼻内投与用医薬組成物は、鼻腔スプレー（nasal spray）の形態に製剤化されることが望ましい。
本発明について、下記実施例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１及び２．鼻腔スプレー用懸濁液
下記表１の組成及び含量に従って、鼻腔スプレー用懸濁液を製造した。表１のそれぞれの量は、ｗ／ｖ％含量を示す。
Avicel ＲＣ ５９１とグリセリンとを、滅菌精製水に、ホモミキサを使用して分散させた（混合物Ｉ）。別の容器に、塩酸アゼラスチン、塩化ベンザルコニウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、Ｄ−ソルビトール及びタウマチンを加えて撹拌しながら滅菌精製水に溶解させた（混合物ＩＩ）。別の容器に、フランカルボン酸モメタゾンとポリソルベート８０とを、滅菌精製水に分散させた（混合物ＩＩＩ）。混合物Ｉと混合物ＩＩとを撹拌しながら混合した後、得られた混合物を混合物ＩＩＩと撹拌しながら混合した。滅菌精製水を加えて、得られた混合物の最終体積を調節した。
Figure 2013543889
比較例１ないし３．
タウマチンの代わりに種々の人工甘味料を使用し、下記表２の組成及び含量に従って、鼻腔スプレー用懸濁液を実施例１と同様の方法で製造した。表２のそれぞれの量は、ｗ／ｖ％含量を示す。
Figure 2013543889
試験例１．点鼻感評価
点鼻感は、４項目、すなわち、「苦味を感じる」、「甘味を感じる」、「刺激感」及び「刺激の持続」に基づいて評価した。各項目の評価点数は、「弱い」から「強い」まで１ないし５を割り当てた。すなわち、「苦味を感じる」、「甘味を感じる」、「刺激感」の項目において、評価点数が「１」は、「弱い苦味を感じる」、「弱い甘味を感じる」、「弱い刺激がある」を意味し、一方、評価点数「５」は、「強い苦味を感じる」、「強い甘味を感じる」、「強い刺激がある」を意味する。また、「刺激の持続」の項目において、評価点数「１」は、「刺激が短く持続する」を意味し、一方、評価点数「５」は、「刺激が長い間持続する」を意味する。
実施例１及び比較例１ないし３で製造した懸濁液をそれぞれ鼻腔スプレー容器に充填し、志願者３０人を対象に１０秒間鼻腔内噴霧を行った。次いで、前記項目に係わる点鼻感評価を行った。その結果は、以下の表３の通りである。表３の結果は、各項目における評価点数の平均値を示す。
Figure 2013543889
前記表３の結果から、本発明によって、タウマチンを含む組成物は、ほとんど苦味がなく、比較的強い甘味を示し、また刺激感及び刺激の持続項目においても、特に優れた特性を示した。人工甘味料の一つであるネオヘスペリジンを含む組成物（すなわち、比較例１）は、塩酸アゼラスチンに由来する苦味及び刺激感に対するマスキング効果が非常に低かった。また、スクラロースを含む組成物（すなわち、比較例２）は、苦味に対して比較的良好なマスキング効果を示したが、刺激感に対するマスキング効果は非常に低かった。アセスルファムカリウムを含む組成物（すなわち、比較例３）は、刺激感に対するマスキング効果が非常に低い上に、長い間刺激の持続が見られた。従って、本発明によるタウマチンを含む組成物は、他の甘味料を含んだ組成物に比べて、優れた点鼻感を示すということが分かる。
試験例２．粘膜刺激試験
眼粘膜が鼻粘膜に比べて、刺激にさらに敏感であり、また試験方法が十分に確立されており結果の解釈が容易であることから、粘膜刺激試験として、眼粘膜に対する刺激試験を行った。該試験は、内部管理プロトコル（１０−ＢＬ−４５５）に従って行った。このプロトコルの作成及び試験遂行は、医薬品などの毒性試験規準（Guideline on Toxicity Study of Drugs，Ｎｏ．２００９−１１６，ＫＦＤＡ，２００９年０８月０４日）、非臨床試験管理基準（Good Laboratory Practice，Ｎｏ．２００９−１８３，ＫＦＤＡ，２００９年１２月２２日）、及びＯＥＣＤ Principles of Good Laboratory Practice（１９９７）に従って行われた。ニュージーランド白色種ウサギの眼粘膜に、実施例１の懸濁液を０．１ｍＬ／headの用量で投与し、その後、症状を７日間観察した。
その結果は、次の通りである：（１）試験期間中、試験物質の適用に関連した一般症状及び動物死亡は観察されず、（２）試験期間中、試験物質の適用に関連した体重変化は観察されず、（３）試験物質の適用後、眼反応を観察した結果、洗眼群及び非洗眼群のいずれにおいても何ら変化は観察されず、（４）試験物質の適用後、眼反応を観察した結果、試験期間中の急性眼刺激指数（ＩＡＯＩ：The Index of Acute Ocular Irritation）は、洗眼群及び非洗眼群のいずれにおいても０（すなわち、非刺激性）と評価された。
従って、本発明によって製造された医薬組成物は、眼粘膜に適用した場合に非刺激性であることが示され、従って、鼻腔に適用しても刺激性を誘発しないことが示唆された。
試験例３．物理的及び化学的な安定性試験
（１）長期保存試験
実施例１で製造した懸濁液を、２０±５℃及び６０％相対湿度の条件下で、２４ヵ月間保管しながら、長期保管による安定性試験を行った。性状（appearance）は、肉眼で観察し、ｐＨは、ｐＨ測定器を使用して測定した。塩酸アゼラスチン及びその分解産物の定量分析、並びにフランカルボン酸モメタゾン及びその分解産物の定量分析は、いずれも高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて行い、それぞれ下記条件下で分析した。
＜塩酸アゼラスチン及びその分解産物の定量分析のためのＨＰＬＣ条件＞
-カラム：Capcellpak C18 Column(4.6×250mm、5μm)
-カラム温度：30℃
-検出器：紫外分光光度計(波長：212nm)
-移動相：40%アセトニトリル溶液1Lに1−ヘキサンスルホン酸ナトリウム941.1mgを添加して調製
＜フランカルボン酸モメタゾン及びその分解産物の定量分析のためのＨＰＬＣ条件＞
-カラム：Capcellpak C18 Column(4.6×150mm、5μm)
-カラム温度：30℃
-検出器：紫外分光光度計(波長：254nm)
-移動相：水/アセトニトリル(50/50)の混合溶媒
２０±５℃及び６０％相対湿度の条件下で２４ヵ月間実施した、長期保管による安定性試験の結果は、以下の表４の通りである。
Figure 2013543889
前記表４の結果から、本発明の組成物は、２４ヵ月間にわたって優れた物理的及び化学的な安定性を有していることが分かる。
（２）加速試験
実施例１で製造した懸濁液を、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で、６ヵ月間保管しながら、加速試験を行った。性状観察、ｐＨ測定、塩酸アゼラスチン及びその分解産物の定量分析、並びにフランカルボン酸モメタゾン及びその分解産物の定量分析は、前記（１）と同様の方法で行った。その結果は、以下の表５の通りである。
Figure 2013543889
前記表５の結果から、本発明の組成物は、６ヵ月間の加速試験においても、優れた物理的及び化学的な安定性を有していることが分かる。

Claims (6)

  1. フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物であって、苦味及び刺激の緩和剤としてタウマチンを含む鼻内投与用医薬組成物。
  2. 前記タウマチンの含有量が０．１ないし０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１に記載の鼻内投与用医薬組成物。
  3. フランカルボン酸モメタゾン０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％；タウマチン０．１ないし０．５ｗ／ｖ％；増粘剤１．０ないし５．０ｗ／ｖ％；緩衝剤０．２ないし０．６ｗ／ｖ％；界面活性剤０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％；等張化剤５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％；安定化剤０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；及び保存剤０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％を、水性媒質中に含む請求項１に記載の鼻内投与用医薬組成物。
  4. フランカルボン酸モメタゾン０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．０５ないし１．０ｗ／ｖ％；タウマチン０．１ないし０．５ｗ／ｖ％；微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物１．０ないし５．０ｗ／ｖ％；クエン酸とクエン酸ナトリウムとの混合物０．２ないし０．６ｗ／ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート０．００１ないし０．１ｗ／ｖ％；グリセリンとソルビトールとの混合物５．０ないし１０．０ｗ／ｖ％；エデト酸ナトリウム０．０１ないし１．０ｗ／ｖ％；及び塩化ベンザルコニウム０．００２ないし０．０５ｗ／ｖ％を、水性媒質中に含む請求項３に記載の鼻内投与用医薬組成物。
  5. フランカルボン酸モメタゾン０．０５ｗ／ｖ％；塩酸アゼラスチン０．１４ｗ／ｖ％；タウマチン０．２５ｗ／ｖ％；微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物２．０ｗ／ｖ％；クエン酸０．２ｗ／ｖ％；クエン酸ナトリウム０．２８ｗ／ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート０．０１ｗ／ｖ％；グリセリン２．１ｗ／ｖ％；ソルビトール６．６ｗ／ｖ％；エデト酸ナトリウム０．１ｗ／ｖ％；塩化ベンザルコニウム０．０２ｗ／ｖ％；及び残量は水で構成された請求項４に記載の鼻内投与用医薬組成物。
  6. 鼻腔スプレー（nasal spray）の形態に製剤化されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の鼻内投与用医薬組成物。
JP2013540886A 2010-11-29 2011-11-18 フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物 Expired - Fee Related JP5775597B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100119632A KR101261230B1 (ko) 2010-11-29 2010-11-29 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물
KR10-2010-0119632 2010-11-29
PCT/KR2011/008826 WO2012074231A2 (ko) 2010-11-29 2011-11-18 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013543889A true JP2013543889A (ja) 2013-12-09
JP5775597B2 JP5775597B2 (ja) 2015-09-09

Family

ID=46172356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013540886A Expired - Fee Related JP5775597B2 (ja) 2010-11-29 2011-11-18 フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8859531B2 (ja)
EP (1) EP2647380B1 (ja)
JP (1) JP5775597B2 (ja)
KR (1) KR101261230B1 (ja)
CN (1) CN103237550B (ja)
BR (1) BR112013012587A2 (ja)
HU (1) HUE028740T2 (ja)
RU (1) RU2563115C2 (ja)
UA (1) UA111343C2 (ja)
WO (1) WO2012074231A2 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.
US9937189B2 (en) 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
JP6203967B2 (ja) 2013-09-13 2017-09-27 グレンマーク・スペシャルティー・エスエー モメタゾン及びオロパタジンを有する安定な定用量薬剤組成物
CN103736098A (zh) * 2013-12-27 2014-04-23 于运红 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物
AU2016344349B2 (en) * 2015-10-25 2022-05-19 Iview Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations that form gel in situ
CN109288790A (zh) * 2017-07-25 2019-02-01 健乔信元医药生技股份有限公司 鼻用医药组合物及其制备方法
WO2019046844A1 (en) 2017-09-02 2019-03-07 Iview Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FORMING IN SITU A GEL AND THEIR USES FOR SINUS DISEASES
CN107737105A (zh) * 2017-11-28 2018-02-27 贵州云峰药业有限公司 一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
US10639314B1 (en) 2019-04-30 2020-05-05 LA PharmaTech Inc. Method of treating Alzheimer's disease
US11389458B2 (en) 2019-04-12 2022-07-19 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating parkinson's and huntington's disease
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
US10898493B2 (en) 2019-04-12 2021-01-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for psychiatric symptoms of patients with Alzheimer's disease
US10966989B2 (en) 2019-04-12 2021-04-06 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating mental, behavioral, cognitive disorders
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US11318144B2 (en) 2019-04-12 2022-05-03 LA PharmaTech Inc. Compositions and methods for treating Alzheimer's disease and Parkinson's disease
WO2022035388A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Pharmaceutical compositions comprising azelastine and relevant excipients
WO2022098319A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-12 Pharmactive Ilac Sanayi Ve Ticarey A.S. Pharmaceutical compositions comprising azelastine, beclomethasone and relevant excipients
US11351179B1 (en) 2021-08-05 2022-06-07 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychiatric disorders
WO2023014361A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 La Pharma Tech Inc. Novel pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychiatric disorders
WO2024079676A1 (en) * 2022-10-12 2024-04-18 Glenmark Specialty S.A. Novel nasal spray assembling process

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008521812A (ja) * 2004-11-24 2008-06-26 メドポイント ヘルスケア インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3877904D1 (de) 1987-11-13 1993-03-11 Asta Pharma Ag Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge.
JP3190441B2 (ja) * 1992-07-20 2001-07-23 エーザイ株式会社 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
US6919366B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
EP1025858A4 (en) 1998-08-28 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd DRUGS WITH REDUCED BITTERNESS ETC.
DE10058459A1 (de) * 2000-11-24 2002-06-06 Haarmann & Reimer Gmbh Rhinologica
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP1981476A2 (en) * 2006-02-09 2008-10-22 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
US20100099650A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-22 Knauer Kent A Nasal spray composition and method for treating rhinitis, sinusitis or both
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
JP2010138125A (ja) * 2008-12-12 2010-06-24 Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk 速溶性ニコチン含有フィルム製剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008521812A (ja) * 2004-11-24 2008-06-26 メドポイント ヘルスケア インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2647380A2 (en) 2013-10-09
US20130252929A1 (en) 2013-09-26
UA111343C2 (uk) 2016-04-25
BR112013012587A2 (pt) 2016-09-06
KR101261230B1 (ko) 2013-05-07
HUE028740T2 (en) 2016-12-28
US8859531B2 (en) 2014-10-14
JP5775597B2 (ja) 2015-09-09
KR20120058029A (ko) 2012-06-07
CN103237550A (zh) 2013-08-07
CN103237550B (zh) 2016-05-18
WO2012074231A2 (ko) 2012-06-07
RU2013124024A (ru) 2015-01-10
EP2647380B1 (en) 2016-02-03
RU2563115C2 (ru) 2015-09-20
EP2647380A4 (en) 2015-03-11
WO2012074231A3 (ko) 2012-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5775597B2 (ja) フランカルボン酸モメタゾン及び塩酸アゼラスチンを含む鼻内投与用医薬組成物
CN103269687B (zh) 贝托斯汀组合物
JP3381722B2 (ja) 安定化された凍結乾燥型医薬組成物
WO2014092346A1 (en) Bitter taste masked pharmaceutical formulation comprising corticosteroid, antihistamine and stevia
US9750754B2 (en) Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US10561672B2 (en) Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
BRPI0713933A2 (pt) xaropes anti-histamìnicos estáveis a armazenamento sem açúcar
TW201330873A (zh) 口服溶液
KR20160145396A (ko) 비강 분무용 약학 조성물 및 그 제조방법
ES2209490T3 (es) Concentrado oral de sertralina.
CN103736098A (zh) 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物
JP6794758B2 (ja) 経口液体医薬組成物
JP2004522698A (ja) 医薬組成物のための香料系およびそのような組成物の製造方法
KR100718211B1 (ko) 틱소코르톨 피발레이트 현탁액, 그를 기재로 한 함수제 및그를 함유하는 패키징
JP2003342186A (ja) 鼻炎用内服液剤組成物
JP2003095933A (ja) 内服液剤組成物
TW201605464A (zh) 經安定化的去氨加壓素
ES2475942A1 (es) Composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa
CN107737105A (zh) 一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺
BG111495A (bg) Прахообразенфармацевтиченсъставсъдържащметамизол

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130918

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140814

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150630

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150703

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5775597

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees