WO2012074231A2 - 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물 - Google Patents

모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물 Download PDF

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azelastine hydrochloride
intranasal administration
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이근혁
최병선
류종현
박진하
오미진
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한림제약(주)
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising mometasone furoate and azelastine hydrochloride, and more particularly, to reduce nausea and irritation of azelastine hydrochloride using tomatin to improve nausea.
  • a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising mometasone furoate and azelastine hydrochloride, and more particularly, to reduce nausea and irritation of azelastine hydrochloride using tomatin to improve nausea.
  • Mometasone furoate is a steroidal drug used in the treatment of allergic rhinitis, and is known to be excellent in sustaining symptomatic effects. Therefore, when these two drugs are administered as a combination, it is expected to have an excellent effect in treating long-term allergic rhinitis with immediate symptom improvement.
  • WO97 / 01337 discloses azelastine or salts thereof; Nasal spray or nasal drop formulations have been disclosed including beclomethasone, flunisolid, triamcinolone, dexamethasone and budesonide.
  • WO 2003/105856 discloses azelastine or salts thereof; Pharmaceutical formulations (eg, nasal sprays) suitable for nasal or ocular administration comprising steroids such as mometasone furoate have been disclosed.
  • azelastine hydrochloride has a strong bitter taste, and it is known that this bitter taste is so strong that an unpleasant taste remains even when diluted to 1 ⁇ 10 6 times (US Pat. No. 5,164,194).
  • the bitter taste of this azelastine hydrochloride is administered intranasally and then flows down to the pharynx, causing unpleasant taste and irritation.
  • US Pat. No. 6,576,677 discloses the use of polyvinylpyrrolidone and / or copolyvidone to mask the bitter taste of azelastine hydrochloride.
  • WO2006 / 058022 discloses a pharmaceutical composition comprising azelastine hydrochloride and mometasone furoate using sucralose as a gomi masking agent.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising mometasone furoate and azelastine hydrochloride.
  • a pharmaceutical composition for intranasal administration in which nausea and irritation are alleviated to improve nausea.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for intranasal administration containing mometasone furoate and azelastine hydrochloride using tomate as a bitter and irritant.
  • intranasal pharmaceutical composition comprising mometasone furoate and azelastine hydrochloride
  • a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising tomate as a bitter and irritant.
  • the content of the tomate may be in the range of 0.1 to 0.5 w / v%.
  • mometasone furoate 0.01-1.0 w / v%; Azelastine hydrochloride 0.05-1.0 w / v%; Tomatin 0.1-0.5 w / v%; Thickener 1.0-5.0 w / v%; Buffer 0.2 to 0.6 w / v%; 0.001-0.1 w / v% surfactant; Tonicity agent 5.0-10.0 w / v%; Stabilizer 0.01-1.0 w / v%; And 0.002 to 0.05 w / v% of a preservative in an aqueous medium are provided.
  • compositions for intranasal administration according to the invention may be preferably administered in the form of nasal sprays.
  • tomate effectively mitigates the taste and irritation of azelastine hydrochloride, resulting in an excellent nasal feeling when administered intranasally.
  • tomatin when tomatin is used as a bitter and irritant for the treatment of mometasone furoate and azelastine hydrochloride, administration of the nasal cavity can increase the drug compliance of the patient.
  • formulations for intranasal administration containing mometasone furoate and azelastine hydrochloride formulated together with tomate according to the invention have excellent stability.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising thaumatin as a bitter and irritant in the intranasal pharmaceutical composition comprising mometasone furoate and azelastine hydrochloride.
  • the "thaumatin” is a protein complex obtained by extracting and purifying the seeds of Thaumatococcus daniellii Benth, a West African plant, with water. It is a mixture of five tomatin proteins, of which predominantly tomatine I and II. Tomatine I and II have nearly identical amino acid sequences. Tomatine is used in food additives, and is mainly used as a sweetener and flavor improver for ice cream and soft drinks. Tomate is known as a protein produced against attack by viroid pathogens, and tomate proteins exhibit inhibitory activity against mycelial growth and sporulation by fungi.
  • the content of the tomate is in the range of 0.1 to 0.5 w / v%, preferably in the range of 0.2 to 0.4 w / v%, more preferably about 0.25 w / to the total composition composition. may be v%.
  • mometasone furoate contained as a main component is in the range of 0.01 to 1.0 w / v%, preferably in the range of 0.05 to 0.5 w / v%, more preferably based on the total dose of the composition. Preferably about 0.05 w / v%.
  • the azelastine hydrochloride contained as a main component may be included in the range of 0.05 to w / v%, preferably in the range of 0.1 to 0.5 w / v%, more preferably about 0.14 w / v% based on the total dose of the composition. have.
  • compositions for intranasal administration may contain additives such as thickeners, buffers, surfactants, tonicity agents, stabilizers, preservatives and the like commonly used in formulations for intranasal administration.
  • a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose for example, Avicel RC 591, Avicel RC 581, Avicel CL 611, etc.
  • the amount of the thickener used varies depending on the type of thickener selected, but is in the range of 1.0 to 5.0 w / v%, preferably 1.0 to 4.0 w / v%, more preferably about 2.0, based on the total volume of the composition. You can use w / v%.
  • the buffer may be a combination of an acid and a salt thereof, for example citric acid and sodium citrate.
  • the amount of the buffer used also varies depending on the type of buffer, the buffer capacity, etc., but may be used in the range of 0.2 to 0.6 w / v%, preferably 0.3 to 0.5 w / v%, based on the total amount of the composition. In one embodiment, about 0.2 w / v% citric acid (or its hydrate) and 0.28 w / v% sodium citrate (or its hydrate) may be used in combination with respect to the total dose of the composition.
  • the surfactant performs a function of helping to suspend the poorly water-soluble drug mometasone furoate, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate (eg, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate). Bait 80, etc.) may be used.
  • the amount of the surfactant used also varies depending on the type of the surfactant, but is in the range of 0.001 to 0.1 w / v%, preferably 0.005 to 0.05 w / v%, more preferably about 0.01 w, based on the total amount of the composition. Can be used as / v%.
  • glycerin or sorbitol may be used, or glycerin and sorbitol may be used in combination.
  • saccharides such as sorbitol
  • the amount of the tonicity agent used may also vary depending on the type thereof, but may be used in the range of 5.0 to 10.0 w / v%, preferably 6.0 to 9.0 w / v%, based on the total amount of the composition. In one embodiment, about 2.1 w / v% glycerin and 6.6 w / v% sorbitol (eg D-sorbitol) may be used in combination with respect to the total dose of the composition.
  • the stabilizer may be sodium edetate or a hydrate thereof, and may be used in the range of 0.01 to 1.0 w / v%, preferably about 0.1 w / v, based on the total volume of the composition.
  • a conventional preservative such as benzalkonium chloride may be used as the preservative, and may be used in a range of 0.002 to 0.05 w / v%, preferably about 0.02 w / v, based on the total capacity of the composition.
  • an aqueous medium eg, purified water, etc.
  • an aqueous medium eg, purified water, etc.
  • the pharmaceutical composition for intranasal administration according to the invention may be preferably administered in the form of a nasal spray, and thus may be preferably formulated in the form of a nasal spray.
  • Avicel RC 591 and glycerin were added to sterile purified water and dispersed in a homomixer (mixture I).
  • Sterile purified water was added to a separate container and stirred and dissolved by adding azelastine hydrochloride, benzalkonium chloride, citrate hydrate, sodium citrate hydrate, sodium edetate hydrate, D-sorbitol and tomate (mixture II).
  • Sterile purified water was added to a separate container and mometasone furoate and polysorbate 80 were added and dispersed (mixture III).
  • Mixture I was mixed and stirred with mixture II, and then mixture III was mixed and stirred again.
  • Sterile purified water was added to the resulting mixture to final volume.
  • Example 1 Mometasone Furoate EP 0.05 0.05 Azelastine Hydrochloride EP 0.14 0.14 Avicel RC 591 NF 2.0 2.0 Glycerin USP 2.1 2.1 Sodium Edetate Hydrate KP 0.1 0.1 Citric Acid Carb KP 0.2 0.2 Sodium Citrate Hydrate KP 0.28 0.28 Polysorbate 80 KP 0.01 0.01 Benzalkonium Chloride KP 0.02 0.02 D-sorbitol USP 6.6 6.6 Thomas KPC 0.25 0.125 Sterilized Purified Water KP Remaining capacity (100% fit) Remaining capacity (100% fit)
  • suspensions for nasal sprays were prepared in the same manner as in Example 1 with the compositions and contents shown in Table 2 below.
  • the content in Table 2 represents w / v%.
  • the nasal feeling evaluation was evaluated based on the four items of "feeling bitter”, “feeling sweet”, “irritation” and “continuity of stimulation", the score of each item from weak to strong (or strong) 1 To 5; That is, in the case of "feeling bitter”, “feeling sweet”, “irritation” means that the evaluation score is 1, respectively, “bitterness is weak”, “sweetness is weak”, “weak irritation", the evaluation score When 5 means “feeling strong bitter”, “feeling strong sweet”, “strong stimulation” means. In addition, when the evaluation score of "continuation of the stimulus” is 1 means “short stimulation is continued”, when the evaluation score is 5 means “long stimulation is sustained”.
  • Example 1 The suspensions prepared in Example 1 and Comparative Examples 1-4 were filled in a nasal spray container, sprayed 30 volunteers intranasally for 10 seconds, followed by a nasal test for the above items.
  • the result of the nasal sensitivity test conducted as described above is shown in Table 3 below.
  • the results in Table 3 represent the average of each evaluation score.
  • the composition of the present invention containing tomate has little bitter taste and relatively strong sweet taste, especially in terms of irritation and persistence.
  • the masking effect of the bitter taste was very low, and the shielding effect of the stimulus derived from azelastine hydrochloride was also very low.
  • sucralose was used (Comparative Example 2)
  • the masking effect of bitterness was relatively excellent, but the shielding effect of irritation was very low.
  • acesulfame potassium was used (Comparative Example 3)
  • the stimulus shielding effect was very low, and the stimulus lasted for a long time. Therefore, it can be seen that the composition of the present invention containing tomate exhibits excellent nasal feeling compared with the case of using other artificial sweeteners.
  • Example 1 An ocular mucosal stimulation test was performed that is more sensitive to irritation than the nasal mucosa and is well established and easy to interpret the results. This test was carried out in accordance with the 10-BL-455 protocol (internal control number), and the preparation and testing of this protocol was carried out on the toxicity standard of medicines (2009-116, KFDA, August 4, 2009). The study was conducted in accordance with the Nonclinical Study Controls (2009-183, KFDA, December 22, 2009) and the OECD Principles of Good Laboratory Practice (1997). The suspension prepared in Example 1 was administered to the New Zealand White rabbit's eye mucosa at a dose of 0.1 mL / head, and symptoms were observed for 7 days.
  • the pharmaceutical composition prepared according to the present invention was found to have no irritation when applied to the eye mucosa, and thus was evaluated not to cause irritation even when applied to the nasal cavity.
  • the long-term preservation test was carried out on the suspension prepared in Example 1 for 24 months at 20 ⁇ 5 ° C. and 60% relative humidity. Properties were visually observed and pH was measured using a pH meter. Quantitative analysis of azelastine hydrochloride and its analogues and quantitative analysis of mometasone furoate and its analogues were all analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC), and the respective HPLC operating conditions were as follows.
  • composition of the present invention has excellent physical and chemical stability for 24 months.
  • Example 1 The suspension prepared in Example 1 was subjected to an accelerated test for 6 months at 40 ° C. and 75% relative humidity. Formation, pH, quantitative analysis of azelastine hydrochloride and its analogue, and quantitative analysis of mometasone furoate and its analogue were carried out in the same manner as in (1) above. The results are shown in Table 5 below.
  • composition of the present invention has excellent physical and chemical stability even in an accelerated test for 6 months.

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Abstract

본 발명은 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물에 있어서, 고미 및 자극 완화제로서 토마틴(thaumatin)을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물을 제공한다.

Description

모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물
본 발명은 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 토마틴(thaumatin)을 사용하여 아젤라스틴 염산염의 고미 및 자극을 완화시켜 점비감을 개선시킨 약학 조성물에 관한 것이다.
모메타손 푸로에이트는 알러지성 비염 치료에 사용되는 스테로이드 약물로서 지속적인 증상 완화 효과가 뛰어난 것으로 알려져 있으며, 아젤라스틴 염산염은 속효성 항히스타민제로서 즉각적인 증상 개선 능력이 뛰어난 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들 두가지 약물을 복합제로서 투여할 경우 즉각적인 증상 개선과 함께 장기적인 알러지성 비염 치료에 우수한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
국제특허공개 제WO97/01337호는 아젤라스틴 또는 그의 염과; 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 덱사메타손 및 부데소나이드를 포함하는 비강 스프레이(nasal spray) 또는 점비제(nasal drop) 제제를 개시한 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO2003/105856호는 아젤라스틴 또는 그의 염과; 모메타손 푸로에이트 등의 스테로이드를 포함하는 비 또는 안구 투여에 적합한 약학적 제제(예를 들어, 비강 스프레이)를 개시한 바 있다.
한편, 아젤라스틴 염산염은 강한 쓴 맛이 나며, 이 쓴 맛이 너무 강하여 1X106 배로 희석하더라도 불쾌한 맛이 남는 것으로 알려져 있다(미국특허 제5,164,194). 이러한 아젤라스틴 염산염의 쓴 맛은 비강내로 투여된 후 인두로 흘러 내려가서 불쾌한 미감 및 자극을 야기하게 된다. 미국특허 제6,576,677호는 아젤라스틴 염산염의 쓴 맛을 차폐하기 위하여 폴리비닐피롤리돈 및/또는 코폴리비돈의 사용을 개시한 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO2006/058022호는 수크랄로스를 고미 차폐제로 사용하여 아젤라스틴 염산염 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 약학 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명은 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물로서, 천연물 즉 토마토코쿠스 다니엘리 벤쓰(Thaumatococcus daniellii Benth)로부터 추출된 토마틴(thaumatin)을 사용하여 아젤라스틴 염산염의 고미 및 자극을 완화시켜 점비감을 개선시킨 비내 투여용 약학 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명은 고미 및 자극 완화제로서 토마틴을 사용한, 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물에 있어서, 고미 및 자극 완화제로서 토마틴을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 비내 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 토마틴의 함량은 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 모메타손 푸로에이트 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.05 ∼ 1.0 w/v%; 토마틴 0.1 ∼ 0.5 w/v%; 점증제 1.0 ∼ 5.0 w/v%; 완충제 0.2 ∼ 0.6 w/v%; 계면활성제 0.001 ∼ 0.1 w/v%; 등장화제 5.0 ∼ 10.0 w/v%; 안정화제 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 및 보존제 0.002 ∼ 0.05 w/v%를 수성 매질 중에 포함하는 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 구현예에서, 모메타손 푸로에이트 0.05 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.14 w/v%; 토마틴 0.25 w/v%; 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물 2.0 w/v%; 구연산 0.2 w/v%; 구연산 나트륨 0.28 w/v%; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 0.01 w/v%; 글리세린 2.1 w/v%; 소르비톨 6.6 w/v%; 에데트산나트륨 0.1 w/v%; 벤잘코늄 염화물 0.02 w/v%; 및 잔량은 물로 구성된 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 비내 투여용 약학 조성물은 비강 스프레이(nasal spray) 형태로 바람직하게 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 토마틴이 아젤라스틴 염산염의 고미 및 자극을 효과적으로 완화시킴으로써, 비강 내로 투여되었을 때 우수한 점비감을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 고미 및 자극 완화제로서 토마틴을 사용하여, 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 제제화하여 비강으로 투여할 경우, 환자의 복약 순응도(drug compliance)를 높일 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 토마틴과 함께 제제화된 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 함유하는 비내 투여용 제제는 우수한 안정성을 갖는다.
본 발명은 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물에 있어서, 고미 및 자극 완화제로서 토마틴(thaumatin)을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물을 제공한다.
상기 "토마틴(thaumatin)"은 서아프리카 식물인 토마토코쿠스 다니엘리 벤쓰(Thaumatococcus daniellii Benth)의 종자를 물로 추출한 후 정제하여 얻어진 단백질 복합물로서, 토마틴 I, II, III, a, 및 b의 5가지 토마틴 단백질의 혼합물이며, 이 중 토마틴 I 및 II가 주종을 이룬다. 토마틴 I 및 II는 거의 동일한 아미노산 서열을 가진다. 토마틴은 식품첨가물 공전에 수재되어 있으며, 주로 빙과, 청량음료수 등에 감미료 및 향개선제로서 사용되고 있다. 토마틴은 바이로이드 병원체(viroid pathogens)에 의한 공격에 대항하여 생성되는 단백질로서 알려져 있으며, 토마틴 단백질류는 진균에 의한 균사 성장 및 홀씨생성(sporulation)에 대하여 저해 활성을 나타낸다.
본 발명에 의해 토마틴이 아젤라스틴 염산염의 고미 및 자극을 효과적으로 완화시킴으로써, 비강 내로 투여되었을 때 우수한 점비감을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 토마틴의 함량은 조성물 총 용량에 대하여 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 범위, 바람직하게는 0.2 ∼ 0.4 w/v%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.25 w/v%일 수 있다.
본 발명에 따른 비내 투여용 약학 조성물에서, 주성분으로 함유되는 모메타손 푸로에이트은 조성물 총 용량에 대하여 0.01 ∼ 1.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 0.05 ∼ 0.5 w/v%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.05 w/v%로 포함될 수 있다. 또한, 주성분으로 함유되는 아젤라스틴 염산염은 조성물 총 용량에 대하여 0.05 ∼ w/v%의 범위, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.14 w/v%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 비내 투여용 약학 조성물은 비내 투여용 제제에 통상적으로 사용되는 점증제, 완충제, 계면활성제, 등장화제, 안정화제, 보존제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 점증제로는 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물(예를 들어, Avicel RC 591, Avicel RC 581, Avicel CL 611 등)을 사용할 수 있다. 상기 점증제의 사용량은 선택된 점증제의 종류에 따라 상이하지만, 조성물 총 용량에 대하여 1.0 ∼ 5.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 1.0 ∼ 4.0 w/v%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2.0 w/v%을 사용할 수 있다.
상기 완충제로는 산 및 그의 염을 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 구연산 및 구연산 나트륨을 사용할 수 있다. 상기 완충제의 사용량 또한 완충제의 종류, 완충용량 등에 따라 상이하지만, 조성물 총 용량에 대하여 0.2 ∼ 0.6 w/v%의 범위, 바람직하게는 0.3 ∼ 0.5 w/v%의 범위로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물 총 용량에 대하여 구연산(또는 그의 수화물) 약 0.2 w/v% 및 구연산 나트륨(또는 그의 수화물) 0.28 w/v%을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 난용성 약물인 모메타손 푸로에이트의 현탁을 돕는 기능을 수행하며, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(예를 들어, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등)를 사용할 수 있다. 상기 계면활성제의 사용량 또한 계면활성제의 종류에 따라 상이하지만, 조성물 총 용량에 대하여 0.001 ∼ 0.1 w/v%의 범위, 바람직하게는 0.005 ∼ 0.05 w/v%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.01 w/v%로 사용될 수 있다.
상기 등장화제로는 글리세린 또는 소르비톨을 사용하거나, 글리세린과 솔비톨을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 소르비톨 등의 당류를 사용할 경우에는 감미의 특성을 추가로 부여할 수 있으므로, 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 등장화제의 사용량 또한 그 종류에 따라 상이하지만, 조성물 총 용량에 대하여 5.0 ∼ 10.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 6.0 ∼ 9.0 w/v%의 범위로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물 총 용량에 대하여 글리세린 약 2.1 w/v% 및 소르비톨(예를 들어 D-소르비톨) 6.6 w/v%을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 안정화제로는 에데트산나트륨 또는 그의 수화물을 사용할 수 있으며, 조성물 총 용량에 대하여 0.01 ∼ 1.0 w/v%의 범위, 바람직하게는 약 0.1 w/v로 사용될 수 있다. 또한, 상기 보존제로는 벤잘코늄 염화물 등의 통상의 보존제를 사용할 수 있으며, 조성물 총 용량에 대하여 0.002 ∼ 0.05 w/v%의 범위, 바람직하게는 약 0.02 w/v로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 모메타손 푸로에이트 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.05 ∼ 1.0 w/v%; 토마틴 0.1 ∼ 0.5 w/v%; 점증제 1.0 ∼ 5.0 w/v%; 완충제 0.2 ∼ 0.6 w/v%; 계면활성제 0.001 ∼ 0.1 w/v%; 등장화제 5.0 ∼ 10.0 w/v%; 안정화제 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 및 보존제 0.002 ∼ 0.05 w/v%를 수성 매질(예를 들어, 정제수 등) 중에 포함하는 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명이 또다른 구현예에서, 모메타손 푸로에이트 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.05 ∼ 1.0 w/v%; 토마틴 0.1 ∼ 0.5 w/v%; 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물 1.0 ∼ 5.0 w/v%; 구연산 및 구연산 나트륨의 혼합물 0.2 ∼ 0.6 w/v%; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 0.001 ∼ 0.1 w/v%; 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 5.0 ∼ 10.0 w/v%; 에데트산나트륨 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 및 벤잘코늄 염화물 0.002 ∼ 0.05 w/v%를 수성 매질(예를 들어, 정제수 등) 중에 포함하는 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 모메타손 푸로에이트 0.05 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.14 w/v%; 토마틴 0.25 w/v%; 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물 2.0 w/v%; 구연산 0.2 w/v%; 구연산 나트륨 0.28 w/v%; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 0.01 w/v%; 글리세린 2.1 w/v%; 소르비톨 6.6 w/v%; 에데트산나트륨 0.1w/v%; 벤잘코늄 염화물 0.02 w/v%; 및 잔량은 물로 구성된 비내 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 비내 투여용 약학 조성물은 비강 스프레이(nasal spray) 형태로 바람직하게 투여될 수 있으며, 따라서 비강 스프레이(nasal spray) 형태로 바람직하게 제제화될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2. 비강 스프레이용 현탁액
하기 표 1의 조성 및 함량으로 비강 스프레이용 현탁액을 제조하였다. 표 1의 함량은 w/v%를 나타낸다.
멸균 정제수에 Avicel RC 591와 글리세린을 가하여 호모믹서로 분산시켰다(혼합물 I). 별도의 용기에 멸균정제수를 첨가하고 아젤라스틴 염산염, 벤잘코늄 염화물, 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물, 에데트산나트륨 수화물, D-소르비톨 및 토마틴을 투입하여 교반 용해시켰다(혼합물 II). 별도의 용기에 멸균정제수를 투입한 후 모메타손 푸로에이트와 폴리소르베에트 80을 첨가한 후 분산시켰다(혼합물 III). 혼합물 I을 혼합물 II와 혼합하여 교반한 후, 다시 혼합물 III를 혼합하여 교반하였다. 얻어진 혼합물에 멸균 정제수를 가하여 최종 부피를 맞추었다.
표 1
성분 실시예 1 실시예 2
모메타손 푸로에이트 EP 0.05 0.05
아젤라스틴 염산염 EP 0.14 0.14
Avicel RC 591 NF 2.0 2.0
글리세린 USP 2.1 2.1
에데트산나트륨 수화물 KP 0.1 0.1
구연산 수화물 KP 0.2 0.2
구연산 나트륨 수화물 KP 0.28 0.28
폴리소르베이트 80 KP 0.01 0.01
벤잘코늄 염화물 KP 0.02 0.02
D-소르비톨 USP 6.6 6.6
토마틴 KPC 0.25 0.125
멸균정제수 KP 잔량 (100%로 맞춤) 잔량 (100%로 맞춤)
비교예 1 내지 3.
토마틴 대신, 다양한 인공 감미료를 사용하여, 하기 표 2의 조성 및 함량으로 비강 스프레이용 현탁액을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 2의 함량은 w/v%를 나타낸다.
표 2
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3
모메타손 푸로에이트 EP 0.05 0.05 0.05
아젤라스틴 염산염 EP 0.14 0.14 0.14
Avicel RC 591 NF 2.0 2.0 2.0
글리세린 USP 2.1 2.1 2.1
에데트산나트륨 수화물 KP 0.1 0.1 0.1
구연산 수화물 KP 0.2 0.2 0.2
구연산 나트륨 수화물 KP 0.28 0.28 0.28
폴리소르베이트 80 KP 0.01 0.01 0.01
벤잘코늄 염화물 KP 0.02 0.02 0.02
D-소르비톨 USP 6.6 6.6 6.6
네오헤스페리딘 별규 0.25 - -
수크랄로오스 NF - 0.25 -
아세술팜칼륨 별규 - - 0.25
멸균정제수 KP 잔량 (100%로 맞춤) 잔량 (100%로 맞춤) 잔량 (100%로 맞춤)
시험예 1. 점비감 평가
점비감 평가는 "쓴맛이 느껴짐", "단맛이 느껴짐", "자극감" 및 "자극의 지속도"의 4항목을 기준으로 평가하였으며, 각 항목의 평가 점수는 약함에서 강함(혹은 강함)까지 1 내지 5로 하였다. 즉, "쓴맛이 느껴짐", "단맛이 느껴짐", "자극감"의 경우 평가 점수가 1일 경우 각각 "쓴맛이 약하게 느껴짐", "단맛이 약하게 느껴짐", "약한 자극감"을 의미하고, 평가 점수가 5일 경우 "쓴맛이 강하게 느껴짐", "단맛이 강하게 느껴짐", "강한 자극감"을 의미한다. 또한, "자극의 지속도"의 평가 점수가 1일 경우 "짧게 자극이 지속됨"을 의미하며, 평가 점수가 5일 경우 "길게 자극이 지속됨"을 의미한다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 현탁액을 비강 스프레이 용기에 충진하고, 지원자 30명에게 비내로 10초간 스프레이한 후, 상기 항목에 대한 점비감 테스트를 진행하였다. 상기와 같이 실시한 점비감 테스트 결과는 다음 표 3과 같다. 표 3의 결과는 각 평가 점수의 평균치를 나타낸다.
표 3
쓴맛이 느껴짐 단맛이 느껴짐 자극감 자극의 지속도
실시예 1 2.1 3.9 1.8 1.9
비교예 1 4.2 2.2 3.2 1.8
비교예 2 2.4 4.5 3.2 3.1
비교예 3 2.9 4.2 3.4 3.6
상기 표 3의 결과로부터, 토마틴을 함유하는 본 발명의 조성물은 쓴맛이 거의 느껴지지 않으며 또한 단맛도 상대적으로 강하며, 특히 자극감 및 자극의 지속도 면에서 우수한 것을 알 수 있다. 인공 감미료인 네오헤스페리딘을 사용한 경우(비교예 1)에는 쓴맛의 차폐 효과가 매우 낮았으며, 아젤라스틴 염산염으로부터 유래되는 자극감의 차폐효과 또한 매우 낮았다. 또한, 수크랄로오스를 사용한 경우(비교예 2)에는 쓴맛의 차폐 효과는 상대적으로 우수하나, 자극감의 차폐효과는 매우 낮았다. 아세술팜칼륨을 사용한 경우(비교예 3)에는 자극감 차폐효과가 매우 낮았으며, 자극이 오랫동안 지속되었다. 따라서, 토마틴을 함유하는 본 발명의 조성물은 다른 인공 감미료를 사용한 경우에 비하여, 우수한 점비감을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
시험예 2. 점막자극시험
비강 점막 보다 자극성에 더욱 민감하고, 잘 확립되어 있어 결과 해석이 용이한 안점막 자극시험을 수행하였다. 이 시험은 10-BL-455 프로토콜(내부 관리번호)에 의거하여 수행되었으며, 이 프로토콜의 작성 및 시험 수행은 의약품등의독성시험기준(제2009-116호, KFDA, 2009년 08월 4일), 비임상시험관리기준(제2009-183호, KFDA, 2009년 12월 22일) 및 OECD Principles of Good Laboratory Practice (1997)에 따라 진행되었다. New Zealand White계 토끼의 안점막에 실시예 1에서 제조한 현탁액을 0.1mL/head 용량으로 투여하였으며, 증상을 7일 동안 관찰하였다.
그 결과, (1) 시험기간 중 시험물질의 적용과 관련한 일반증상 및 사망동물은 관찰되지 않았으며, (2) 시험기간 중 시험물질 적용과 관련한 체중변화는 관찰되지 않았고, (3) 시험 물질 적용 후 안반응 관찰 결과, 세안군 및 미세안군 모두 아무런 변화도 관찰되지 않았으며, (4) 시험물질 적용 후 안반응 관찰 결과, 급성 안점막 지수인 I.A.O.I.(The Index of Acute Ocular Irritation)는 전 관찰기간 동안 세안군 및 미세안군 모두 0으로 비자극성으로 평가되었다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 약학 조성물은 안점막에 적용하였을 때 자극감이 없는 것으로 판명되었으며, 따라서 비강에 적용했을 때도 자극성을 유발하지 않을 것으로 평가되었다.
시험예 3. 물리적 및 화학적 안정성 시험
(1) 장기 보존 시험
실시예 1에서 제조한 현탁액에 대하여 20±5 ℃ 및 60% 상대습도의 조건에서 24 개월 동안 장기 보존 시험을 수행하였다. 성상은 육안으로 관찰하였고, pH는 pH 측정기를 사용하여 측정하였다. 아젤라스틴 염산염 및 그 유연물질의 정량분석 및 모메타손 푸로에이트 및 그의 유연물질에 대한 정량분석은 모두 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였으며, 각각의 HPLC 조작 조건은 다음과 같다.
<아젤라스틴 염산염 및 그 유연물질의 정량분석시험 조건 (HPLC)>
- 컬럼 : Capcellpak C18 Column(4.6 × 250mm, 5 μm)
- 컬럼온도 : 30℃
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 212nm)
- 이동상 : 40%아세토니트릴액 1L에 941.1mg 1-헥산설폰나트륨 첨가
<모메타손 푸로에이트 및 그의 유연물질에 대한 정량분석시험 조건 (HPLC)>
- 컬럼 : Capcellpak C18 Column(4.6 × 150mm, 5 μm)
- 컬럼온도 : 30℃
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 254nm)
- 이동상 : 물 / 아세토니크릴 (50/50) 혼합액
상기 시험방법에 따라 20±5 ℃ 및 60% 상대습도의 조건에서 24 개월 동안 장기 보존 시험을 한 결과는 다음 표 4와 같다.
표 4
기준 초기 3 개월 6 개월 9 개월 12 개월 18 개월 24 개월
성상 흰색 불투명한 현탁액 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동
pH 4.0 - 6.0 4.67 4.65 4.60 4.57 4.55 4.51 4.49
아젤라스틴 염산염
유연물질 유연물질A,B,C: 0.2%이하 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
미지최대유연물질: 0.2% 이하 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.02% 0.02%
총 유연물질: 1.0% 이하 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.02% 0.02%
함량 표시량의 90.0 - 110.0% 99.2% 100.3% 100.1% 100.0% 99.4% 99.6% 100.0%
모메타손 푸로에이트
유연물질 미지최대유연물질: 0.1% 이하 0.02% 0.02% 0.03% 0.03% 0.03% 0.05% 0.05%
총 유연물질: 0.6% 이하 0.02% 0.02% 0.03% 0.03% 0.03% 0.05% 0.05%
함량 표시량의 90.0 - 110.0% 99.7% 99.3% 99.6% 99.7% 99.5% 99.4% 99.6%
상기 표 4의 결과로부터, 본 발명의 조성물은 24개월 동안 물리적 및 화학적으로 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
(2) 가속 시험
실시예 1에서 제조한 현탁액에 대하여 40 ℃ 및 75% 상대습도의 조건에서 6 개월 동안 가속 시험을 수행하였다. 성상, pH, 아젤라스틴 염산염 및 그 유연물질의 정량분석, 및 모메타손 푸로에이트 및 그의 유연물질에 대한 정량분석은 상기 (1)과 동일한게 수행하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
표 5
기준 초기 1 개월 3 개월 6 개월
성상 흰색 불투명한 현탁액 좌동 좌동 좌동 좌동
pH 4.0 - 6.0 4.67 4.62 4.53 4.48
아젤라스틴 염산염
유연물질 유연물질A,B,C: 0.2%이하 불검출 불검출 불검출 불검출
미지최대유연물질: 0.2% 이하 0.01% 0.01% 0.02% 0.02%
총 유연물질: 1.0% 이하 0.01% 0.01% 0.02% 0.04%
함량 표시량의 90.0 - 110.0% 99.2% 100.3% 99.7% 99.1%
모메타손 푸로에이트
유연물질 미지최대유연물질: 0.1% 이하 0.02% 0.03% 0.03% 0.05%
총 유연물질: 0.6% 이하 0.02% 0.04% 0.04% 0.06%
함량 표시량의 90.0 - 110.0% 99.7% 99.4% 99.2% 99.0%
상기 표 5의 결과로부터, 본 발명의 조성물은 6개월 동안의 가속 시험에서도 물리적 및 화학적으로 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 모메타손 푸로에이트 및 아젤라스틴 염산염을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물에 있어서, 고미 및 자극 완화제로서 토마틴(thaumatin)을 포함하는 비내 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 토마틴의 함량이 0.1 ∼ 0.5 w/v%인 것을 특징으로 하는 비내 투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 모메타손 푸로에이트 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.05 ∼ 1.0 w/v%; 토마틴 0.1 ∼ 0.5 w/v%; 점증제 1.0 ∼ 5.0 w/v%; 완충제 0.2 ∼ 0.6 w/v%; 계면활성제 0.001 ∼ 0.1 w/v%; 등장화제 5.0 ∼ 10.0 w/v%; 안정화제 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 및 보존제 0.002 ∼ 0.05 w/v%를 수성 매질 중에 포함하는 비내 투여용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 모메타손 푸로에이트 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.05 ∼ 1.0 w/v%; 토마틴 0.1 ∼ 0.5 w/v%; 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물 1.0 ∼ 5.0 w/v%; 구연산 및 구연산 나트륨의 혼합물 0.2 ∼ 0.6 w/v%); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 0.001 ∼ 0.1 w/v%; 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 5.0 ∼ 10.0 w/v%; 에데트산나트륨 0.01 ∼ 1.0 w/v%; 및 벤잘코늄 염화물 0.002 ∼ 0.05 w/v%를 수성 매질 중에 포함하는 비내 투여용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 모메타손 푸로에이트 0.05 w/v%; 아젤라스틴 염산염 0.14 w/v%; 토마틴 0.25 w/v%; 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과의 혼합물 2.0 w/v%; 구연산 0.2 w/v%; 구연산 나트륨 0.28 w/v%; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 0.01 w/v%; 글리세린 2.1 w/v%; 소르비톨 6.6 w/v%; 에데트산나트륨 0.1 w/v%; 벤잘코늄 염화물 0.02 w/v%; 및 잔량은 물로 구성된 비내 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 스프레이(nasal spray) 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는 비내 투여용 약학 조성물.
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