KR100718211B1 - 틱소코르톨 피발레이트 현탁액, 그를 기재로 한 함수제 및그를 함유하는 패키징 - Google Patents
틱소코르톨 피발레이트 현탁액, 그를 기재로 한 함수제 및그를 함유하는 패키징 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 계면활성제 및 점성제를 함유하는 용액중의 틱소코르톨 피발레이트의 미크론화 수성 현탁액에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 현탁액을 기재로 하는 함수제에 관한 것이다. 본 발명은 후두부, 협인두부 및 비인두부의 염증의 치료에 유용하다.
틱소코르톨 피발레이트, 미크론화 수성 현탁액, 함수제, 후두부, 협인두부, 비인두부
Description
본 발명은 함수제(collutorium) 형태의 틱소코르톨 피발레이트 현탁액 및 이 현탁액을 함유하는 용기 및 계량 펌프를 추가로 포함하는 포장제품(packaging)에 관한 것이다.
틱소코르톨(또는 (11β)-11,17-디히드록시-21-메르캅토프레근-4-엔-3,20-디온)을 기재로 한 여러 조성물이 염증성 질환, 특히 귀, 코 및 목구멍 질환의 국소적 치료용으로 이미 공지되어 있고, 특히 피발레이트 형태로 공지되어 있다. 이 조성물은 목구멍으로 분배되도록 분무될 수 있다.
계량 밸브가 구비되어 있으며 이소프로필 미리스테이트중의 틱소코르톨 피발레이트 현탁액을 포함하는 가압 포장제품은 공지되어 있고, 이 때 추진 가스는 디클로로디플루오로카본(F12, CFC)이다. 배출되는 함수제의 부피는 평균 180㎕이다.
CFC의 사용을 금지함으로써 추진 가스와 관련된 계량 밸브가 억제되었다. 상기 포장제품은 조성물이 동일하면서 계량 펌프를 사용한 포장제품에 의해 대체되어 왔다. 사용시, 환자는 펌프 챔버중의 공기를 압축시켜서 약 50 ㎕의 현탁액을 전달시킬 수 있다.
그러나, 이 용액은 여러 이유로 만족스럽지 않다. 무엇보다도, 현탁액이 함 수제의 충분한 부피를 전달시킬 수 없다(종래 180 ㎕에 대해 50 ㎕). 다음으로, 이 현탁액은 비교적 점성이어서 치료하고자 하는 부위의 양호한 적용을 달성할 수 없다. 더욱이, 이 유형의 제품은 기관지로 들어가지 않으면서 협인두강으로 전달될 수 있는 조절된 크기의 액적을 달성할 수 없다.
맛이 허용될 수 없는 이소프로필 미리스테이트를 사용하여 부피를 180 ㎕로 조정하는 것이 가능하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 저장하는데 안정하며 적절한 액적 부피 및 크기를 갖는 함수제 형태로 용이하게 전달될 수 있는 현탁액을 제공하는 것이다.
문헌 WO-A-9720578호는 눈의 병리상태 및 안과 병리상태의 치료를 위한, 보존제를 함유하지 않는 수성 비히클중의 틱소코르톨 피발레이트 현탁액을 기재하고 있다.
문헌 WO-A-9531964호는 기관지중으로 투여하기 위한, 계면활성제 및 완충제를 포함하는 수용액중의 현탁액으로 입도가 12 ㎛ 미만인 플루티카손 프로피오네이트 조성물을 기재하고 있다.
문헌 WO-A-9511669호는 중합체 및 비이온성 계면활성제 및 등장제(글리세롤)를 포함하는 수용액중의 현탁액으로 로테프레드놀 에타보네이트 조성물을 기재하고 있다.
상기 문헌의 어떠한 것도 본 발명을 교시하거나 제안하고 있지 않다.
따라서, 본 발명은
(a) 평균 크기 D50이 0.5 내지 20 ㎛인 입도를 갖는, 현탁액중의 틱소코르톨 피발레이트;
(b) 계면활성제;
(c) 점성제; 및
(d) 나머지로서 물 및 통상의 보조제
를 포함하는 틱소코르톨 피발레이트의 수성 현탁액을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 현탁액을 기재로 하며 부피가 100 내지 300 ㎕인 함수제를 제공한다.
또한, 본 발명은 계량 펌프가 구비된, 상기 정의된 현탁액을 함유하는 용기를 포함하는 포장제품을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은
(1) 나머지로서의 물, 계면활성제, 점성제 및 임의로는 제2 활성 성분을 사용하여 수용액을 제조하는 단계, 및
(2) 상기 용액에 틱소코르톨 피발레이트를 현탁시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 현탁액의 제조 방법을 제공한다.
이제, 본 발명은 하기 설명으로 더욱 상세히 기재될 것이다.
틱소코르톨 피발레이트
활성 성분은 미크론화 형태이며 그의 평균 크기 D50(D50은 그의 미만에 50 부피%의 입자가 존재하는 크기)이 0.5 내지 20 ㎛, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛인 입도를 갖는다. 바람직하게는, 입도는 D90(D90은 그의 미만에 90 부피%의 입자가 존재하는 크기)의 값이 10 ㎛ 미만이도록 하는 것일 수 있다.
활성 성분은 통상의 방법으로 제조된다. 결정은 또한 통상의 방법, 예를 들어 미크론화에 의해 목적하는 크기로 감소된다.
미크론화 형태의 활성 성분은 또한 예를 들어 PPG(프랑스 아브릴)에서 상업적으로 시판된다.
본 발명에 따른 현탁액은 현탁액의 최종 부피에 대한 중량으로(m/v %, 즉 현탁액 100 ml당 그램으로) 예를 들어 0.05 내지 10 m/v %, 특히 0.1 내지 5 m/v %, 유리하게는 0.1 내지 0.5 m/v %의 틱소코르톨 피발레이트를 포함할 것이다.
제2 활성 성분
현탁액은 유리하게는 제2 활성 성분, 특히 살균소독제를 포함한다. 이 살균소독제는 클로르헥시딘(특히 염 형태로)일 수 있다. 바람직하게는, 살균소독제는 클로르헥시딘 디글루코네이트이다.
바람직하게는, 제2 활성 성분은 그 자체로 수용액중에 가용성이다.
클로르헥시딘 디글루코네이트는 수용액 형태로, 예를 들어 20 m/v %의 복용량으로 시판된다.
본 발명에 따른 현탁액은 현탁액의 최종 부피에 대한 중량으로(m/v %) 예를 들어 0.05 내지 10 m/v %, 특히 0.1 내지 5 m/v %, 유리하게는 0.1 내지 0.5 m/v %의 클로르헥시딘 디글루코네이트(건조 형태로 표현됨)를 포함할 것이다.
다른 활성 성분이 또한 존재할 수 있다.
계면활성제, 습윤제
계면활성제는 제약상 허용가능한 계면활성제로부터 선택될 수 있는 습윤제이 다. 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 모노올레에이트 또는 모노라우레이트 또는 그의 폴리옥시에틸렌화 유도체(폴리소르베이트 20, 40, 60, 80); 천연 또는 합성 레시틴; 폴리옥시에틸렌화 올레일, 스테아릴 또는 라우릴 지방 에테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 디에틸렌 글리콜 디올레에이트; 테트라히드로푸르푸릴 올레에이트, 에틸 올레에이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트; PEG400 내지 PEG4000; 및 4급 암모늄 유도체가 언급될 수 있다. 이 계면활성제는 예를 들어 상표명 플루로닉 (Pluronic), 폴록사머 (Poloxamer), 트윈 (Tween)으로 상업적으로 시판된다. 본 발명에 바람직한 계면활성제 습윤제는 4급 암모늄 유도체, 특히 고리에 또는 다른 식으로 4급화된 질소 원자를 포함하는 시클릭 유도체이다. 예를 들어, 피콜리늄, 벤즈알코늄 및 세틸피리디늄이 언급될 수 있고, 후자가 바람직하다. 반대 이온은 임의의 통상적인 반대 이온, 예를 들어 클로라이드일 수 있다. 또한, 혼합물이 적절하다.
본 발명에 따른 현탁액은 현탁액의 최종 부피에 대한 질량으로(m/v %) 예를 들어 0.005 내지 2.5 m/v %, 특히 0.01 내지 0.5 m/v %, 유리하게는 0.01 내지 0.05 m/v %의 계면활성제를 포함할 것이다.
점성제
점성제의 목적은 용액 및 결국 현탁액의 점도를 조정하는 것이다. 이 점성제(또는 증점제)는 수용성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 PVP, 폴리비닐 알코올 PVA; 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필-메틸셀룰로스 HPMC, 히드록시메틸셀룰로스 HMC, 히드록시에틸셀룰로스 HEC, 히드록시프로필셀룰로스 HPC, 카 르복시메틸셀룰로스 CMC; (시클로)덱스트린 등), 폴리올 및 그의 유도체로부터 선택될 수 있다. 후자의 종류는 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 및 말티톨을 포함한다. 후자의 종류가 바람직하고, 글리세롤이 특히 바람직할 것이다. 이는 감미제 및 진통제(완화제) 특성도 갖는다. 혼합물이 적절하다.
비교적 단지 약간만 점성인 용액이 바람직할 것이다. 모세관 방법(Ph. Eur. 2-2-9)에 따라 측정된 현탁액의 점도는 유리하게는 1.2 내지 2 mPa·s, 바람직하게는 1.4 내지 1.8 mPa·s이다(순수한 물의 점도는 1.03 mPa·s임).
약간 점성인 현탁액에 의해 치료하고자 하는 부위의 우수한 적용 및 상부 공기통로의 수준에서 우수한 점착이 달성될 수 있다. 더욱이, 이 점도에 의해 활성 성분의 입자의 침강이 느려질 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액은 현탁액의 최종 부피에 대한 중량으로(m/v %) 예를 들어 1 내지 50 m/v %, 특히 5 내지 30 m/v %, 유리하게는 10 내지 20 m/v %의 점성제를 포함할 것이다.
보조제
통상의 보조제가 조성물에 첨가될 수 있다. 이 보조제중에, 감미제, 향미제, 완충제, 보존제 등이 언급될 수 있다. 이 보조제 및 그의 양은 표준적이며 당업계의 숙련자에 공지되어 있다.
감미제로서, 특히 아스파르탐, 소듐 사카리네이트, 포타슘 아세술팜, 소듐 시클라메이트 또는 암모늄 글리시리지네이트가 사용될 수 있다. 포타슘 아세술팜이 바람직할 것이다. 감미제의 함량은 예를 들어 0.025 내지 0.5 m/v %, 특히 0.025 내지 0.05 m/v %, 유리하게는 0.05 내지 0.25 m/v %의 감미제이다. 향미 개질제(향미제)가 용액 또는 현탁액중에 존재할 수 있다. 혼합물이 적절하다.
현탁액
이 현탁액은 하기의 측면에서 양호한 특성을 나타낸다:
- 침강 속도(안정성)
- 온도 사이클의 영향하에 틱소코르톨 피발레이트 입자의 크기 및 형상 변화
- 재현탁될 수 있는 능력.
침강 속도의 경우, 실온에서의 침강도는 45분후에 90%보다 커서, 즉 침강 전면 높이는 초기 총 높이의 90%이다.
온도 사이클의 영향하에 틱소코르톨 피발레이트 입자의 크기 및 형상의 변화의 경우, 어떠한 변형도 목격되지 않는다. 50℃에서 1시간, 5℃에서 1시간, 50℃에서 1시간, 5℃에서 1시간, 50℃에서 1시간의 한 사이클후, 실온에서 저장된 대조 시료와 전혀 차이가 없다.
재현탁될 수 있는 능력의 경우, 본 발명은 우수한 결과를 제공한다. 실온에서 24시간 동안 방치후, 실린더를 2 내지 4회 뒤집는 것만으로도 제제가 균질하게 재현탁될 수 있다. 따라서, 사용자는 사용전에 바이알을 수분동안 진탕시킬 필요가 없을 것이며 바이알을 몇번 뒤집는 것으로 충분할 것이다.
현탁액은 응집 또는 침전이 최소한인 여전히 미크론화 형태의 활성 성분을 포함한다. 따라서, 현탁액중의 활성 성분의 입도는 일반적으로 초기 입도의 기껏해야 5배, 바람직하게는 2배이다.
본 발명에 따른 현탁액은 항균 오염에 대한 양호한 내성을 나타낸다.
현탁액은 임의의 적절한 방법으로 제조된다. 통상의 방법은 예를 들어 실온에서 수행되는 하기 단계를 포함한다:
- 물, 살균소독제(클로르헥시딘 디글루코네이트), 계면활성제(세틸피리디늄), 보조제를 사용하여 수용액을 제조하는 단계,
- 점성제(글리세롤)를 용해/분산시키는 단계, 및
- 틱소코르톨 피발레이트를 현탁(분산 및 그 후 균질화)시키는 단계.
또한, 제1 단계로서 모든 수용성 또는 수분산성 성분으로 수용액을 제조하고, 그 후 틱소코르톨 피발레이트를 현탁하는 것을 포함하는 2단계 방법을 사용하는 것이 가능하다.
사용되는 물질은 표준적이며 당업계의 숙련자에 공지된 것이다.
함수제
함수제는 액적의 에어로졸 형태로 제공된다.
분배된 함수제의 부피는 일반적으로 100 내지 300 ㎕, 바람직하게는 150 내지 220 ㎕, 유리하게는 약 180 ㎕이다.
액적은 이 액적이 기관지를 침투하지 않으면서 항염증성 치료를 받기 위한 목구멍 부위, 즉 후두부 및 비인두부에 잔류하도록 하는 평균 크기(D50)를 갖는다. 주지할 것은 일반적으로 온도는 분무액의 입도를 변화시키지 않는다는 것이다. D50은 일반적으로 20 내지 500 ㎛, 유리하게는 50 내지 200 ㎛, 바람직하게는 약 100 ㎛이다.
현탁액 및 이를 기재로 한 함수제는 특히 후두부, 협인두부 및 비인두부의 염증, 특히 앙기나, 후두염 및 비인두염의 염증 치료에 사용된다. 복용량은 일반적으로 0.2 내지 1.2 mg, 특히 약 0.6 mg의 틱소코르톨 피발레이트의 양을 포함할 것이다. 복용량은 일반적으로 0.05 내지 0.6 mg, 특히 약 0.18 mg의 클로르헥시딘 디글루코네이트의 양을 포함할 것이다.
포장제품
포장제품은 용기 및 계량 펌프를 포함한다.
계량 펌프는 함수제 형태의 현탁액의 적절한 부피의 액적을 전달하는데 적합하다. 그러한 계량 펌프는 상업적으로 시판된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
<실시예 1>
하기 백분율 조성(m/v)을 갖는 조성물을 제조하였다:
| 성분 | 양 |
| 틱소코르톨 피발레이트 | 0.333 g |
| 클로르헥시딘 디글루코네이트 | 0.143 g |
| 폴리소르베이트 80 | 0.050 g |
| 글리세롤 | 15 g |
| 보조제(향미제 및 감미제) | 0.7 g |
| 물 | 100 ml까지의 양 |
첫번째 경우, 물, 20 m/v %의 클로르헥시딘 디글루코네이트를 함유하는 용액, 폴리소르베이트 80 및 보조제를 사용하여 실온에서 혼합함으로써 수용액을 제조하였다.
두번째 경우, 글리세롤을 내부에 분산시켰다.
마지막으로, 틱소코르톨 피발레이트를 분산 및 그 후 균질화에 의해 내부에 현탁시켰다.
<실시예 2>
하기 백분율 조성(m/v)을 갖는 조성물을 제조하였다:
| 성분 | 양 |
| 틱소코르톨 피발레이트 | 0.333 g |
| 클로르헥시딘 디글루코네이트 | 0.143 g |
| 세틸피리디늄 클로라이드 | 0.025 g |
| 글리세롤 | 15 g |
| 보조제(향미제 및 감미제) | 0.7 g |
| 물 | 100 ml까지의 양 |
실시예 1에서와 동일한 과정을 수행하였지만 폴리소르베이트 80을 세틸피리디늄 클로라이드로 대체하였다.
<실시예 3>
용기를 실시예 1 또는 2의 현탁액으로 충전시킨 후 계량 펌프를 용기 몸체상으로 붙였다. 전달된 복용량은 틱소코르톨 피발레이트 및 클로르헥시딘 디글루코네이트가 각각 0.6 mg 및 0.257 mg에 상응하는 함수제 180 ㎕이었다. 함수제의 액적의 크기는 약 100 ㎛이었다.
Claims (26)
- (a) 평균 크기 D50이 0.5 내지 20 ㎛인 입도를 갖는, 현탁된 틱소코르톨 피발레이트 0.05 내지 10 m/v % (여기서, D50은 50 부피 %의 입자가 그 미만의 크기로 존재하는 크기를 의미함);(b) 계면활성제 0.005 내지 2.5 m/v %;(c) 현탁액의 점도가 1.2 내지 2 mPa·s이 되도록 하는 점성제 1 내지 50 m/v %;(d) 나머지로서 물 및 통상의 보조제를 포함하는 틱소코르톨 피발레이트의 수성 현탁액.
- 제1항에 있어서, 틱소코르톨 피발레이트가 평균 크기 D50이 1 내지 10 ㎛인 입도를 갖는 것인 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 틱소코르톨 피발레이트가 평균 크기 D90이 10 ㎛ 미만인 입도를 가지며, 여기서 D90은 90 부피 %의 입자가 그 미만의 크기로 존재하는 크기를 의미하는 것인 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 4급 암모늄 유도체인 현탁액.
- 제4항에 있어서, 4급 암모늄 유도체가 세틸피리디늄인 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 점성제가 글리세롤인 현탁액.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 현탁액의 부피당 질량%로(a) 틱소코르톨 피발레이트 0.1 내지 5 m/v %;(b) 계면활성제 0.01 내지 0.5 m/v %;(c) 점성제 5 내지 30 m/v %; 및(d) 나머지로서 물 및 통상의 보조제를 포함하는 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 현탁액의 부피당 질량%로(a) 틱소코르톨 피발레이트 0.1 내지 0.5 m/v %;(b) 계면활성제 0.01 내지 0.05 m/v %;(c) 점성제 10 내지 20 m/v %; 및(d) 나머지로서 물 및 통상의 보조제를 포함하는 현탁액.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 점도가 1.4 내지 1.8 mPa·s인 현탁액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 (e) 살균소독제를 포함하는 현탁액.
- 제12항에 있어서, 살균소독제가 클로르헥시딘인 현탁액.
- 제12항에 있어서, 현탁액의 부피당 질량%로 (e) 살균소독제 0.05 내지 10 m/v %를 포함하는 현탁액.
- 제12항에 있어서, 현탁액의 부피당 질량%로 (e) 살균소독제 0.1 내지 5 m/v %를 포함하는 현탁액.
- 제1항에 있어서, 틱소코르톨 피발레이트 0.333 g, 클로르헥시딘 디글루코네이트 0.143 g, 세틸피리디늄 클로라이드 0.025 g, 글리세롤 15 g, 보조제 0.7 g 및 100 ml의 부피에 도달하는데 필요한 물의 양의 백분율 조성을 갖는 현탁액.
- 제1항, 제2항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 후두부, 협인두부 및 비인두부의 염증을 치료하기 위한 현탁액.
- 전달 부피가 100 내지 300 ㎕인, 제1항, 제2항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 현탁액을 기재로 하는 함수제.
- 제18항에 있어서, 전달 부피가 150 내지 220 ㎕인 함수제.
- 제18항에 있어서, 평균 크기 D50이 20 내지 500 ㎛인 입도를 갖는 액적을 함유하며, 여기서 D50은 50 부피 %의 입자가 그 미만의 크기로 존재하는 크기를 의미하는 것인 함수제.
- 제18항에 있어서, 평균 크기 D50이 50 내지 200 ㎛인 입도를 갖는 액적을 함유하며, 여기서 D50은 50 부피 %의 입자가 그 미만의 크기로 존재하는 크기를 의미하는 것인 함수제.
- 제18항에 있어서, 틱소코르톨 피발레이트 0.2 내지 1.2 mg을 포함하는 함수제.
- 계량 펌프가 구비된, 제1항, 제2항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 현탁액을 함유하는 용기를 포함하는 포장제품.
- (1) 나머지로서의 물, 계면활성제 및 점성제를 사용하거나 또는 나머지로서의 물, 계면활성제, 점성제 및 제2 활성 성분을 사용하여 수용액을 제조하는 단계, 및(2) 상기 용액에 틱소코르톨 피발레이트를 현탁시키는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 현탁액의 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 단계 (1)이 두 개의 하위 단계를 포함하고, 제1 하위 단계가 나머지로서의 물 및 계면활성제를 사용하거나 나머지로서의 물, 계면활성제 및 제2 활성 성분을 사용하여 수용액을 제조하는 것을 포함하고, 제2 하위 단계가 점성제를 용해/분산시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항, 제2항 또는 제16항 중 어느 한 항에 따른 현탁액을 제조하고, 계량 펌프가 구비된 용기에 상기 현탁액을 충전시키는 것을 포함하는, 전달 부피가 100 내지 300 ㎕인 상기 현탁액을 기재로 하는 함수제의 제조 방법.
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