CZ2002144A3 - Suspenze tixokortol pivalátu, ústní voda na její bázi - Google Patents

Description

Suspenze tixocortol pivalátu, ústní voda s touto suspenzí a balení obsahující tuto suspenzi

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je suspenze mikronizovaného toxicortol pivalátu ve formě ústních kapek a nádobka obsahující řečenou suspenzi navíc obsahující odměřovací pumpu.

Dosavadní stav techniky

Je známo už několik preparátu založených na tixocortolu (nebo (116)-11,17- dihydroxy -21- merkaptopregn -4- en -3,20dionu), obzvláště ve formě pivalátu, pro lokální léčbu zánětlivých stavů, obzvláště onemocnění ucha, nosu a hrdla. Tyto preparáty mohou být nebulizovány tak, aby mohly být aplikovány do hrdla.

Je známo tlakové balení vybavené odměřovacím ventilem a obsahující suspenzi tixocortol pivalátu v izopropyl myristátu, kde poháněcím plynem je dichlorodifluorokarbon (F12, CFC). Objem uvolněných ústních kapek je v průměru 180 ill.

Zákaz používání CFC způsobil útlum výroby odměřovacích ventilů sdružených s poháněcím plynem. Balení bylo nahrazeno balením s odměřovací pumpou, kde složení zůstalo identické. Během používání stlačuje pacient vzduch v pumpovací komoře, která umožňuje dopravit zhruba 50 ul suspenze.

Tento roztok však není uspokojivý z několika důvodů. Suspenze zaprvé neumožňuje dopravit dostatečný objem ústních kapek (50 ul oproti 180 ul podávaných v předchozích preparátech). Tato suspenze je dále relativně viskózní, což neumožňuje dostatečné pokrytí oblasti, která má být léčena. Tento typ produktu dále neumožňuje získat kapičky o kontrolované velikosti, které nevstupuji do průdušek, ale zůstávají v bukofaryngeální dutině.

S izopropyl myristátem není možné upravit objem na 180 ul, protože chuť je nepřijatelná.

Cílem vynálezu je tedy poskytnout suspenzi, která je stabilní k uskladnění, a která může být snadno dopravena ve formě ústních kapek majících příslušný objem a velikost kapiček.

Dokument WO—A—9720578 popisuje suspenzi tixocortol pivalátu ve vodném vehikulu bez konzervační látky pro léčbu okulárních a oftalmických patologických stavů.

Dokument WO—A—9531964 popisuje preparát s fluticason propionátem mající velikost částic méně než 12 um v suspenzi ve vodném roztoku obsahujícím surfaktant a pufrující látku a který je zamýšlen k podávání do průdušek.

Dokument WO—A-9511669 popisuje preparát s loteprendol etabonátem v suspenzi ve vodném roztoku obsahujícím polymer a neiontový surfaktant a izotonickou látku (glycerol). Žádný z výše uvedených dokumentů nepopisuje ani nenaznačuje předkládaný vynález.

Popis vynálezu

Vynález tedy poskytuje vodnou suspenzi tixocortol pivalátu obsahuj ící:

a) tixocortol pivalát v suspenzi mající velikost částic takovou, že průměrná velikost D540 je mezi 0,5 a 20 um;

b) surfaktant;

c) viskózní látku; a

d) dovážení ve formě vody a kovnečních adjuvantních látek.

Vynález také poskytuje ústní kapky se suspenzí definovanou výše a mající velikost mezi 100 a 300 ul.

Vynález také poskytuje balení zahrnující nádobku obsahující suspenzi definovanou výše vybavenou odměřovací pumpou.

Vynález konečně poskytuje způsob přípravy suspenze definované výše zahrnující následující kroky:

1) přípravu vodného roztoku s dovážením vodou, surfaktantem, viskózní látkou a volitelně druhou aktivní složkou;

2) suspenzi tixocortol pivalátu v řečeném roztoku.

Vynález je nyní popsán detailněji v následujícím popisu.

Tixocortol pivalát

Aktivní složka je v mikronizované formě a má velikost částic takovou, že jejich průměrná velikost D50 (D50, objemová velikost pod kterou existuje 50% částic) je mezi 0,5 a 20 um, přednostně mezi 1 a 10 um. Velikost částic muže být přednostně taková, že hodnota D90 (D90, objemová velikost pod kterou existuje 90% částic) je méně než 10 um.

Aktivní složka je připravena konvenčními způsoby. Krystaly jsou redukovány na požadovanou velikost způsoby, které jsou také konvenční, například mikronizací.

Aktivní složka v mikronizované formě je také komerčně dostupná, například od společnosti PPG (Avrillé, Francie).

Suspenze podle vynálezu bude obsahovat váhově poměrně k finálnímu objemu suspenze (v % m/v, což je řečeno v gramech

na 100 ml suspenze) například od 0,1 do 5% m/v, s výhodou od 0,1 do 0,5% m/v tixocortol pivalátu.

Druhá aktivní složka

Suspenze s výhodou zahrnuje druhou aktivní složku obzvláště antiseptickou látku. Antiseptickou látkou může být chlorhexidin (zejména ve formě soli). Přednostně je antispetickou látkou chlorhexidin diglukonát.

Druhá aktivní složka je sama o sobě rozpustná ve vodném roztoku.

Chlorhexidin diglukonát je dostupný ve formě vodného roztoku, například v dávce 20% m/v.

Suspenze podle vynálezu bude obsahovat váhově poměrně k finálnímu objemu suspenze (v % m/v) například od 0,05 do 10% m/v, zejména od 0,1 do 5% m/v, s výhodou od 0,1 do 0,5% m/v chlorhexidin diglukonátu (vyjádřeno v suché formě).

Mohou být přítomny také další aktivní složky.

Surfaktant, zvlhčující látka

Surfaktant je zvlhčující látka, která může být vybrána z farmaceuticky přijatelných surfaktantů. Příkladem může být zmíněn sorbitan trioleát, monooleát nebo monolaurát, nebo jejich polyoxyetylenované deriváty (polysorbát 20, 40, 60,

80); přirozený nebo syntetický lecitin; polyoxyetylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery; dietylen glykol dioleát; tetrahydrofuryl oleát, etyl oleát, glyceryl monooleát, glyceryl monolaurát; PEG400 až PEG4000; a deriváty kvartérního amonia. Tyto surfaktanty jsou komerčně dostupné, například pod jmény Pluronic, Poloxamer, Tween. Surfaktantové zvlhčující látky preferované ve vynálezu jsou deriváty kvartérního amonia, zejména cyklické deriváty obsahující atom dusíku kvaternizovaný v kruhu nebo jinak. Jako příklad může být zmíněno picolinium, benzalkonium a cetylpyridinium, kde poslední látka je preferována. Protiiontem může být jakýkoli konvenční protiiont, například chlorid. Směsi jsou také vhodné.

Suspenze podle vynálezu bude obsahovat hmotnost poměrně k finálnímu objemu suspenze (v % m/v) například od 0,005 až 2,5% m/v, zejména od 0,01 do 0,5% m/v, s výhodou od 0,01 do 0,05% m/v surfaktantu.

Viskózní látka

Cílem viskózní látky je upravit viskozitu roztoku a zjemnit suspenzi. Viskózní látka (neboli látka zvyšující viskozitu) může být zvolena z polymerů rozpustných ve vodě (jako je například polyvinylpyrolidon PVP, polyvinyl alkohol PVA; deriváty celulózy, jako jsou například hydroxypropylmetylcelulóza HPMC, hydroxymetylcelulóza HMC, hydroxyetylcelulóza HEC, hydroxypropylcelulóza HPC, karboxymetylcelulóza CMC; (cyklo)dextrin a podobně) a polyoly a jejich deriváty. Druhá skupina zahrnuje například glycerol, sorbitol a maltitol. Druhá třída je preferována a glycerol bude obzvláště preferován. Má navíc sladící a tišící (emolientní) vlastnosti. Směsi jsou odpovídající.

Bude preferován roztok, který je relativně pouze mírně viskózní bude preferován. Viskozita suspenze, měřená podle metody kapilární trubičky (Ph. Eur. 2-2-9) je s výhodou mezi 1,2 a 2 mPa.s, přednostně mezi 1,4 a 1,8 mPa.s (viskozita čisté vody je 1,03 mPa.s.

Mírně viskózní suspenze umožňuje lépe pokrýt oblast, která má být léčena a získat lepší adherenci na úrovni horních částí dýchacích cest. Tato viskozita dále umožňuje snížit sedimentaci částic aktivní složky.

Suspenze podle vynálezu bude obsahovat váhově poměrně k finálnímu objemu suspenze (v % m/v) například od 1 do 50-s m/v, obzvláště od 1 do 50% m/v, obzvláště od 5 do 30% m/v, s výhodou od 10 do 20% m/v viskozm látky.

Adjuvantní látky

K preparátu mohou být přidány konvenční adjuvantní látky. Mezi těmito adjuvantními látkami mohou být zmíněny sladící látky, dochucující látky, pufry, konzervační látky a podobně. Tyto adjuvantní látky, stejně tak jako jejich množství, jsou standardní a jsou známé osobám znalým oboru.

Jako sladící látka mohou být použity obzvláště aspartam, cyklamát sodný, nebo amonium glycyrhizinát. Acesulfam draselný bude preferován. Obsah sladící látky je například od 0,025 do 0,5% m/v, obzvláště od 0,025 do 0,05% m/v, s výhodou od 0,05 do 0,25% m/v sladící látky. Látka upravující chuť (dochucující látka) může být přítomna v roztoku nebo v suspenzi. Směsi jsou odpovídaj ící.

Suspenze

Tato suspenze vykazuje dobré vlastnosti co se týká.

- rychlosti sedimentace (stability)

- rozdílů ve velikosti a tvaru částic tixocortol pivalátu účinkem teplotních cyklů.

- schopnosti resuspendace.

Co se týká rychlosti sedimentace je stupeň sedimentace pri pokojové teplotě vyšší než 90% po 45 minutách, což znamená, že je možné říci, že výška sedimentačního čela je 90% výchozí výšky.

Co se týká rozdílů ve velikosti a tvaru částic tixocortol pivalátu účinkem teplotních cyklů, není zaznamenána žádná modifikace. Po cyklu 50° po dobu 1 hodiny, 5°C po dobu 5 hodin, 50°C po dobu 1 hodiny, 5°C po dobu 1 hodiny, 50°C po dobu 1 hodiny není žádný rozdíl mezi kontrolním vzorkem uloženým při pokojové teplotě.

Co se týká schopnosti resuspendace, nabízí předkládaný vynalez vynikající výsledky. Po stání po dobu 24 hodin při pokojové teplotě jsou 2 až 4 převrácení válce dostatečná, aby se preparát homogenně resuspendoval. Uživatel tedy nemusí protřepávat lahvičku několik minut před použitím, ale je dostatečné lahvičku jen několikrát převrátit.

Suspenze obsahuje aktivní složku, stále v mikronizovane forme, kde agregace nebo flokulace je minimální. Velikost částic aktivní složky v suspenzi je tedy obecně pětkrát, přednostně dvakrát větší, než byla výchozí velikost.

Suspenze podle vynálezu vykazuje dobrou rezistenci k mikrobiální kontaminaci.

Suspenze je připravena jakýmkoli vhodným způsobem. Typický způsob zahrnuje následující kroky, například provedene pri pokojové teplotě:

- přípravu vodného roztoku s vodou, antiseptickou látkou (chlorhexidin diglukonát), surfaktantem (cetylpyridinium), adjuvantní látky;

- solubilizaci/dispergaci viskózní látky (glycerol); a

- suspenzaci (dispergaci a poté homogenizaci) tixocortol pivalátu.

Je také možné použit dvoustupňový způsob, kde první stupeň zahrnuje přípravu vodného roztoku se všemi složkami rozpustnými ve vodě, a poté suspendaci tixocortol pivalátu.

Použité materiály jsou standardní a jsou známé osobám znalým oboru.

Ústní kapky

Ústní kapky jsou použity ve formě aerosolu kapiček.

Objem aplikovaných ústních kapek je obecně mezi 100 a 300 ul, přednostně mezi 150 a 220 ul, s výhodou okolo 180 ul.

Kapičky mají průměrnou velikost (D 50) takovou, že tyto kapičky nepronikají do průdušek, ale na druhou stranu zůstávají v oblastech hrdla, které mají být protizánětlivě léčeny, zejména se jedná o laryngeálni a rhinofaryngeální oblast. Mělo by být poznamenáno, že teplota obecně nemodifikuje velikost částic spreje. D 50 je obecně mezi 20 a 500 um, s výhodou mezi 50 a 200 um, přednostně okolo 100 um. Suspenze a ústní kapky obsahující tuto suspenzi jsou zamýšleny obzvláště pro léčbu zánětů lyryngeálních, bukofaryngeálních a rhinofaryngeálních oblastí, obzvláště angíny, laryngitidy a rhinofaryngitidy. Dávka bude obsahovat obecně množství tixocortol pivalátu mezi 0,2 a 1,2 mg, obzvláště okolo 0,6 mg. Dávka bude zahrnovat obecně množství chlorhexidin diglukonátu mezi 0,05 a 0,6 mg, obzvláště okolo 0,18 mg.

Balení

Balení obsahuje nádobku a odměřovací pumpu.

Odměřovací pumpa je upravena k dopravování objemu kapiček suspenze ve formě ústních kapek. Taková odměřovací pumpa je komerčně dostupná.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují vynález bez jeho omezení.

Příklad 1

Je připraven preparát mající následující procentuální složení (v m/v):

Složka ______	Množství ___________
Tixocortol pivalát_____________	0,333 g______________
Chlorhexidin diglukonát______	0,143 g ____________________
Polysorbát 80	0,050 g ___________
Glycerol_________________________	15 g ____________
Adjuvantní (dochucujíci a sladící) látka__________________	0,7 g
Voda_____	qs 100 ml

V prvním případě je připraven vodný roztok s vodou, roztokem obsahujícím 20% m/v chlorhexidin diglukonátu, polysorbat 80 a adjuvantní látku, jejich smíšením při pokojové teplotě.

V druhém případě je do roztoku dispergován glycerol.

Nakonec je suspendován do roztoku tixocortol pivalát jeho dispergací a poté homogenizací.

Příklad 2

Je připraven preparát mající následující procentuální složeni (v m/v):

Slož ka	Množství _________
Tixocortol pivalát	0,333 g _____________________
Chlorhexidin diglukonát________	0,143 g
Cetylpyridinium chlorid	0,0 2 5 g _____ ..
Glycerol ________________	15 g ________________________
Adjuvantní (dochucujíci a	0,7 g
sladící) látka____________	___ —___________________
[Voda ____________	qs 100 ml_________________________

ίο ·τ ·: :

... .· »« * ♦· ·

Postup je proveden stejným způsobem jako v Příkladu 1, ale s náhradou polysorbátu 80 cetylpyridinium chloridem.

Příklad 3

Nádobka je naplněna suspenzemi z Příkladů 1 nebo 2 a pote je na tělo nádobky připevněna odměřovacího pumpa. Dopravená dávka je 180 ul ústních kapek, což odpovídá 0,6 mg a 0,257 mg tixocortol pivalátu, respektive chlorhexidin diglukonatu. Kapičky ústních kapek mají velikost okolo 100 um.

Claims (26)

1. Vodná suspenze tixocortol pivalátu obsahující:

a) tixocortol pivalát v suspenzi mající velikost částic takovou, že průměrná velikost D50 je mezi 0,5 a 20 um;

b) surfaktant;

c) viskózní látku; a

d) dovážení ve formě vody a konvenčních adjuvantních látek.

2. Suspenze podle patentového nároku 1, v které má tixocortol pivalát velikost částic takovou, že jejich průměrná velikost D50 je mezi 1 a 10 um.

3. Suspenze podle patentového nároku 1 nebo 2, v které má tixocortol pivalát. velikost částic takovou, že jejich průměrná velikost D90 je méně než 10 um.

4. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 3, v které je surfaktantem derivát kvartérního amonia.

5. Suspenze podle patentového nároku 4, v které je derivátem kvartérního amonia cetylpyridinium.

6. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 5, v které je viskózní látkou glycerol.

7. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6 obsahující v % hmotnosti na objem suspenze:

a) od 0,05 do 10% m/v tixocortol pivalátu v suspenzi mající velikost částic takovou, že průměrná velikost D50 je mezi 0,5 a 20 um;

b) od 0,005 do 2,5% m/v surfaktantu;

c) od 1 do 50% viskózní látky; a

d) dovážení ve formě vody a konvenčních adjuvantních látek.

8. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 7 obsahující v % hmotnosti na objem suspenze:

a) od 0,1 do 5% m/v tixocortol pivalátu;

b) od 0,01 do 0,5% m/v surfaktantu;

12 :::. : ··:· . : .

··· ·· ·· · ·· ··

c) od 5 do 30% viskózni látky; a

d) dovážení ve formě vody a konvenčních adjuvantních látek.

9. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároku 1 až 8 obsahující v % hmotnosti na objem suspenze:

a) od 0,1 do 0,5% m/v tixocortol pivalátu;

b) od 0,01 do 0,05% m/v surfaktantu;

c) od 10 do 20% viskózni látky; a

d) dovážení ve formě vody a konvenčních adjuvantních látek.

10. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 9, která má viskozitu mezi 1,2 a 2 mPa.s.

11. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároku 1 až 10, která má viskozitu mezi 1,4 a 1,8 mPa.s.

12. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároku 1 až 11 obsahující navíc:

e) antiseptickou látku.

13. Suspenze podle patentového nároku 12, v kterém antiseptickou látkou je chlorhexidin.

14. Suspenze podle patentového nároku 12 nebo 13 obsahující v % hmotnosti na objem suspenze:

e) od 0,05 do 10% m/v antiseptické látky.

15. Suspenze podle patentového nároku 12, 13 nebo 14 obsahující v % hmotnosti na objem suspenze:

e) od 0,1 do 5% m/v antiseptické látky.

16. Suspenze podle patentového nároku 1 mající následující procentuální složení: 0,333 tixocortol pivalátu, 0,143 g chlorhexidin diglukonátu, 0,025 g cetylpyridinium chloridu, 15 g glycerolu, 0,7 g adjuvantních látek a množství vody nezbytné k dosažení objemu 100 ml.

17. Suspenze podle jakéhokoli z patentových nároku 1 až 16 pro léčbu zánětů laryngeální, bukofaryngeální a rinofaryngeální oblasti.

13 : : : ·: :··:· ·: : .

18. Ústní kapky obsahující suspenzi podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 17 mající dopravovaný objem mezi 100 a 300 ul.

19. Ústní kapky podle patentového nároku 18 mající dopravovaný objem mezi 150 a 220 ul.

20. Ústní kapky podle patentového nároku 18 nebo 19, v kterem mají kapičky velikost částic takovou, že jejich průměrná velikost D'50 je mezi 20 a 500 um.

21. Ústní kapky podle patentového nároku 18, 19 nebo 20, jejichž kapičky mají velikost částic takovou, že jejich průměrná velikost D'50 je mezi 50 a 200 um.

22. Ústní kapky podle jakéhokoli z patentových nároků 18 až 21 obsahující mezi 0,2 a 1,2 mg tixocortol pivalátu.

23. Balení obsahující nádobku se suspenzí podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 17 vybavenou odměřovací pumpou.

24. Způsob přípravy suspenze podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 17 obsahující následující kroky:

1) přípravu vodného roztoku s dovážením vodou, surfaktantem, viskózní látkou a volitelně druhou aktivní složkou;

3) suspenzi tixocortol pivalátu v řečeném roztoku.

25. Způsob podle patentového nároku 24, v kterém krok 1) zahrnuje dva podkroky, kde první podkrok zahrnuje přípravu vodného roztoku s dovážením vodou, surfaktantem a volitelné druhou aktivní složkou, a druhý podkrok zahrnuje solubilizaci/dispergaci viskózní látky.

26. Způsob přípravy ústních kapek podle jakéhokoli z patentových nároků 18 až 22 zahrnující účinek odměřovací pumpy balení podle patentového nároku 23.