JP2013543513A - シリトールおよび関連化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

すべて水溶液中で実施される方法を含む、シリトールジボレートおよび関連化合物を合成する方法を提供する。また、反応生成物をリサイクルして、プロセスの効率を増大させる方法を提供する。該方法は、イノシトールの溶液を、シリトールに変換するステップと、溶液中のシリトールを、シリトールジボレートに変換するステップと、溶液からシリトールジボレートを単離するステップとを含む。シリトールジボレートは、反応して、実質的に純粋なシリトールジボレートを形成し、残りの溶液は、シリトールジボレートに効率的にリサイクルされ、次に追加の実質的に純粋なシリトールが提供される。このシリトールジボレートのリサイクルステップは、シリトールの収率を改良するために、様々なプロセスに適用することができる。これらの方法は、高効率であり、高純度の大規模な反応生成物をもたらす。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２０１０年１０月１３日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｃｙｌｌｉｔｏｌ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国仮特許出願第６１／４５５，０８９号の優先権を主張する。この米国仮特許出願第６１／４５５，０８９号は、その全体が参考として本明細書に援用される。

（発明の背景）
イノシトールは、各炭素中心においてヒドロキシル基により修飾されているシクロヘキサンである。

したがって、この化合物は、９種類の起こり得る立体異性体で存在する。

起こり得る立体異性体の中でも、ミオ−イノシトールは、天然に最も広く生じる形態である。ミオ−イノシトールは、例えば、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびＰＩのリン酸化誘導体などの、真核生物の第２のメッセンジャーを産生するように機能する、生物学的に重要な化合物の構造的な構成成分である。

シロ−イノシトール（シリトールとしても公知）も、天然に生じることが公知である。シリトールは、その最も安定な立体構造において、６つのエクアトリアルな位置にヒドロキシル基を有する椅子型

として表され得る。

タンパク質の折り畳みまたは凝集の障害を予防、処置および診断する方法において、イノシトール立体異性体の使用が報告されている。例えば、特許文献１、非特許文献１を参照のこと。したがって、これらの方法は、例えばアルツハイマー病などのアミロイドーシスの予防、処置および診断において有用であることが証明され得る。シリトールは、アルツハイマー病の処置のためのヒト臨床試験において使用されてきた。特許文献２および特許文献３も参照のこと。したがって、顕著な化学量でイノシトールの化学的に純粋な立体異性体が利用できることは、これらの領域における有効な治療薬の開発において非常に重要である。

化学的、酵素的および微生物的な方法によるシリトールの合成が報告されている。例えば、非特許文献２は、ラネーニッケル触媒によるヘキサヒドロキシベンゼンの水素化によって、シリトールを含むイノシトール立体異性体を形成することを記載している。

非特許文献３は、３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−トリフェニルメチル−α−Ｄ−グルコフラノースから出発する、シリトールの多段階化学合成を記載している。

特許文献４は、ミオ−イノソーゼを介して、ミオ−イノシトールからシロ−イノシトールを調製するためのプロセスを記載しており、このプロセスでは、酸化後に得られた混合物をエステル化反応に供し、この反応で、十分に結晶化するミオ−イノソーゼのエステルが形成される。次に、このエステルは、還元および加水分解によってシロ−イノシトールに変換される。

ミオ−イノシトールをシロ−イノシトールに変換するプロセスは、酵素的なプロセス、例えば生物変換プロセスであってよい。特許文献５は、ミオ−イノシトールをシロ−イノソーゼに変換するための、ＮＡＤ^＋非依存性酵素、および立体構造により特異的にシロ−イノソーゼをシリトールに還元する別の酵素を記載している。この参考文献は、ミオ−イノシトールをシロ−イノシトールに変換すると報告されている微生物も記載している。特許文献５の開示は、該プロセスに関するので、参考として本明細書に援用される。特許文献６は、ミオ−イノシトールから、シロ−イノソーゼおよびシロ−イノシトールへの類似の生物変換を記載しており、この開示は、該プロセスに関するので、参考として本明細書に援用される。

非特許文献４は、ラネーニッケルによって糖類のジアステレオ異性体の平衡化を記載しており、この場合、水中のミオ−イノシトールをラネーニッケルと共に還流させて、２０〜３０％のシロ−イノシトールを含有するイノシトールの混合物を形成する。

シリトールの錯化および精製に有用な試薬も報告されている。例えば、非特許文献５は、水素化ホウ素ナトリウムによってシロ−ミオ−イノソーゼを還元する際中のシリトールジボレートの形成を記載している。

シリトールジボレートは、溶液から白色固体として沈殿し、少量の水で洗浄することができる。Ｗｅｉｓｓｂａｃｈによれば、該化合物は、ボレート水溶液中、シリトールを１００℃で加熱することによって生成することもできる。

非特許文献６は、シリトールジボレートの合成および特徴付けも報告している。それらの方法では、ミオ−イノシトールを、ミオ−イノソーゼ−２に生物学的に酸化し、次に水素化ホウ素ナトリウムを使用してこれを還元して、シリトールおよびミオ−イノシトールのボレート錯体の混合物を得た。これらの錯体は、それらの溶解度の差異により分離することができた。次に、シリトールジボレートは、硫酸およびメタノールを用いる処理によって、シリトールに変換された。Ｖｏｇｌらによれば、ミオ−イノシトールをシリトールに直接的に異性化する試みは、成功しなかった。

シリトールを合成するための前述の方法は、毒性のある有機溶媒の使用に一般に頼る、非効率的な多段階による化学的経路を伴うか、またはシリトールの大規模な生成を困難なものにする酵素的または微生物的なステップを必要とする。したがって、シリトールおよびその誘導体の改良された合成方法が必要である。

国際公開第２００４／０７５８８２号 国際公開第２００７／０４１８５５号 国際公開第２００７／１１９１０８号 独国特許発明３４０５６６３号明細書 欧州特許出願公開第１６７４５７８号明細書 国際公開第２０１１／１００６７０号

ＭｃＬａｕｒｉｎら（２０００年）、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５巻：１８４９５頁 Ａｎｄｅｒｓｏｎら（１９４８年）、Ｊ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７０巻：２９３１頁 Ｋｉｅｌｙら（１９６８年）、Ｊ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９０巻：３２８９頁 Ｈｕｓｓｏｎら（１９９８年）、Ｊ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ３０７巻：１６３〜１６５頁 Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ（１９５８年）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２３巻：３２９頁 Ｖｏｇｌら（１９６９年）、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３４巻：２０４頁

（発明の要旨）
本発明は、シリトールおよび関連化合物の調製において新しい方法を提供することによって、これらおよび他の問題に対処する。特に該方法は、大規模プロセスを対象とし、ヒトにおいて使用するためのシリトールの大規模な生成に適している。

第１の態様では、
ａ）適切な出発材料を、シリトールを含む混合物をもたらすプロセスに供するステップと、
ｂ）混合物中のシリトールを、シリトールジボレートに変換するステップと、
ｃ）シリトールジボレートを混合物から単離するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、単離されたシリトールジボレートをシリトールに変換するステップと、シリトールを、実質的に純粋なシリトールとして単離するステップとをさらに含む。

第１の態様のいくつかの実施形態では、適切な出発材料は、イノシトールである。一実施形態では、イノシトールは、ミオ−イノシトールを含み、好ましくは、イノシトールはミオ−イノシトールである。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールを含む混合物をもたらすプロセスは、イノシトールの溶液を非特異的に立体異性化（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）することである。一実施形態では、イノシトールは、ミオ−イノシトールを含み、好ましくは、イノシトールはミオ−イノシトールである。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールを含む混合物をもたらすプロセスは、ヘキサヒドロキシベンゼンの溶液を、ラネーニッケルで還元することである。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールを含む混合物をもたらすプロセスは、ミオ−イノシトールの溶液がシリトールに変換される生物変換プロセスである。いくつかの実施形態では、生物変換プロセスは、シロ−イノソーゼも生成する。一実施形態では、該プロセスは、シロ−イノソーゼを反応させて、追加のシリトールを形成するステップをさらに含む。

第１の態様のいくつかの実施形態では、溶液は、水溶液である。

第１の態様のいくつかの実施形態では、溶液は、添加される有機溶媒を含有しない。

第１の態様のいくつかの実施形態では、該方法のステップは、シリトールジボレートの単離後の溶液に対して反復される。好ましい実施形態では、該方法のステップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０または１５回反復される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、イノシトールは、シリトールジボレートを単離した後、かつ該方法のステップを反復する前に、溶液に添加される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、触媒によって媒介される。好ましい実施形態では、触媒は、スポンジニッケルである。

第１の態様のいくつかの実施形態では、触媒は、シリトールをシリトールジボレートに変換する前に除去される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、高温で実施される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、ｐＨ８〜９で実施される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、イノシトールは、ミオ−イノシトールである。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールからシリトールジボレートへの変換は、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む。いくつかの実施形態では、シリトールからシリトールジボレートへの変換は、ホウ酸との反応を含む。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールからシリトールジボレートへの変換は、高温で実施される。

第１の態様の特定の実施形態では、単離ステップは、濾過を含む。

特定の実施形態では、単離されたシリトールジボレートは、高温で乾燥される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、シリトールジボレートの全収率は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％または４０％である。第１の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇ、また約１００ｋｇを超え、好ましくは約２００ｋｇを超え、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１２０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールジボレートをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１２０００ｋｇ、また約１０〜１２０００ｋｇ、また約５０〜１２０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜３００ｋｇの実質的に純粋なシリトールジボレートをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、第１の態様に記載の通り、適切な出発材料を用いて一度に実施される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、多量の実質的に純粋なシリトールジボレートを提供することができる。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、加水分解反応を含む。特定の実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。より具体的な実施形態では、触媒は、酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸である。さらにより具体的な実施形態では、酸は、硫酸または塩酸であり、好ましくは塩酸である。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、高温で実施される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、ｐＨを測定することによってモニターされる。

第１の態様の特定の実施形態では、該方法は、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールの単離をさらに含む。特定の実施形態では、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールは、結晶化によって、実質的に純粋なシリトールとして単離される。さらにより具体的な実施形態では、結晶化されたシリトールは、洗浄される。

第１の態様のいくつかの実施形態では、実質的に純粋なシリトールの全収率は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％または４０％である。第１の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、第１の態様に記載の通り、適切な出発材料を用いて一度に実施される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、多量の実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールは、３ｐｐｍ以下のニッケルを含有する。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールは、５ｐｐｍ以下のアルミニウムを含有する。

第１の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールは、６０ｐｐｍ以下のホウ素を含有する。

第２の態様では、
ａ）イノシトールの溶液を、非特異的に立体異性化して、シリトールを含む第１の混合物を提供するステップと、
ｂ）第１の混合物中のシリトールを、シリトールジボレートに変換するステップと、
ｃ）シリトールジボレートを、第１の混合物から単離するステップと、
ｄ）単離されたシリトールジボレートを、シリトールに変換して、シリトールを含む第２の混合物を提供するステップと、
ｅ）実質的に純粋なシリトールを、第２の混合物から単離するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、第１のイノシトールの回収溶液をもたらし、第１のイノシトールの回収溶液をステップａ）で使用してステップａ）からｅ）を反復することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）からｃ）の反復は、第２のイノシトールの回収溶液をもたらし、第２のイノシトールの回収溶液をステップａ）で使用してステップａ）からｅ）を反復することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップａ）からｅ）を反復する前に、追加のイノシトールが、第１のイノシトールの回収溶液に添加される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）からｅ）を反復する前に、追加のイノシトールが、第２のイノシトールの回収溶液に添加される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、濾過を含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、ジボレートの回収溶液をもたらし、ジボレートの回収溶液をリサイクルするステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記リサイクルするステップは、ｆ）ジボレートの回収溶液を、回収されたシリトールジボレートに変換することを含む。いくつかの実施形態では、前記リサイクルするステップは、ｇ）回収されたシリトールジボレートを単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記リサイクルするステップは、ｈ）単離された回収されたシリトールジボレートをシリトールに変換して、シリトールを含む第３の混合物を形成することをさらに含む。一実施形態では、前記リサイクルするステップは、ｉ）ステップｈ）からのシリトールを実質的に純粋なシリトールとして単離することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ステップｉ）の実質的に純粋なシリトールの単離から生じるジボレートの回収溶液のリサイクルをさらに含む。いくつかの実施形態では、その後のジボレートの回収溶液（複数可）のリサイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、スポンジニッケルである。いくつかの実施形態では、触媒は、ステップｂ）の前に除去される。いくつかの実施形態では、触媒は、濾過によって除去される。いくつかの実施形態では、この濾過は、約５０〜９５℃の範囲、好ましくは約７０〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、約９０〜１００℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、水性塩基中で実施される。一実施形態では、ステップａ）は、約８〜１２の範囲のｐＨで実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、イノシトールは、ミオ−イノシトールである。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、ホウ酸との反応を含む。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、ホウ酸との反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、シリトールジボレートを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、濾過を含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性水溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸と混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、約７５〜９５℃の範囲、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、混合物のｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、反応物がｐＨ２．０未満になると完了する。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、第２の混合物中のシリトールの沈殿を含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、第２の混合物を、約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するなどの、冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、冷却された混合物を、好ましくは２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、濾過を含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｆ）は、塩基性の水性反応混合物中での、ジボレートの回収溶液の反応を含む。いくつかの実施形態では、塩基性の水性反応混合物を、約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で反応させる。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、塩基をジボレートの回収溶液に添加することを含み、好ましくはこの塩基は、反応混合物が約９〜１０の範囲のｐＨになるまで添加される。いくつかの実施形態では、添加される塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、回収されたシリトールジボレートを、反応混合物から沈殿させることをさらに含み、好ましくはこの沈殿は、反応混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、反応混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｇ）は、濾過を含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｈ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介され、好ましくはこの触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｈ）の加水分解反応は、単離された回収されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸、好ましくは約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｈ）の加水分解反応は、高温で、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度で実施される。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｈ）は、第３の混合物中のシリトールの沈殿を含む。一実施形態では、前記沈殿は、第３の混合物を、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。一実施形態では、ステップｈ）は、第３の混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第２の態様のいくつかの実施形態では、ステップｉ）は、濾過を含む。

第２の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、イノシトールを用いて一度に実施される（すなわち最初にステップａ）でイノシトールを使用して、イノシトールの回収溶液を、必要に応じて追加のイノシトールとさらに混合し、第２の態様に記載の通り、ステップａ）の方法に従って第１のバッチの一部として処理することができる）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第３の態様では、
ａ）シリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第１のシリトール混合物を形成するステップと、
ｂ）シリトールを、第１のシリトール混合物から固体として単離して、第１の量の実質的に純粋なシリトールおよびジボレートの回収混合物を提供するステップと、
ｃ）ジボレートの回収混合物をリサイクルして、追加量の実質的に純粋なシリトールを提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物の前記リサイクルするステップは、
ｄ）ジボレートの回収混合物を、回収されたシリトールジボレートに変換するステップと、
ｅ）ステップｄ）由来の回収されたシリトールジボレートを、固体として単離するステップと、
ｆ）回収されたシリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第２のシリトール混合物を形成するステップと、
ｇ）シリトールを、第２のシリトール混合物から固体として単離して、追加量の実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供するステップと
を含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、リサイクルするステップは、追加のジボレートの回収混合物に対して実施され、必要に応じて、そのリサイクルするステップを、その後の各ジボレートの回収混合物に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回反復し、それによって追加量の実質的に純粋なシリトールを提供する。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介され、好ましくはこの触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性水溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、シリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸、好ましくは約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、約７５〜９５℃、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、ｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、ステップａ）は、反応物がｐＨ約２．０未満になると完了する。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、第１のシリトール混合物中のシリトールの沈殿を含む。一実施形態では、前記沈殿は、第１のシリトール混合物を冷却すること、好ましくは第１のシリトール混合物を、約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。一実施形態では、ステップａ）は、冷却したシリトール混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、濾過を含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、塩基性の水性反応混合物中での、ジボレートの回収混合物の反応を含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、塩基の、ジボレートの回収混合物への添加を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、反応混合物が約９〜１０の範囲のｐＨになるまで添加される。いくつかの実施形態では、添加される塩基は、ＮａＯＨである。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、高温で、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度で実施される。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、回収されたシリトールジボレートの、反応混合物からの沈殿をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、反応混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、冷却した反応混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、濾過を含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｆ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介され、好ましくはこの触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくは水性１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌ中で実施される。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離された回収されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸、好ましくは約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、高温で、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度で実施される。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｆ）は、第２のシリトール混合物中のシリトールの沈殿をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、第２のシリトール混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、冷却溶液を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップｇ）は、濾過を含む。

第３の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）で使用されるシリトールジボレートは、混合物中のシリトールを反応させて、シリトールジボレートを形成することと、シリトールジボレートを混合物から単離することとを含む、任意の製造プロセスから得られる。

第３の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、シリトールジボレートを用いて一度に実施される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第４の態様では、
ａ）ミオ−イノシトールを含む第１の混合物を、前記ミオ−イノシトールの少なくとも一部をシリトールに変換するプロセスに供し、それによって第２の混合物を形成するステップと、
ｂ）前記第２の混合物中の前記シリトールを、シリトールジボレートに変換し、それによって第３の混合物を形成するステップと、
ｃ）前記シリトールジボレートを、前記第３の混合物から固体として単離して、単離されたシリトールジボレートおよび第１のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
ｄ）前記単離されたシリトールジボレートを、シリトールに変換し、それによって第４の混合物を形成するステップと、
ｅ）前記シリトールを、前記第４の混合物から固体として単離して、単離された実質的に純粋なシリトールおよび第１のジボレートの回収混合物を提供するステップと、
ｆ）前記第１のイノシトールの回収混合物を、追加のミオ−イノシトールと混合して、第５の混合物を形成するステップと、
ｇ）ステップａ）からｃ）を、前記第５の混合物に対して反復して、追加の単離されたシリトールジボレートおよび第２のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
ｈ）ステップｄ）を、前記追加の単離されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって第６の混合物を形成し、ステップｅ）を、前記第６の混合物に対して反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトールおよび第２のジボレートの回収混合物を提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）において、実質的に純粋なシリトールは、結晶化とその後の濾過によって単離される。いくつかの実施形態では、結晶化されたシリトールは、洗浄される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）から単離された実質的に純粋なシリトールは、混合される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）から単離された実質的に純粋なシリトールは、混合する前もしくは後に洗浄されるか、または混合の前および後の両方に洗浄される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｇ）由来の第２のイノシトールの回収混合物をステップｆ）で使用して、ステップｆ）からｈ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトール、第３のイノシトールの回収混合物、および第３のジボレートの回収混合物を提供する。

第４の態様のいくつかの実施形態では、任意のその後のイノシトールの回収混合物（例えば、第３のイノシトールの回収混合物、およびさらに、その後のリサイクルのために生成されたその後のイノシトールの回収混合物）をステップｆ）で使用して、ステップｆ）からｈ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトール、追加のイノシトールの回収混合物、および追加のジボレートの回収混合物を提供する。

第４の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、ｉ）ステップｅ）由来の第１のジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレート混合物を形成するステップと、ｊ）回収されたシリトールジボレートを、回収されたシリトールジボレート混合物から単離するステップと、ｋ）ステップｄ）およびｅ）を、回収されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって追加の単離された実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供するステップとをさらに含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の他のジボレートの回収混合物（例えば、第２、第３、および追加のジボレートの回収混合物）を使用して、ステップｉ）からｋ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトールを提供する。ステップｉ）からｋ）を通して、任意のジボレートの回収混合物を個々に得ることができ、またはステップｉ）からｋ）を通して、任意の１つもしくは複数のジボレートの回収混合物を混合し、得ることができる。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、立体異性化プロセスを含む。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、スポンジニッケルである。いくつかの実施形態では、触媒は、ステップｂ）の前に除去される。いくつかの実施形態では、触媒は、濾過によって除去される。いくつかの実施形態では、この濾過は、約５０〜９５℃の範囲、好ましくは約７０〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、約９０〜１００℃の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、水性塩基中で実施される。一実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、約８〜１２の範囲のｐＨで実施される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、酵素的プロセスまたは生物変換プロセスを含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、ホウ酸との反応を含む。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、ホウ酸との反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、シリトールジボレートを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、濾過を含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性水溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸と混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、約７５〜９５℃の範囲、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、混合物のｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、反応物がｐＨ２．０未満になると完了する。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、第４の混合物中のシリトールの沈殿を含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、第４の混合物を、約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するなどの、冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、冷却した混合物を、好ましくは２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、濾過を含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｉ）は、塩基性の水性反応混合物中での、第１のジボレートの回収混合物の反応を含む。いくつかの実施形態では、塩基性の水性反応混合物を、約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で反応させる。いくつかの実施形態では、ステップｉ）は、塩基を第１のジボレートの回収混合物に添加することを含み、好ましくはこの塩基は、反応混合物が約９〜１０の範囲のｐＨになるまで添加される。いくつかの実施形態では、添加される塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、ステップｉ）は、回収されたシリトールジボレートを、反応混合物から沈殿させることをさらに含み、好ましくはこの沈殿は、反応混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｉ）は、反応混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第４の態様のいくつかの実施形態では、ステップｊ）は、濾過を含む。

第４の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、ミオ−イノシトールを用いて一度に実施される（すなわち最初にステップａ）でミオ−イノシトールを使用して、イノシトールの回収混合物を、追加のミオ−イノシトールとさらに混合し、第４の態様のステップｇ）に記載の通り、ステップａ）の方法に従って第１のバッチの一部として処理する）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第５の態様では、
ａ）ミオ−イノシトールを含む第１の混合物を、ミオ−イノシトールの少なくとも一部をシリトールに変換するプロセスに供し、それによって第２の混合物を形成するステップと、
ｂ）第２の混合物中のシリトールを、シリトールジボレートに変換し、それによって第３の混合物を形成するステップと、
ｃ）シリトールジボレートを、第３の混合物から固体として単離して、単離されたシリトールジボレートおよび第１のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
ｄ）単離されたシリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第４の混合物を形成するステップと、
ｅ）シリトールを、第４の混合物から固体として単離して、単離された実質的に純粋なシリトールおよび第１のジボレートの回収混合物を提供するステップと、
ｆ）回収されたシリトールジボレート混合物中で、第１のジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレートを形成するステップと、
ｇ）回収されたシリトールジボレートを、回収されたシリトールジボレート混合物から単離するステップと、
ｈ）ステップｄ）およびｅ）を、回収されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび第２のジボレートの回収混合物を提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第５の態様のいくつかの実施形態では、第２のジボレートの回収混合物をステップｆ）で使用して、ステップｆ）からｈ）を反復し、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供する。追加のジボレートの回収混合物は、ステップｆ）からｈ）を通してリサイクルされ、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供することもできる。

第５の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、
ｉ）第１のイノシトールの回収混合物を、追加のミオ−イノシトールと混合して、第５の混合物を形成するステップと、
ｊ）ステップａ）からｃ）を第５の混合物に対して反復して、追加の単離されたシリトールジボレートおよび第２のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
ｋ）ステップｄ）を、追加の単離されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって第６の混合物を形成し、ステップｅ）を第６の混合物に対して反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供するステップと
をさらに含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の他のジボレートの回収混合物（例えば、第２または追加のジボレートの回収混合物）を使用して、ステップｆ）からｈ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトールを提供する。ステップｆ）からｈ）を通して、任意のジボレートの回収混合物を個々に得ることができるか、またはステップｆ）からｈ）を通して、任意の１つもしくは複数のジボレートの回収混合物を混合して得ることができる。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）において、実質的に純粋なシリトールは、結晶化とその後の濾過によって単離される。いくつかの実施形態では、結晶化されたシリトールは、洗浄される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）から単離された実質的に純粋なシリトールは、混合される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）およびステップｈ）から単離された実質的に純粋なシリトールは、混合する前もしくは後に洗浄されるか、または混合の前および後の両方に洗浄される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｊ）由来の第２のイノシトールの回収混合物をステップｉ）で使用して、ステップｉ）からｋ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトール、第３のイノシトールの回収混合物、および追加のジボレートの回収混合物を提供する。

第５の態様のいくつかの実施形態では、任意のその後のイノシトールの回収混合物（例えば、第３のイノシトールの回収混合物、およびさらに、その後のリサイクルから生成された追加のイノシトールの回収混合物（複数可））をステップｆ）で使用して、ステップｉ）からｋ）を反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトール、追加のイノシトールの回収混合物、および追加のジボレートの回収混合物を提供する。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、立体異性化プロセスを含む。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、スポンジニッケルである。いくつかの実施形態では、触媒は、ステップｂ）の前に除去される。いくつかの実施形態では、触媒は、濾過によって除去される。いくつかの実施形態では、この濾過は、約５０〜９５℃の範囲、好ましくは約７０〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、約９０〜１００℃の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、水性塩基中で実施される。一実施形態では、ステップａ）の立体異性化は、約８〜１２の範囲のｐＨで実施される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、酵素的プロセスまたは生物変換プロセスを含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、四ホウ酸ナトリウムとの反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、ホウ酸との反応を含む。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約７５〜９５℃の範囲の温度、好ましくは約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で実施される。いくつかの実施形態では、ホウ酸との反応は、約８〜１１の範囲、好ましくは約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、塩基、好ましくはＮａＯＨを添加して、混合物を、約８〜１１、好ましくは約９〜１０の範囲内のｐＨにすることを含む。好ましい一実施形態では、ホウ酸との反応は、約８０〜９０℃の範囲の温度および約９〜１０の範囲のｐＨで実施される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、シリトールジボレートを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、濾過を含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性水溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸と混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、約７５〜９５℃の範囲、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、混合物のｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、反応物がｐＨ２．０未満になると完了する。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、第４の混合物中のシリトールの沈殿を含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、第４の混合物を、約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するなどの、冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、冷却した混合物を、好ましくは２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｅ）は、濾過を含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｆ）は、塩基性の水性反応混合物中での、第１のジボレートの回収混合物の反応を含む。いくつかの実施形態では、塩基性の水性反応混合物を、約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で反応させる。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、塩基を第１のジボレートの回収混合物に添加することを含み、好ましくはこの塩基は、反応混合物が約９〜１０の範囲のｐＨになるまで添加される。いくつかの実施形態では、添加される塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、回収されたシリトールジボレートを、反応混合物から沈殿させることをさらに含み、好ましくはこの沈殿は、反応混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｆ）は、反応混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第５の態様のいくつかの実施形態では、ステップｇ）は、濾過を含む。

第５の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、ミオ−イノシトールを用いて一度に実施される（すなわち最初にステップａ）でミオ−イノシトールを使用して、イノシトールの回収混合物を、必要に応じて追加のミオ−イノシトールとさらに混合し、第５の態様に記載の通り、ステップａ）の方法に従って第１のバッチの一部として処理することができる）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第６の態様では、単離されたシリトールジボレートから実質的に純粋なシリトールを調製し、ジボレートの回収混合物をリサイクルして、さらなるシリトールジボレートを生成し、その後さらなる実質的に純粋なシリトールを生成する方法は、単離されたシリトールジボレートからシリトールを形成するステップを含む任意のプロセスに適用することができる。したがって、
ａ）シリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第１のシリトール混合物を形成するステップと、
ｂ）シリトールを、第１のシリトール混合物から固体として単離して、第１の量の実質的に純粋なシリトールおよび第１のジボレートの回収混合物を提供するステップと、
ｃ）回収されたシリトールジボレート混合物中で、第１のジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレートを形成するステップと、
ｄ）回収されたシリトールジボレートを、回収されたシリトールジボレート混合物から固体として単離するステップと、
ｅ）回収されたシリトールジボレートをステップａ）で使用して、ステップａ）からｄ）を反復し、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび回収された追加のシリトールジボレートを提供するステップと、
ｆ）必要に応じて、追加の回収されたシリトールジボレートをステップａ）で使用して、ステップａ）からｄ）を反復し、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび追加の回収されたシリトールジボレートを提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第６の態様のいくつかの実施形態では、任意の追加の回収されたシリトールジボレートをステップａ）で使用して、ステップａ）からｄ）を逐次的に反復する。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）で使用されたシリトールジボレートは、前述の第１、第２または第３の態様のいずれかから単離される。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、加水分解反応を含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。いくつかの実施形態では、触媒は、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの酸であり、好ましくは硫酸または塩酸、好ましくは塩酸である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、酸性水溶液中で実施され、好ましくはこの酸性水溶液は、約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌである。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の水性酸と混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、単離されたシリトールジボレートを、約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌと混合することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、約７５〜９５℃の範囲、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度などの高温で実施される。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、混合物のｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、ステップａ）は、反応物がｐＨ２．０未満になると完了する。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、第１のシリトール混合物中のシリトールの沈殿を含む。いくつかの実施形態では、前記沈殿は、第１のシリトール混合物を、約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するなどの、冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）は、冷却した混合物を、好ましくは２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、濾過を含む。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、塩基性の水性反応混合物中での、第１のジボレートの回収混合物の反応を含む。いくつかの実施形態では、塩基性の水性反応混合物を、約８０〜９０℃の範囲の温度などの高温で反応させる。いくつかの実施形態では、ステップｃ）は、塩基を第１のジボレートの回収混合物に添加することを含み、好ましくはこの塩基は、反応混合物が約９〜１０の範囲のｐＨになるまで添加される。いくつかの実施形態では、添加される塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、ステップｃ）は、回収されたシリトールジボレートの、反応混合物からの沈殿をさらに含み、好ましくはこの沈殿は、反応混合物を冷却すること、好ましくは約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｃ）は、反応混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供することをさらに含む。

第６の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、濾過を含む。

第６の態様のいくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートのバッチは、ステップａ）で使用するために得られる。単離されたバッチは、溶液、混合物の一部、または固体形態であってよく、シリトールジボレートを実質的に純粋なシリトールに変換することを伴う任意のプロセスから単離することができる。例えば、シリトールジボレートが単離されるプロセスは、本明細書に記載の通りであってよく、このシリトールジボレートは、沈殿物の濾過などによって、固体形態で単離される。シリトールジボレートは、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法によって、シリトールに変換することができる。一実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、加水分解反応を含む。一実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。一実施形態では、触媒は、酸である。一実施形態では、酸は、塩酸である。一実施形態では、単離されたシリトールジボレートは、固体として得られ、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、ｉ）単離されたシリトールジボレートを、水性酸と混合して、混合物を形成するステップと、ｉｉ）混合物を、約８５〜９５℃に加熱するステップと、ｉｉｉ）混合物を冷却するステップと、ｉｖ）冷却した混合物を撹拌して、スラリーを形成するステップとを含む。いくつかの実施形態では、シリトールの単離は、ｖ）ステップｉｉｉ）由来のスラリーを濾過して、実質的に精製されたシリトールを固体として単離するステップと、ｖｉ）必要に応じてフィルターケーキを水ですすぐステップと、ｖｉｉ）必要に応じてフィルターケーキを乾燥させるステップとをさらに含む。この場合、スラリーを濾過して得られる濾液は、ジボレートの回収混合物である。いくつかの実施形態では、ステップｉ）の混合物は、混合物のｐＨが６．０未満、５．０未満、４．０未満、３．０未満または２．０未満になるまで塩酸を添加することによって形成される。いくつかの実施形態では、塩酸は、ｐＨが０．５から５．８の範囲になるまで添加される。いくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートは、約１Ｎの水性酸と混合され、好ましくはこの酸は、ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、変換は、ｐＨを測定することによってモニターされ、この変換は、溶液のｐＨが、５．０未満、４．０未満、３．０未満、または好ましくは２．０未満になると完了したとみなされる。いくつかの実施形態では、混合物は、約２０〜３０℃に２〜４時間にわたって冷却される。いくつかの実施形態では、この混合物は、約２０〜３０℃で２〜４時間にわたって撹拌される。

第６の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、シリトールジボレートを用いて一度に実施される（すなわちシリトールジボレートを出発材料として使用して、ステップａ）の方法を、第６の態様のステップｅ）に記載の通り、第１のバッチの一部として回収されたシリトールジボレートに対して反復する）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第７の態様では、
ａ）反応容器内で、水性酸中、シリトールジボレートの混合物を加熱するステップと、
ｂ）混合物を高温で撹拌して、溶液を得るステップと、
ｃ）溶液を冷却して、沈殿したシリトールを含む第２の混合物を提供するステップと、
ｄ）冷却した第２の混合物を撹拌して、沈殿したシリトールを含むスラリーを提供するステップと、
ｅ）スラリーを濾過して、実質的に純粋なシリトールの固体を、ジボレートの回収濾液から単離するステップと、
ｆ）必要に応じて、反応容器を約１体積の水ですすぎ、このすすぎ液を実質的に純粋なシリトールの固体を通して濾過するステップと、
ｇ）必要に応じて、ステップｆ）を反復するステップと、
ｈ）第２の反応容器中でステップｅ）由来のジボレートの回収濾液を、必要に応じて、ステップｆ）およびｇ）由来のすすぎ液（複数可）と混合して、加熱するステップと、
ｉ）塩基をジボレートの回収濾液に添加し、それによって第２の混合物を形成するステップと、
ｊ）第２の混合物を高温で撹拌するステップと、
ｋ）第２の混合物を冷却するステップと、
ｌ）第２の混合物を撹拌して、第２のスラリーを提供するステップと、
ｍ）第２のスラリーを濾過して、回収されたシリトールジボレートの固体を、第２の濾液から単離するステップと、
ｎ）必要に応じて、反応容器を約１体積の水ですすぎ、このすすぎ液を回収されたシリトールジボレートの固体を通して濾過するステップと、
ｏ）必要に応じて、ステップｎ）を反復するステップと、
ｐ）回収されたシリトールジボレートの固体をステップａ）からｆ）を通してリサイクルして、追加の実質的に純粋なシリトールの固体および追加のジボレートの回収濾液を提供するステップと、
ｑ）ステップｅ）およびｎ）由来の実質的に純粋なシリトールの固体を混合して、第１の量の実質的に純粋なシリトールを提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップａ）は、約１０体積の約１Ｎの酸、好ましくは１ＮのＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約８５〜９５℃に、好ましくは約２〜３時間にわたって加熱される。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｂ）は、混合物を、約８５〜９５℃で、好ましくは少なくとも１０分間にわたって撹拌することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｃ）は、約２０〜３０℃に、好ましくは約３〜４時間にわたって冷却することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｄ）は、約２０〜３０℃で撹拌することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｈ）は、約８０〜９０℃に、好ましくは約２〜３時間にわたって加熱することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｉ）は、ＮａＯＨを添加すること、好ましくはＮａＯＨを添加してｐＨを約９〜１０の範囲内にすることを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｊ）は、第２の混合物を、約８０〜９０℃で、好ましくは少なくとも１時間にわたって撹拌することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｋ）は、第２の混合物を、約２０〜３０℃に、好ましくは約３〜４時間にわたって冷却することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、ステップｌ）は、冷却した第２の混合物を、約２０〜３０℃で、好ましくは少なくとも１時間にわたって撹拌することを含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、必要に応じて、ステップｐ）由来の追加のジボレートの回収濾液をリサイクルすることと、必要に応じてステップｈ）からｍ）の方法に従って、ステップｆ）およびｇ）ですすぎ液と混合して、回収された追加のシリトールジボレートを単離することと、必要に応じて追加のシリトールジボレートをステップａ）からｆ）を通してリサイクルして、追加の実質的に純粋なシリトールを提供することとをさらに含む。

第７の態様のいくつかの実施形態では、シリトールジボレートの回収濾液をリサイクルして、追加の回収されたシリトールジボレートを形成し、追加の回収されたシリトールジボレートをリサイクルするステップは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回反復される。

第７の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、シリトールジボレートを用いて一度に実施される（すなわちシリトールジボレートを出発材料として使用して、ステップａ）の方法を、第７の態様に記載の通り、第１のバッチの一部として回収されたシリトールジボレートに対して反復する）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第８の態様では、
ａ）反応容器内で、イノシトール、スポンジニッケルおよび約６体積の水（ｗ／ｗイノシトール）を混合し、それによって混合物を提供するステップと、
ｂ）混合物を、約９５〜１００℃に加熱するステップと、
ｃ）混合物を、約８５〜９５℃に冷却し、混合物を濾過して、スポンジニッケルを濾液から除去するステップと、
ｄ）反応容器を、約２体積の水により約５０〜６０℃ですすぐステップと、
ｅ）すすぎ液を、濾過したニッケルを通して約５０〜６０℃で濾過するステップと、
ｆ）ステップｃ）由来の濾液およびステップｅ）由来のすすぎ液を混合して、第２の混合物を提供するステップと、
ｇ）第２の反応容器内で、第２の混合物をＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７と混合して、第３の混合物を提供するステップと、
ｈ）第３の混合物を、約８０〜９０℃に加熱するステップと、
ｉ）ＮａＯＨを第３の混合物に添加して、ｐＨを約９〜１０の範囲内にするステップと、
ｊ）第３の混合物を、８０〜９０℃で撹拌するステップと、
ｋ）第３の混合物を、２０〜３０℃に約４〜１６時間にわたって冷却するステップと、
ｌ）第３の混合物を、約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供するステップと、
ｍ）スラリーを濾過して、シリトールジボレートの固体を、イノシトールの回収濾液から単離するステップと、
ｎ）必要に応じて、反応容器を約１体積の水ですすぎ、このすすぎ液を固体シリトールジボレートを通して濾過するステップと、
ｏ）必要に応じて、ステップｎ）を反復するステップと、
ｐ）第７の態様の方法（段落［０１４７］参照）に従って、単離されたシリトールジボレートを処理して、実質的に純粋なシリトールを提供するステップと、
ｑ）第３の反応容器内で、必要に応じてステップｎ）およびｏ）由来のすすぎ液（複数可）と混合されたステップｍ）由来のイノシトールの回収濾液を、追加のイノシトールおよび追加のスポンジニッケルと混合し、それによって第４の混合物を提供するステップと、
ｒ）ステップｂ）からｏ）を反復して、追加の単離されたシリトールジボレートおよび追加のイノシトールの回収濾液を提供するステップと、
ｓ）第７の態様の方法に従って、追加の単離されたシリトールジボレートを処理して、追加の実質的に純粋なシリトールを提供するステップと、
ｔ）ステップｐ）およびｓ）由来の実質的に純粋なシリトールの固体を混合して、第２の量の実質的に純粋なシリトールを提供するステップと、
ｕ）必要に応じて、第７の態様の方法由来の第１の量の実質的に純粋なシリトールを、ステップｔ）由来の第２の量の実質的に純粋なシリトールと混合するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

第８の態様のいくつかの実施形態では、ステップｒ）由来の追加のイノシトールの回収濾液を、ステップｑ）からｓ）に従ってリサイクルして、追加の実質的に純粋なシリトールを提供する。

第８の態様の好ましい一実施形態では、該方法は大規模プロセスであり、例えば、該プロセスは、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超え、好ましくは約１００ｋｇを超え、また約２００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、該プロセスは、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、好ましくは約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールをもたらす。いくつかの実施形態では、これらの量は、１つのバッチから得られ、すなわちステップａ）は、一度に実施され、第８の態様の方法によって行われる（必要に応じて、第７の態様由来の第１の量のシリトールと混合することを含む）。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加のバッチを、第１のバッチと混合して、商業ロットの実質的に純粋なシリトールを提供することができる。

第９の態様では、
ａ）シリトールジボレートからシリトールを形成することを含む任意のプロセスから、単離されたシリトールジボレートのバッチを得るステップと、
ｂ）第３の態様（段落［００７９］参照）、第６の態様（段落［０１３６］参照）、または第７の態様（段落［０１４７］参照）の方法に従って、単離されたシリトールジボレートのバッチを処理して、実質的に純粋なシリトールを提供するステップと
を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。

図１は、任意のイノシトール立体異性体またはイノシトール立体異性体の混合物を含有する溶液から出発する、シリトールに至るまでの擬似連続経路のプロセスフロー図である。 図２は、ミオ−イノシトールからシリトールを合成するためのプロセスである。原料の投入量および予測される収率（段階的および全体的の両方）を示す。左の灰色のパネルは、異性化およびシリトールジボレート形成反応を表し、右の灰色のパネルは、加水分解およびジボレート回収反応を表す。 図３は、イノシトールの回収混合物のリサイクルを使用する、リサイクルステップの関数としてのシリトールジボレートの収率である。 図４は、ミオ−イノシトールからシリトールを合成するためのプロセスと、ジボレートの補正収率である。段階１（異性化／ジボレートの形成）の実際の全収率を補正した後の、原料の投入量および予測される収率（段階的および全体的の両方）を示す。

（発明の詳細な説明）
シリトール、およびシリトールジボレートを含む関連化合物を化学的に合成する方法を提供する。全般的な態様では、該方法は、ｉ）イノシトール、好ましくはミオ−イノシトールの溶液から、ある量のシリトールを形成するステップと、ｉｉ）シリトールをシリトールジボレートに変換するステップと、ｉｉｉ）シリトールジボレートを単離するステップと、ｉｖ）シリトールジボレートをシリトールに変換するステップと、ｖ）実質的に純粋なシリトールを単離するステップとを含む。一態様では、シリトールジボレートを単離した後に残る混合物、すなわちイノシトールの回収混合物は、必要に応じてイノシトールを添加してステップｉ）にリサイクルして、追加のシリトールを形成することができ、次にこれを処理してシリトールジボレートおよび実質的に純粋なシリトールにすることができる。一態様では、実質的に精製されたシリトールの単離に由来する混合物は、本明細書ではジボレートの回収混合物と呼ばれ、これもリサイクルすることができ、例えばジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレートを形成することができ、これを単離し、ステップｉｖ）にリサイクルして、適切なステップを通して、追加の実質的に純粋なシリトールを形成することができる。これらのリサイクルステップは、改良された効率および実質的に純粋なシリトールの全収率を提供する。一態様では、該方法は、単離されたシリトールジボレートから出発することを含み、この場合、シリトールジボレートは、イノシトールまたは他の適切な出発材料を、純粋でないシリトールに変換するために使用される任意のプロセスから単離することができ、純粋でないシリトールは、シリトールジボレートの形成によって精製される。一態様では、該方法は、イノシトールの溶液を非特異的に立体異性化するステップと、溶液中のシリトールをシリトールジボレートに変換するステップと、溶液からシリトールジボレートを単離し、その後、シリトールジボレートをシリトールに変換するステップと、実質的に純粋なシリトールを単離するステップとを含む。

本明細書に提示した方法は、以下の反応スキームによって全般的に説明することができる。

ステップＡは、イノシトール、好ましくはミオ−イノシトールを含む混合物を、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法によって、シリトールを含む混合物に変換することを伴う。ステップＡは、イノシトールが中間体に変換され、中間体がシリトールに変換される追加のステップを伴うことができる。好ましい方法では、ステップＡは、イノシトール（好ましくはミオ−イノシトール）の立体異性化を伴い、この立体異性化によって、ある量のシリトールが、他のイノシトール異性体と共にもたらされる。好ましい一実施形態では、立体異性化は、触媒（例えば、スポンジニッケル）を含み、水性混合物中、高温（例えば、９５〜１００℃）で実施される。いくつかの実施形態では、触媒は、例えば、高温でセライト（登録商標）を通して濾過し、必要に応じて反応容器をすすいで、セライトを通して濾過することによって除去される。

ステップＢは、ステップＡで形成されたシリトールを、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法によってシリトールジボレートに変換することを伴う。ある場合には、ステップＡ由来の反応混合物を、高ｐＨ（例えば、ｐＨ８〜１２、また８〜１１、好ましくは９〜１０）および高温（例えば、８０〜９０℃）でホウ酸と反応させる。好ましい一実施形態では、ステップＡ由来の反応混合物を、高ｐＨ（例えば、ｐＨ８〜１２、また８〜１１、好ましくは９〜１０）および高温（例えば、８０〜９０℃）でＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７と反応させる。シリトールジボレートは、その相対的な不溶性に起因して、沈殿または結晶化によって、例えば、混合物を約２０〜３０℃に冷却することによって、実質的に純粋な形態で単離することができる。冷却した混合物を撹拌すると、スラリーを形成することができる。ステップＣによるシリトールジボレートの単離によって、実質的に純粋な単離されたシリトールジボレートの固体および本明細書でイノシトールの回収混合物（または溶液、濾液、上清）と呼ばれるものがもたらされる。シリトールジボレートは、好ましくは濾過によって単離される。

ステップＤは、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法によって、実質的に純粋なシリトールジボレートをシリトールに変換することを伴う。好ましい一実施形態では、シリトールジボレートは、加水分解によって、例えば低ｐＨの水性混合物（例えば、ｐＨ１〜５、好ましくは１Ｎの酸、好ましくは塩酸）を、加熱しながら（例えば、７０〜９５℃、好ましくは８５〜９５℃）反応させることによって、シリトールに変換される。ステップＥによるシリトールの単離によって、実質的に純粋なシリトールの固体および本明細書でジボレートの回収混合物（または溶液、濾液、上清）と呼ばれるものがもたらされる。シリトールは、好ましくは、混合物を冷却し、撹拌してスラリーを形成することによって沈殿させ、濾過によって単離される。

全プロセスは、必要に応じて、イノシトールの回収混合物および／またはジボレートの回収混合物をリサイクルすることを含む。好ましい一実施形態では、全プロセスは、イノシトールの回収混合物およびジボレートの回収混合物の一方または両方をリサイクルすることを含む。イノシトールの回収混合物は、ステップＡで使用することができ、好ましい実施形態では、ステップＡを実施する前に、追加のイノシトールが添加される。イノシトールの回収混合物のリサイクル自体が、イノシトールの回収混合物の別のバッチをもたらし、これも同様にリサイクルできることを理解されたい。任意のリサイクルされるイノシトールの回収混合物となるステップＡの生成物は、ステップＥまで残る。同様に、ジボレートの回収混合物は、ジボレートの回収混合物からシリトールジボレートへの第１の変換によってリサイクルすることができる。好ましい一実施形態では、ジボレートの回収混合物は、高ｐＨ（例えば、ｐＨ９〜１０）で加熱され（例えば、８０〜９０℃）、得られたシリトールジボレートは、例えば約２０〜３０℃に冷却し、冷却した混合物を撹拌してスラリーを形成することによって、溶液から沈殿する。シリトールジボレートは、ステップＣと同様に、得られたスラリーから単離され、ステップＥまで残り、追加の実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供することができ、これら自体も同様にリサイクルすることができる。実質的に純粋なシリトールは、イノシトールの回収混合物またはジボレートの回収混合物のいずれかのリサイクルを反復して生成することもでき、これによって全収率が改良され、これらの溶液のリサイクルによって費用が削減される。シリトールをシリトールジボレートに変換し、実質的に純粋なシリトールジボレートを単離し、これを実質的に純粋なシリトールに変換することによって混合物からシリトールを精製することは、シリトールを調製するための多くのプロセスで使用される。したがって、本明細書に記載のジボレートの回収混合物のリサイクル、例えばステップＤ、ステップＥを伴うプロセス、ならびにリサイクルプロセスＲ２、その後のステップＣ、ステップＤおよびステップＥは、独特のリサイクル法であり、このリサイクル法は、シリトールを生成するための様々な公知のプロセスに適用して、シリトールの全収率を低費用で改良することができる。

リサイクル法Ｒ１は、少なくとも１〜５回、また１〜１０回、また１〜１５回またはそれより多い回数で反復して実施して、適切には純粋なシリトールジボレートを提供することができる。ステップＡからＣまでを通してＲ１をそれぞれ反復して追加のシリトールジボレートを形成する場合、得られたシリトールジボレートは、シリトールへの変換（ステップＤ）まで個々に残り得るか、またはリサイクルの反復の結果生じる単離されたシリトールジボレートは、シリトールへの変換の前に混合され得ることを理解されたい。図２および実施例に示される通り、このリサイクルステップ由来のシリトールジボレートは、このリサイクルステップを１５回反復した後でも、実質的に純粋なシリトールをもたらした。同様に、リサイクル法Ｒ２は、少なくとも１〜５回、また１〜１０回、また１〜１５回またはそれ以上反復して実施して、適切には純粋なシリトールを提供することができる。各リサイクルステップＲ１によって、ジボレートの回収混合物がもたらされ、このジボレートの回収混合物は、方法Ｒ２を使用して個々にリサイクルされ得るか、または様々なジボレートの回収混合物は、リサイクル法Ｒ２の実施の前に混合され得ることを理解されたい。同様に、ジボレートの回収混合物が個々にリサイクルされる場合、個々の回収物から得られた単離されたシリトールジボレートは、ステップＤによってシリトールに変換する前に混合され得るか、またはステップＤによってシリトールに個々に変換され得る。任意選択のリサイクルステップを伴う全プロセスは、シリトールジボレートの最初の形成から、リサイクルステップＲ１の結果であるシリトールジボレートから、およびリサイクルステップＲ２の結果であるシリトールジボレートから、ならびにその任意の繰返しからの実質的に純粋なシリトールの単離をもたらし得、単離されたシリトールの各形成物を混合して、実質的に純粋なシリトールの最終的なバッチを提供できることを理解されたい。第１のバッチプロセス（すなわち生成の単回実施）は、最初のステップＡが、イノシトールなどの最初の出発材料で実施される任意のプロセスとみなされ、リサイクルステップＲ１およびＲ２（例えば、全プロセスの連続的部分または擬似的な連続的部分としてのリサイクル）を伴うかまたは伴わないプロセスによって行われ、得られたすべての実質的に純粋なシリトールは混合されて、シリトールの第１のバッチを形成する。適切には、追加のバッチ由来のまたは追加の生成の実施による純粋なシリトールは、必要に応じて、第１のバッチと混合して、大量の実質的に純粋なシリトールを提供することができる。一般に、本明細書に記載の方法によるシリトールの単一バッチの生成は、約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約１０〜５０００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜２００ｋｇ、または約５０〜１００ｋｇのシリトールを提供する。リサイクルステップが該プロセスに含まれる場合、生成されるシリトールの量を増大させることができ、例えば、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜１００００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜２０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜４００ｋｇ、また約５０〜３００ｋｇ、または約５０〜２００ｋｇの実質的に純粋なシリトールを、リサイクルを伴う処理の１つのバッチで生成することができる。

本明細書に記載の方法は、特に、大規模プロセスに適しており、このことは、該方法が工業規模または商業規模で実施され、その結果、大量の実質的に純粋なシリトールが商業使用のため（ヒトへの使用のためなど）に、例えば医薬品として、または栄養補助食品として調製されることを意味する。本明細書に記載の方法のいずれかを、工業または商業規模のプロセスで使用して、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇを超える、好ましくは約１００ｋｇを超える、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇを超える、また約１４０００ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールを生成することができ、好ましくは、かかる量は１つのバッチで調製される（すなわち、１つのロットの出発材料が、本明細書に記載の方法に、リサイクルを伴ってかまたはリサイクルなしで利用される）。同様に、後に実質的に純粋なシリトールに変換され得るシリトールジボレートを生成するための方法が提供される場合、該方法を工業または商業規模のプロセスで使用して、約１ｋｇ、また約２ｋｇ、また約５ｋｇ、また約１０ｋｇ、また約５０ｋｇ、また約１００ｋｇ、また約２００ｋｇ、また約３００ｋｇ、また約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約２０００ｋｇ、また約３０００ｋｇ、また約４０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇを超える、また約１２０００ｋｇを超える、例えば、約１〜１２０００ｋｇ、また約１０〜１２０００ｋｇ、また約５０〜１２０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜２０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜３００ｋｇの実質的に純粋なシリトールジボレートを生成することができ、かかる量は１つのバッチで調製される（すなわち、１つのロットの出発材料が、本明細書に記載の方法に、リサイクルを伴ってかまたはリサイクルなしで利用される）か、または２つ以上のバッチを混合したものの結果であり得る（すなわち、出発材料の第１のロットによって、１つのバッチ、出発材料の第２のロット 第２のバッチ等が提供され、シリトールへさらに加工し、約５００ｋｇ、約１０００ｋｇ、約２０００ｋｇ、約３０００ｋｇ、約４０００ｋｇ、また約５０００ｋｇ、また約８０００ｋｇ、また約１００００ｋｇ、また約１４０００ｋｇを超えるシリトールを生成する目的で２つ以上のバッチを混合する）。したがって、本明細書に記載の方法は、約１〜１４０００ｋｇ、また約１〜１００００ｋｇ、また約１〜８０００ｋｇ、また約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜１４０００ｋｇ、また約１０〜８０００ｋｇ、また約１０〜５０００ｋｇ、また約５０〜１４０００ｋｇ、また約５０〜１００００ｋｇ、また約５０〜８０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜４０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜２０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜３００ｋｇ、また約５０〜２００ｋｇのシリトールの商業的な生成に適している。本明細書に記載の方法は、リサイクルステップ（すなわち、イノシトールの回収混合物のリサイクル（シリトールジボレートまたはシリトールの生成における）、またはジボレートの回収混合物のリサイクル（シリトールの生成における）、またはイノシトールの回収混合物およびジボレートの回収混合物の両方のリサイクル（シリトールの生成における）のいずれか）なしでも、かかる大規模な量のシリトールまたはシリトールジボレートを生成するために使用することができ、これらのリサイクルステップは、実質的に純粋なジボレートおよび／または実質的に純粋なシリトールの大規模な生成のための、さらにより費用効果が高く効率的なプロセスを提供することを理解されたい。また、本明細書に記載の方法を、出発材料の１つのバッチと共に使用すると、実質的に純粋なシリトールまたは実質的に純粋なシリトールジボレートの１つのバッチが生成され得ることを理解されたい。例えば、本明細書に記載の様々な態様のいくつかにおけるステップａ）の方法を、出発材料に対して一度実施して（いくつかの態様では、ステップａ）の方法は、リサイクルステップとして反復することができるが、この方法は、第１のバッチの一部となり得る）、生成物の第１のバッチを提供することができる。ある場合には、このバッチは、多量の所望の生成物と称される。ある場合には、追加のバッチ（すなわち、該プロセスを出発材料の新しいバッチに対して反復する、例えばステップａ））を混合して、単一ロットの材料を形成することができる。

本明細書に記載の方法で使用されるイノシトールは、任意の供給源に由来するものであり得、任意の比の立体異性体を含有することができる。しかし、好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法に従って使用されるイノシトールは、ミオ−イノシトールである。

当業者に理解され得る通り、用語シリトールおよびシロ−イノシトールは、同義であり、本願全体にわたって交換可能に使用される。用語「実質的に純粋な」は、シリトールに適用される場合、適切な純度であり、ニッケル、アルミニウムおよびホウ素などの不純物が低いレベルであるシリトールが生成され、該シリトールが動物研究およびヒト臨床試験において使用するかまたは全般的に、例えば医薬品もしくは栄養補助食品としてヒトにおいて使用するのに適していることを意味する。一態様では、実質的に純粋なシリトールは、ＨＰＬＣ（ｗ／ｗ）で純度９７〜１０３％、２０ｐｐｍ以下の重金属含量、２０ｐｐｍ以下のニッケル含量、および５０ｐｐｍ以下のアルミニウム含量である。シリトールジボレートは、本明細書で使用される場合、シリトールジボレートの塩錯体、例えば、二カリウム塩錯体または二ナトリウム塩錯体であり、好ましくは、シリトールジボレートは二ナトリウム塩錯体である。用語「実質的に純粋な」は、シリトールジボレートに適用される場合、実質的に純粋なシリトールを生成するために本明細書に記載の方法で使用される、適切な純度のシリトールジボレートが生成されることを意味する。

当業者に理解され得る通り、濃度、温度およびｐＨなどの反応変数の範囲は、反応の結果に著しい影響を及ぼさずに、わずかに変わり得る。例えば、約８０〜９０℃の温度範囲は、８０から９０の範囲内に正確に含まれる必要がないか、または１ＮのＨＣｌ水溶液は、１Ｎからわずかに変わり得、そしてさらに効率的な反応をもたらし得る。

本明細書に記載の反応ステップは、一般に、反応混合物を全般的に記載しており、かかる混合物は、例えば溶液またはスラリーであり得る。一般に、単離された反応構成成分のリサイクルについて論じる場合、リサイクルされる構成成分は、イノシトールの回収混合物またはジボレートの回収混合物などの混合物として説明される。これらの混合物は、一般に、例えば濾過または遠心分離によって固体生成物から単離され、濾液、上清または溶液と呼ぶこともできる。

本明細書に記載の方法において出発材料として使用されるイノシトールは、天然または合成のいずれかの任意の適切な供給源に由来するものであり得る。イノシトールは、単一の立体異性形態であり得るか、または立体異性体の混合物であり得る。理論に拘泥するものではないが、非特異的な立体異性化反応によって、様々な立体異性体の熱力学的安定性を反映する立体異性体の混合物が生成されると考えられる。対象となる方法で使用される溶液におけるイノシトール立体異性体の最初の分布に関わらず、ある量のシリトールが、イノシトール溶液の非特異的な立体異性化によって、混合物から生成される。非特異的な立体異性化反応によって生成されたシリトールをシリトールジボレートに変換することにより、所望の立体異性体を捕捉し、混合物からその立体異性体を効率的に単離することができる。シリトールがシリトールジボレートに変換された後に残る溶液で非特異的な立体異性化反応を反復することにより、イノシトール出発材料を、シリトールにさらにより効率的に変換することができる。ある場合には、立体異性化を反復する前に、追加のイノシトールを溶液に添加して、第１の反応で喪失したものを補充することができる。

いくつかの実施形態では、イノシトールの溶液は、水溶液である。本明細書に記載の方法におけるイノシトール水溶液の使用は、潜在的に毒性のある高価な有機溶媒の従来の使用を上回る環境上の利益をもたらす。しかし、ある場合には、本明細書に記載の方法を、１つまたは複数の有機溶媒を含有する水溶液中で実施することもできる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、溶液全体の体積に対して５０％以下の体積を構成する。他の実施形態では、有機溶媒は、溶液全体の体積に対して４０％、３０％、２０％、またはさらには１０％以下の体積を構成する。好ましい実施形態では、有機溶媒はエタノールであるが、他の有機溶媒にも、本明細書の方法に記載の通り、化学的合成における有用性を見出すことができる。かなり好ましい実施形態では、溶液は、水性であり、添加される有機溶媒を含有しない。

イノシトールからシリトールへの非特異的な立体異性化は、おそらくイノシトール立体異性体の混合物におけるシリトールの平衡レベルが低いことが理由で、相対的に非効率的なプロセスであり得る。前述の通り、一態様では、シリトールを調製するための方法は、シリトールをシリトールジボレートに変換し、シリトールジボレートを混合物から単離した後に残る混合物に対して、非特異的な立体異性化反応を反復することによって、シリトールの合成の効率の増加をもたらす。このプロセスのステップに由来する残りの混合物は、本明細書では、イノシトールの回収混合物、イノシトールの回収上清、イノシトールの回収溶液、またはイノシトールの回収濾液と呼ぶことができる。したがっていくつかの実施形態では、該方法のステップは、シリトールジボレートを単離した後のイノシトールの回収混合物に対して反復される。ステップを反復して追加のシリトールを形成し、次にこのシリトールをシリトールジボレートに変換することによって、第２のイノシトールの回収混合物がもたらされ、この回収混合物も同様にリサイクルすることができる。したがって、イノシトールの回収混合物に対して該方法のステップを反復することは、第１のイノシトールの回収混合物が該プロセスのステップを通して残り、追加のシリトールジボレートおよび第２のイノシトールの回収混合物を形成することを意味すると理解される。次に、第２のイノシトールの回収混合物は、該方法のステップの第２の反復としての該方法のステップを通して残り、シリトールジボレート等を形成する。好ましい実施形態では、該方法のステップは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回反復される。いくつかの実施形態では、ステップは、イノシトールの回収混合物に対して、１〜５回、１〜６回、１〜７回、１〜８回、１〜９回、１〜１０回、１〜１１回、１〜１２回、１〜１３回、１〜１４回、１〜１５回または１５回を超えて反復される。いくつかの実施形態では、該方法のステップは、１０回を超えて反復される。

いくつかの実施形態では、イノシトールの回収混合物は、該方法のステップを反復する前に、追加のイノシトールと混合される。追加のイノシトールは、シリトールに変換され、シリトールジボレートへの変換によって混合物から除去されたイノシトールを補充する。また、イノシトールを添加することにより、合成プロセス中に希釈された溶液中のイノシトールの濃度を増大させることができる。例えば、反応混合物は、例えばシリトールジボレートなどの固体反応生成物または立体異性化反応を促進するために使用される固体触媒をすすぐために使用される溶液と混合することができる。したがって、本明細書に記載の方法で使用される溶液に、追加のイノシトールを入れると、該プロセスの速度または効率を増加させることによって、リサイクルされる反応物の全収率を実質的に増加させることができる。該方法のステップを反復してシリトールを形成し、これをシリトールジボレートに変換し、その後これを実質的に精製されたシリトールに変換する前に、イノシトールの回収混合物に添加されるイノシトールは、任意の供給源に由来するものであり得、任意の分布のイノシトール立体異性体を含有し得る。しかし、好ましくは、添加されるイノシトールは、ミオ−イノシトールである。

非特異的な立体異性化反応は、当業者に理解される通り、任意の適切な方法によって達成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、適切な触媒、特に金属触媒によって媒介される。しかし、イノシトールの非特異的な立体異性化を容易にすることができる他の触媒は、本明細書に記載の方法において有用であり、本方法の範囲に含まれ得る。適切な金属触媒の例には、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムおよびニッケルが含まれる。金属触媒は、中性金属の形態であり得るか、または適切な金属合金、酸化物、塩もしくは有機金属種の形態であり得る。好ましくは、触媒は、ニッケル、または例えば、スポンジニッケルもしくはラネーニッケルなどの活性化ニッケル種である。最も好ましくは、触媒は、スポンジニッケルである。適切な触媒は、例えばＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから、または他の業者から市販されている。

非特異的な立体異性化ステップで使用される触媒は、反応を触媒するのに有効な任意の量で用いられ得る。いくつかの実施形態では、触媒は、１００％以下（ｗ／ｗイノシトール）の量で存在する。他の実施形態では、触媒は、８５％以下（ｗ／ｗイノシトール）で存在する。さらに他の実施形態では、触媒は、７０％以下（ｗ／ｗイノシトール）で存在するか、またはさらに低いレベルで存在する。いくつかの実施形態では、スポンジニッケル触媒は、約７０〜１００％（ｗ／ｗイノシトール）、また約７０〜９０％（ｗ／ｗイノシトール）、また約７５〜９０％（ｗ／ｗイノシトール）の量で使用される。活性化ニッケル触媒を利用する実施形態などのいくつかの実施形態では、反応は、水素雰囲気下で実施され得る。好ましい実施形態では、触媒は、シリトールからシリトールジボレートへの変換の前に混合物から除去され、例えば、混合物を高温（例えば、５０〜９５℃、また７０〜９５℃、また８５〜９５℃）で濾過して（例えば、セライトを通して）、触媒を除去することができる。いくつかの実施形態では、濾過された触媒を水ですすぎ、シリトールからシリトールジボレートへの変換の前に、濾液を反応混合物に添加することができる。

いくつかの実施形態では、非特異的な立体異性化ステップは、周囲温度を超える温度で、長時間にわたって実施される。例えば反応は、５０℃超で少なくとも３０分間、有用に実施され得る。いくつかの実施形態では、反応は、６０℃超、７０℃超、またはさらには８０℃超で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、またはさらには少なくとも３時間にわたって実施される。好ましい実施形態では、反応物は、約９０〜１００℃、また約９５〜１００℃で少なくとも３時間にわたって実施されるが、他の時間および温度は、本明細書に記載の方法の実施において適切に用いられ得る。

非特異的な立体異性化ステップで使用される溶液のｐＨは、反応の速度および効率に影響を及ぼすこともあり、反応生成物中に残る汚染物質のレベルにさらに影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、塩基性のｐＨで実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、ｐＨ８〜１２で実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、ｐＨ１０〜１１で実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、ｐＨ８〜１１、またｐＨ８〜１０で実施される。好ましい実施形態では、ステップは、ｐＨ８〜９で実施される。好ましい一実施形態では、水中のイノシトールおよびスポンジニッケルの混合物は、十分に高いｐＨであり、ｐＨの調節は必要ない。

いくつかの実施形態では、非特異的な立体異性化ステップは、水溶液中で、好ましくは約４〜８体積、また約５〜７体積、また約６体積の水（ｗ／ｗイノシトール）中で実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化ステップは、４〜８体積、また５〜７体積、また６体積の水中で、約７０〜１００％、また約７０〜９０％、また約７５〜９０％のスポンジニッケル触媒を用いて、周囲温度を超える温度で、好ましくは約９０〜１００℃または約９５〜１００℃で実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化は、約９０〜１００℃または約９５〜１００℃で、約１時間、約１〜２時間、約１〜３時間、約１〜４時間または約１〜５時間にわたって実施される。いくつかの実施形態では、立体異性化の後でありシリトールからシリトールジボレートへの変換の前に、混合物を濾過して、例えばセライト（登録商標）を通して濾過することによって、ニッケル触媒を除去する。混合物は、好ましくは約７０〜９５℃、また約８５〜９５℃で濾過される。いくつかの実施形態では、濾過されたニッケル触媒を水ですすぎ、得られた濾液を、反応物の濾液と混合する。いくつかの実施形態では、触媒を、約１〜３体積、また約２体積の水により約５０〜６０℃ですすぐ。いくつかの実施形態では、立体異性化は、ｉ）反応容器中、イノシトール、好ましくはミオ−イノシトール、スポンジニッケルおよび約４〜８体積の水（ｗ／ｗイノシトール）を混合し、それによって混合物を提供するステップと、ｉｉ）混合物を約９５〜１００℃に加熱するステップと、ｉｉｉ）混合物を約８５〜９５℃に冷却し、混合物を濾過して、濾液からスポンジニッケルを除去するステップと、ｉｖ）約１〜３体積の水により約５０〜６０℃で反応容器をすすぐステップと、ｖ）濾過したニッケルを介して約５０〜６０℃ですすぎ液を濾過するステップと、ｖｉ）ステップｉｉｉ）由来の濾液およびステップｖ）由来のすすぎ液を混合して、第２の混合物を提供するステップとを含む。いくつかの実施形態では、混合物は、ステップｉｉ）において約９５〜１００℃に約１〜５時間、また１〜４時間、また１〜３時間にわたって加熱される。いくつかの実施形態では、ステップｉ）において約６体積の水が使用され、７５〜９０％（ｗ／ｗイノシトール（ｉｎｏｓｉｔｉｏｌ））のスポンジニッケルが使用される。いくつかの実施形態では、ステップｉｖ）において、２体積の水が使用される。いくつかの実施形態では、イノシトール、好ましくはミオ−イノシトールは、水中、好ましくは約６体積の水（ｗ／ｗイノシトール）中で、金属触媒、好ましくはスポンジニッケル、より好ましくは約７５〜９０％（ｗ／ｗイノシトール）のスポンジニッケルと混合され、混合物は、好ましくは約９５〜１００℃に、好ましくは約１〜３時間にわたって加熱される。混合物を、好ましくは約８５〜９５℃に冷却し、濾過すると、触媒が除去される。必要に応じて、反応容器を、好ましくは約２体積の水ですすぎ、そのすすぎ液を、濾過した触媒を通して、好ましくは約５０〜６０℃で濾過する。元の濾液および任意選択のすすぎ液は、混合し、シリトールからシリトールジボレートへの変換に使用することができる。

本明細書に記載の方法は、イノシトールの立体異性化による、シリトールからシリトールジボレートへの変換ステップを含む。次に、相対的に不溶性のシリトールジボレートは、混合物から実質的に純粋な形態で容易に単離することができる。シリトールからシリトールジボレートに変換する具体的な方法は、本明細書に記載の方法にとってそれ程重要ではなく、例えば、高ｐＨにおけるホウ酸塩の適切な供給源との反応によって、例えばｐＨ約８〜１２、また約８〜１１、また約９〜１０におけるホウ酸または四ホウ酸ナトリウムとの反応によって行うことができる。しかし、好ましい実施形態では、変換は、イノシトール異性体の混合物中に存在するシリトールを四ホウ酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７）と反応させて、シリトールジボレートを生成することを含む。当業者は、他の試薬によって、シリトールからシリトールジボレートを有用に生成することができ、したがって、他の試薬も本明細書に記載の方法における使用に適することを理解されたい。

ホウ素による最終生成物の汚染を回避するために、シリトールからシリトールジボレートへの変換を行うのに必要な量以下の試薬を使用することが望ましいことがある。例えば、いくつかの実施形態では、変換反応のために、シリトールに対して約４当量以下のホウ素が提供される。いくつかの実施形態では、シリトールに対して約３当量以下のホウ素が提供される。好ましい実施形態では、シリトールに対して約２当量以下のホウ素が提供される。あるいは、変換反応で使用される四ホウ酸ナトリウムの量は、非特異的な立体異性化反応で使用されるイノシトールの量に対して表すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、変換反応のために、イノシトールに対して約１．６当量以下のホウ素が提供される。いくつかの実施形態では、イノシトールに対して約１．２当量以下のホウ素が提供される。好ましい実施形態では、イノシトールに対して約０．８当量以下のホウ素が提供される（例えば、イノシトールに対して約０．２当量のＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７）。いくつかの実施形態では、イノシトールに対して約０．１５〜０．５当量、また約０．１５〜０．３当量、または約０．２当量のＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７が使用される。

四ホウ酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７）との反応によるシリトールからシリトールジボレートへの変換は、好ましくは高温で、適切な時間にわたって実施される。例えば反応は、５０℃超で少なくとも３０分間にわたって、有用に実施され得る。いくつかの実施形態では、反応は、６０℃超、７０℃超、またはさらには８０℃超で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、またはさらには少なくとも１．５時間にわたって実施される。好ましい実施形態では、反応は、約７５〜９５℃、また約８０〜９０℃、また約８０〜８５℃で約１〜５時間、また約１〜３時間、また約１〜１．５時間にわたって実施されるが、他の時間および温度も、反応において適切に用いることができる。いくつかの実施形態では、四ホウ酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７）を用いるシリトールからシリトールジボレートへの変換は、好ましくは高ｐＨで、例えばｐＨ約８〜１１、好ましくはｐＨ約９〜１０で実施される。いくつかの実施形態では、イノシトールの立体異性化由来のシリトールの混合物は、Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７と混合され、その混合物は、約６５〜９５℃、また約７５〜９５℃、また約８０〜８５℃、好ましくは約８０〜９０℃に加熱され、塩基、好ましくはＮａＯＨは、混合物がｐＨ約８〜１１、好ましくはｐＨ約９〜１０になるまで添加される。好ましい実施形態では、ｐＨ約８〜１１、好ましくはｐＨ約９〜１０の混合物は、約７５〜９５℃、好ましくは約８０〜９０℃で、約１〜５時間、また約１〜３時間、また約１〜１．５時間にわたって加熱される。いくつかの実施形態では、シリトールからシリトールジボレートへの変換は、ｖｉｉ）第２の反応容器中、立体異性化プロセスのステップｖｉ）（段落［０１８６］参照）から得られた第２の混合物を、Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７と混合して、第３の混合物を提供するステップと、ｖｉｉｉ）第３の混合物を約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｘ）塩基、好ましくはＮａＯＨを、第３の混合物に添加して、ｐＨを約９〜１０の範囲内にするステップと、ｘ）ｐＨ約９〜１０の第３の混合物を、約８０〜９０℃でかき混ぜるステップと、ｘｉ）第３の混合物を約２０〜３０℃に冷却するステップと、ｘｉｉ）第３の混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供するステップと、ｘｉｉｉ）スラリーを濾過して、イノシトールの回収濾液からシリトールジボレートを単離するステップと、ｘｉｖ）必要に応じて、第２の反応容器を約０．５〜２体積の水ですすぎ、そのすすぎ液を、固体シリトールジボレートを通して濾過するステップと、ｘｖ）必要に応じてステップｘｉｖ）を反復するステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップｖｉｉ）において、約０．１５〜０．３当量、また約０．２当量のＮａ_２Ｂ_４Ｏ_７が使用される。いくつかの実施形態では、混合物は、ステップｖｉｉｉ）で、約８０〜９０℃に２〜３時間にわたって加熱される。いくつかの実施形態では、ＮａＯＨは、ステップｉｘ）で、約５〜１０分間かけて第３の混合物に添加される。いくつかの実施形態では、第３の混合物は、ステップｘ）で、約８０〜９０℃、約ｐＨ９〜１０で約１時間にわたってかき混ぜられる。いくつかの実施形態では、第３の混合物は、ステップｘｉ）で、２０〜３０℃に約４〜１６時間にわたって冷却される。いくつかの実施形態では、第３の混合物は、ステップｘｉｉ）で、約２０〜３０℃で少なくとも１時間にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、第２の反応容器は、ステップｘｉｖ）で、必要に応じてステップｘｖ）で、約１体積の水ですすがれる。いくつかの実施形態では、混合物は、２０〜３０℃に冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、２０〜３０℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、混合物は、２０〜３０℃に１〜２０時間、また１〜１６時間、また４〜１６時間にわたって冷却され、次に２０〜３０℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、混合物は、少なくとも１時間、また１〜３時間、また１〜２時間、また約１時間にわたって撹拌される。得られたシリトールジボレート沈殿物は、液体と混合された固体沈殿物を分離するための当技術分野で公知の方法によって、混合物から単離される。例えば、シリトールジボレート沈殿物は、デカンテーション、遠心分離、沈殿等によって単離される。好ましい一実施形態では、シリトールジボレートは、混合物を濾過することによって単離される。いくつかの実施形態では、得られた固体は、水で洗浄される。シリトールジボレートの単離によって回収された、得られた混合物（例えば、溶液、上清、濾液）（固体シリトールジボレートの洗浄に由来する溶液を添加して、または添加せずに）は、イノシトールの回収混合物、イノシトールの回収溶液、イノシトールの回収上清、またはイノシトールの回収濾液とも呼ばれ、これらは、本明細書に記載の通り、立体異性化ステップの反復で使用することによってリサイクルすることができる。

本明細書に記載の方法は、混合物からシリトールジボレートを単離するステップをさらに含む。前述の通り、シリトールジボレートは、水溶液に相対的に不溶性であり、したがって変換反応の生成物は、いくつかの実施形態では、沈殿させ、沈殿した材料を、従来の方法によって、例えばデカンテーション、遠心分離、濾過等によって回収することにより、混合物から単離することができる。好ましい実施形態では、シリトールジボレートは、濾過によって、溶液から単離することができる。単離されたシリトールジボレートが、ホウ素または他の水溶性の汚染物質によって汚染されるのを最小限に抑えるために、例えば水中で沈殿物をスラリー化することによって、単離した材料を洗浄することが望ましいことがある。洗浄ステップは、沈殿したシリトールジボレートから望ましくないイノシトール異性体を除去することもできる。単離され、必要に応じて洗浄されたシリトールジボレートは、所望に応じて、例えば４５〜５５℃で加熱することによって、さらに乾燥させることができる。あるいは、固体シリトールジボレートは、単離されたシリトールジボレート生成物の分解を引き起こすことなく、例えば８０〜８５℃、またはさらには１１５〜１２０℃などのより高い温度で乾燥させることもできる。かかる乾燥によって、シリトールジボレートの取扱いをより容易にすることができ、保存中の単離した材料における微生物増殖を最小限に抑えることができる。シリトールジボレートの単離によって回収された、得られた混合物（例えば、溶液、上清、濾液）（固体シリトールジボレートの洗浄に由来する溶液を添加して、または添加せずに）は、イノシトールの回収混合物、イノシトールの回収溶液、イノシトールの回収上清、またはイノシトールの回収濾液とも呼ばれ、これらは、本明細書に記載の通り、立体異性化ステップの反復で使用することによってリサイクルすることができる。立体異性化ステップを反復する前に、追加のイノシトール（好ましくはミオ−イノシトール）をイノシトールの回収混合物に添加することができる。この溶液のリサイクルによって、追加のシリトールジボレートが提供され、このシリトールジボレートは、実質的に精製されたシリトールに変換され、それによって全プロセスの収率を改良することができる。

本明細書に記載の方法で得られるシリトールジボレートの収率は、様々なステップで使用される条件に応じて変わり得る。いくつかの実施形態では、シリトールジボレートの全収率は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％または４０％である。いくつかの実施形態では、シリトールジボレートの全収率は、それより高いことがある。

別の態様では、イノシトールの溶液を非特異的に立体異性化するステップと、溶液中のシリトールをシリトールジボレートに変換するステップと、シリトールジボレートを溶液から単離するステップと、単離されたシリトールジボレートをシリトールに変換するステップとを含む、新しい化学合成法を提供する。非特異的に立体異性化するステップと、溶液中のシリトールをシリトールジボレートに変換するステップと、シリトールジボレートを単離するステップとは、前述の通り実施することができる。

単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、任意の適切な方法によって実施することができる。いくつかの実施形態では、変換ステップは、加水分解反応を含む。特定の実施形態では、加水分解反応は、触媒によって媒介される。好ましい実施形態では、触媒は、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの鉱酸などの酸であるが、他の剤は、シリトールジボレートからシリトールへの加水分解を有用に触媒することができる。好ましくは、シリトールジボレートからシリトールへの加水分解を触媒するのに、硫酸または塩酸、好ましくは塩酸が使用される。

いくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、高温で、かつ／または長時間にわたって実施され得る。反応で使用される水溶液の相対的体積も、本発明の範囲内で所望に応じて変わり得る。例えば反応は、５０℃超で少なくとも３０分間、有用に実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、６０℃超、７０℃超、８０℃超、またはさらには８５℃超で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、約７５〜９５℃、好ましくは約８５〜９５℃の範囲の温度で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、またはさらには少なくとも１．５時間にわたって実施される。いくつかの実施形態では、反応は、約１〜５時間、また約１〜３時間、また約１．５〜３時間、また約１．５〜２．５時間、また約２〜３時間にわたって実施される。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、少なくとも１体積の水溶液、少なくとも２体積の水溶液、少なくとも５体積の水溶液、またはさらにはより多い体積の水溶液中で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、約６〜１４体積、また約８〜１２体積、また約１０体積の約０．５〜２Ｎの酸、また約０．５〜１．５Ｎの酸、好ましくは約１Ｎの酸中で実施され、好ましくは、この酸はＨＣｌである。好ましい実施形態では、変換反応は、約１０体積の約１ＮのＨＣｌ中、約８５〜９５℃で約１．５〜２．５時間にわたって実施される。

いくつかの実施形態では、変換反応をモニターして、反応の進行を評価することができる。酸は、加水分解反応中に消費されるので、かかるモニタリングは、例えば、溶液のｐＨを測定することによって実施することができる。いくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、例えば^１Ｈ ＮＭＲなどの分光学的技術もしくはクロマトグラフィー技術により、または他の適切な技術によりモニターされる。好ましい実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、ｐＨを測定することによってモニターされる。いくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、反応後の溶液のｐＨが、２．０未満、３．０未満、４．０未満、または５．０未満になると完了したとみなされる。好ましい実施形態では、単離されたシリトールジボレートからシリトールへの変換は、反応後の溶液のｐＨが、２．０未満になると完了したとみなされる。

変換反応後、シリトールは、任意の適切な方法を使用して、溶液から単離することができる。いくつかの実施形態では、溶解したシリトールは、クロマトグラフィーまたは他の適切な方法によって、溶液から直接単離することができる。いくつかの実施形態では、溶解したシリトールは、単離の前に沈殿させ、または結晶化することができる。例えば、シリトールジボレートからシリトールへの変換後に得られた混合物は、好ましくは約２０〜３０℃に、好ましくは約３〜４時間にわたって冷却され、次に、約２０〜３０℃で、好ましくは約１〜２時間にわたって撹拌され得る。実質的に純粋なシリトールは、得られたスラリーから単離することができる。いくつかの実施形態では、単離されたシリトールジボレートの変換によって生成されたシリトールは、結晶化によって単離される。

固体シリトール生成物は、任意の適切な方法によって、例えば遠心分離または濾過によって、液相から有用に分離することができる。好ましい実施形態では、固体シリトールは、濾過によって単離される。しかし当業者は、液相から反応生成物を分離する他の方法を、該プロセスで用いることもでき、これらの方法は、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。好ましい実施形態では、固体シリトール生成物は、液相から単離した後に洗浄される。

前述の通り、シリトールジボレートの最初の単離後に残った溶液（すなわちイノシトールの回収混合物）は、生成物の収率を増大させるために、有用にリサイクルすることができる。同様にして、ある場合には、単離されたシリトールジボレートをシリトールに変換し、シリトールを溶液から単離した後に残る溶液に対して、該方法のステップを反復することが望ましいことがある。得られた溶液は、ジボレートの回収混合物、ジボレートの回収溶液、ジボレートの回収上清、またはジボレートの回収濾液と呼ばれる。このジボレートの回収溶液は、反応してシリトールジボレートを形成することができ、このシリトールジボレートは、前述の方法によって単離することができる。次に、回収されたシリトールジボレートは、シリトールジボレートからシリトールを形成するために、前述の方法のステップによって処理することができる。いくつかの実施形態では、該ステップは、回収されたシリトールジボレート試料に対して、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５回、またはさらにはそれより多い回数で反復され、例えば、回収されたシリトールジボレート試料の１つのバッチからシリトールへの変換は、ステップの第１の反復になり、第２の回収されたシリトールジボレート試料からシリトールへの変換は、ステップの第２の反復になる等である。回収／リサイクルプロセスの範囲を明確にするために、立体異性化ステップ、シリトールからシリトールジボレートへの変換ステップ、シリトールジボレートの単離ステップ、およびシリトールへの変換ステップによって取り込まれるイノシトールの最初の反応では、シリトールを固体として単離して得られたジボレートの回収溶液は、第１のジボレートの回収溶液である。同様に、シリトールジボレートが、ジボレートの回収溶液を伴わない任意の他のプロセスから得られ、シリトールおよび単離されるシリトールに変換される場合、得られたジボレートの回収溶液は、第１のジボレートの回収溶液である。この第１のジボレートの回収溶液をリサイクルして、第１の回収されたシリトールジボレートを形成することができ、シリトールの単離によってシリトールに変換することができ、このステップから得られたジボレートの回収溶液は、第２のジボレートの回収溶液である。第２のジボレートの回収溶液から第２の回収されたシリトールジボレートへの変換、シリトールへの変換、およびシリトールの単離によって、第３のジボレートの回収溶液等が得られる。リサイクルプロセスで使用される回収されたシリトールジボレート試料は、回収されたシリトールジボレートの任意の組合せ、例えば第１の回収されたシリトールジボレートの２つ以上のバッチの組合せ、第１の回収されたシリトールジボレートおよび第２の回収されたシリトールジボレートの組合せ等であってよく、またはこのリサイクルプロセスでは喪失しなかった、回収されたシリトールジボレートおよびシリトールジボレートの組合せであってもよいが、それに限定されるものではない。収率の改良は、わずか１回のリサイクルによって、すなわちステップを介して第１の回収ジボレート溶液の１つのバッチをシリトールに変換することによって、得ることができる。好ましい一実施形態では、リサイクルステップは、第１の回収ジボレート溶液の少なくとも２つのバッチに対して実施される。

別の態様では、シリトールを調製するプロセスを改良する方法を提供し、その改良は、シリトールジボレートからシリトールを形成するステップを含む任意のプロセスに適用することができる。様々なプロセスが、イノシトールの他の異性体などの不純物を含む混合物におけるシリトールの形成を伴う。例えば、ミオ−イノシトール溶液を非特異的に立体異性化すること、ヘキサヒドロキシベンゼン溶液をラネーニッケルで還元すること、ミオ−イノシトール溶液を生物変換プロセスに供してシリトールおよび／またはシロ−イノソーゼを生成すること（必要に応じてシロ−イノソーゼを反応させて追加のシリトールを形成することをさらに含む）は、すべてシリトールを提供するが、このシリトールは、混合物から精製される必要がある。かかる混合物からシリトールを精製するための公知の一方法は、シリトールのジボレート錯体を形成することであり、この錯体は、例えば、前述の通り混合物から容易に沈殿させて、不純物からシリトールジボレートを単離することができる。次に、単離されたシリトールジボレートを反応させて、シリトールを形成することができ、このシリトールは、実質的に純粋な形態で単離することができる。したがって、実質的に純粋なシリトールを調製するための様々な公知のプロセスのいずれかは、そのプロセスの一部としてシリトールジボレートの形成を伴うことができ、本明細書に提示の方法によって改良することができる。提供される方法は、単離されたシリトールジボレートから実質的に精製されたシリトールに変換することと、例えば濾過によってシリトールを単離することと、残りの溶液（例えば、上清または濾液であり、シリトールは濾過によって収集される）をリサイクルして、回収されたシリトールジボレートを形成することとを含み、この回収されたシリトールジボレートを追加のシリトールに変換し、それによってシリトールの全収率を改良することができる。濾液は、必要に応じて、濾過されたシリトールの水性洗浄によって得られる濾液と混合される。かかる濾液または上清は、ジボレートの回収上清（またはジボレートの回収濾液、ジボレートの回収溶液、もしくはジボレートの回収混合物）と呼ばれ、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。

いくつかの実施形態では、回収されたジボレート混合物は、混合物を加熱し、塩基を添加して塩基性水性混合物にし、シリトールジボレートを混合物から沈殿させることによって、シリトールジボレートに変換される。いくつかの実施形態では、回収されたジボレート混合物は、ｉ）混合物を加熱するステップと、ｉｉ）混合物のｐＨを約９〜１０に調節するステップと、ｉｉｉ）シリトールジボレートを混合物から沈殿させるステップとに従って、シリトールジボレートに変換される。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を、好ましくは約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｉ）塩基を添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を冷却して、シリトールジボレート沈殿物を提供するステップと、ｉｖ）冷却した混合物を撹拌して、スラリーを提供するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｉ）塩基を添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を、好ましくは約２０〜３０℃に冷却して、シリトールジボレート沈殿物を提供するステップと、ｉｖ）冷却した混合物を、好ましくは約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｉ）塩基を添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を約２０〜３０℃に冷却するステップと、ｉｖ）混合物を撹拌して、シリトールジボレート沈殿物を含むスラリーを提供するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。所望のシリトールジボレートは、液体とミックスされた固体沈殿物を分離するための当技術分野で公知の方法によって、例えば、デカンテーション、遠心分離、沈殿等、好ましくは濾過によって、得られたスラリーから固体として単離することができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を加熱するステップと、ｉｉ）混合物のｐＨを約９〜１０に調節するステップと、ｉｉｉ）シリトールジボレートを混合物から沈殿させるステップと、ｉｖ）シリトールジボレートを固体として単離するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｉ）塩基を添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を冷却して、シリトールジボレート沈殿物を提供するステップと、ｉｖ）シリトールジボレートを固体として単離するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。

いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｉ）塩基を添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を約２０〜３０℃に冷却するステップと、ｉｖ）冷却した混合物を約２０〜３０℃で撹拌して、シリトールジボレート沈殿物を含むスラリーを提供するステップと、ｉｖ）シリトールジボレートを固体として単離するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を約８０〜９０℃に約２〜３時間にわたって加熱するステップと、ｉｉ）ＮａＯＨを添加して、ｐＨ約９〜１０の混合物を提供するステップと、ｉｉｉ）混合物を、約２０〜３０℃に約３〜４時間にわたって冷却するステップと、ｉｖ）混合物を約２０〜３０℃で少なくとも１時間にわたって撹拌して、シリトールジボレート沈殿物を含むスラリーを提供するステップと、ｖ）スラリーを濾過して、シリトールジボレートを固体として提供するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。ステップｖ）由来のジボレートの回収混合物も、同様にリサイクルすることができる。いくつかの実施形態では、ジボレートの回収混合物は、ｉ）混合物を加熱するステップと、ｉｉ）混合物のｐＨをｐＨ約９〜１０に調節するステップと、ｉｉｉ）混合物を冷却することによって、シリトールジボレートを沈殿させるステップと、ｉｖ）冷却した溶液を撹拌して、スラリーを提供するステップと、ｉｖ）シリトールジボレートを固体として単離するステップとに従って、シリトールジボレートに変換し戻すことができる。

いくつかの実施形態では、ｉ）好ましくは反応容器中、水性酸、好ましくは約１ＮのＨＣｌ中で、シリトールジボレートの混合物を約８５〜９５℃に加熱するステップと、ｉｉ）混合物を、高温で、好ましくは約８５〜９５℃で撹拌して、溶液を得るステップと、ｉｉｉ）溶液を、好ましくは約２０〜３０℃に冷却するステップと、ｉｖ）溶液を、好ましくは約２０〜３０℃で撹拌して、スラリーを提供するステップと、ｖ）スラリーを濾過して、ジボレートの回収濾液から実質的に純粋なシリトールの固体を単離するステップと、ｖｉ）必要に応じて、反応容器を約０．５〜２体積の水ですすぎ、このすすぎ液を実質的に純粋なシリトールの固体を通して濾過するステップと、ｖｉｉ）必要に応じて、ステップｖｉ）を反復するステップとを含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法を提供する。得られたジボレートの回収濾液は、ｖｉｉｉ）第２の反応容器中、ステップｖ）由来のジボレートの回収濾液を、必要に応じてステップｖｉ）およびｖｉｉ）由来のすすぎ液（複数可）と混合して、好ましくは約８０〜９０℃に加熱するステップと、ｉｘ）塩基、好ましくはＮａＯＨを、ジボレートの回収濾液に添加して、ｐＨを約９〜１０の範囲内にし、それによって第２の混合物を形成するステップと、ｘ）第２の混合物を、高温で、好ましくは約８０〜９０℃で撹拌するステップと、ｘｉ）第２の混合物を、好ましくは約２０〜３０℃に冷却するステップと、ｘｉｉ）第２の混合物を、好ましくは約２０〜３０℃で撹拌して、第２のスラリーを提供するステップと、ｘｉｉｉ）第２のスラリーを濾過して、回収されたシリトールジボレートの固体を、追加のジボレートの回収濾液から単離するステップと、ｘｉｖ）必要に応じて、第２の反応容器を、約０．５〜２体積の水、好ましくは約１体積の水ですすぎ、このすすぎ液を回収されたシリトールジボレートの固体を通して濾過するステップと、ｘｖ）必要に応じて、ステップｘｉｖ）を反復するステップと、ｘｖｉ）ステップｉ）からｖｉｉ）を通して回収されたシリトールジボレートの固体をリサイクルして、追加の実質的に純粋なシリトールの固体および追加のジボレートの回収濾液を提供するステップと、ｘｖｉｉ）必要に応じて、ステップｖ）およびｘｖｉ）由来の実質的に純粋なシリトールの固体を混合するステップとに従ってリサイクルすることができる。いくつかの実施形態では、ステップｉ）で使用されるシリトールジボレートは、ステップｘｉｉｉ）から単離され、または本明細書に記載の通り、必要に応じてすすいで回収したシリトールジボレートの任意のバッチに由来するものであってよい（すなわち、この方法によって調製された、回収されたシリトールジボレートであり得る）。いくつかの実施形態では、ステップｉ）で使用されるシリトールジボレートは、本明細書に記載の回収されたシリトールジボレートである。いくつかの実施形態では、ステップｉ）で使用されるシリトールジボレートは、シリトールの精製を伴う任意のプロセスから、シリトールジボレートを形成することによって単離される。

本明細書に記載の方法で得られるシリトールの収率は、様々なステップで使用される条件に応じて変わり得る。いくつかの実施形態では、シリトールの全収率は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％または４０％である。

本明細書で提供される方法は、例えばヒトにおける使用に適した高純度の生成物を大規模に生成するという追加の利点をもたらす。特に、本方法に従って生成されるシリトールジボレートおよびシリトールは、合成法の高い効率にも関わらず、相対的に低レベルの不純物を含有する。いくつかの実施形態では、該方法は、１００ｐｐｍ以下のニッケルまたはアルミニウムを含有するシリトールを提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、５０ｐｐｍ以下のニッケルまたはアルミニウムを含有するシリトールを提供する。好ましい実施形態では、該方法は、２０ｐｐｍ以下のニッケルまたはアルミニウムを含有するシリトールを提供する。かなり好ましい実施形態では、該方法は、２０ｐｐｍ、また１０ｐｐｍ、また５ｐｐｍ、また３ｐｐｍ以下のニッケルを含有するシリトールを提供する。他のかなり好ましい実施形態では、該方法は、５０ｐｐｍ、また３０ｐｐｍ、また２０ｐｐｍ、また１０ｐｐｍ、また５ｐｐｍ以下のアルミニウムを含有するシリトールを提供する。さらに他の実施形態では、該方法は、約３００ｐｐｍ、また約２００ｐｐｍ、また約１００ｐｐｍ、また約６０ｐｐｍ以下のホウ素を含有するシリトールを提供する。試料におけるこのような不純物のレベルの低さは、本明細書に記載の回収方法およびリサイクル方法を使用して、例えばイノシトールの回収混合物のリサイクルを使用して、ジボレートの回収混合物から回収されたジボレートをリサイクルして達成される。

本発明の範囲またはその任意の実施形態から逸脱することなく、他の適切な改変および適応が、本明細書に記載の方法および適用に加えられ得ることを、当業者は容易に理解されよう。ここで本発明を詳説してきたが、例示のみを目的として本明細書に含まれ、本発明を限定するものではない以下の実施例を参照することによって、本発明をより明確に理解されよう。

（実施例）
以下の実施例は、本明細書に記載の方法を例示するために使用され、本発明のプロセスに含まれるバッチに言及するものであり、これらのバッチは、リサイクルステップを伴うかまたは伴わないプロセスに含まれる内部バッチであると理解される。出発材料の１つのロットまたはバッチから、最終的な量の回収されたシリトールに至る全プロセスは、実質的に純粋なシリトールの最終的なバッチを表し、該プロセスに含まれる内部バッチ（例えば、サブセットバッチ）を混合して、シリトールの最終的なバッチを形成することができる。シリトールの全収率および量は、該プロセスが本明細書に記載のリサイクルステップを含むか含まないかに関わらず、最終的なバッチ（例えば、内部バッチまたはサブセットバッチの組合せ）に基づいて決まる。

リサイクルされた濾液を用いてすべて水溶液系で実施される（ａｌｌ−ａｑｕｅｏｕｓ）プロセスを使用するミオ−イノシトールからのシリトールの合成
シリトールを、以下に示すスキームに従って、ミオ−イノシトールから効率的に調製した。

該プロセスの全収率は、例えば図１に示す通り、不溶性シリトールジボレートを単離し、その溶液（すなわちイノシトールの回収溶液）を、必要に応じてミオ−イノシトールを添加して追加の異性化に供し、ジボレートを形成した後に残る溶液をリサイクルすると、著しく増大し得ることを発見した。

図２は、ジボレートの６つのバッチからなるプロセスについて予測される収率と共にバッチツリーを示しており、このプロセスにおいて、その後の各バッチでは、先のジボレートの調製物由来のジボレートの濾液（すなわちジボレートの回収濾液）を使用する。さらに、３８．４％の最初のミオ−イノシトール投入量を、リサイクルされた濾液を使用して、ジボレートのバッチに添加する。７種類の量（合計）のシリトールを、すべて水溶液系で実施される単離を使用して調製し、その後、ジボレートに変換することによって、濾液からシリトールを回収した。反応は、主に、１２Ｌおよび２２Ｌのジャケット付き反応器内で実行した。

方法
シリトールジボレートの調製
シリトールジボレートを調製するための第１のステップは、水中にてほぼ還流状態でのスポンジニッケルにより媒介されるミオ−イノシトールの異性化をして、ほぼ２２％のシリトール（ＨＰＬＣで判定した）からなるイノシトールの混合物を得ることを含む。粗反応混合物をニッケルから分離した後、四ホウ酸ナトリウムを用いて８０〜９０℃およびｐＨ９〜１０で処理することによって、シリトールをシリトールジボレートに選択的に変換する。次に、冷却することによって、シリトールジボレートを結晶化し、１７〜２０％の収率および＞９９％のＨＰＬＣ純度（ＡＵＣ）で単離する。ジボレートのすべての６つのバッチは、予測通り進行した（表１）。異性化反応は、９５〜１００℃に加熱するのに２〜３時間を必要とし、分析のために１、２および３時間後に、それぞれをサンプリングした。５つすべての反応が、^１Ｈ ＮＭＲによるミオ／シロ比２〜３：１（一般的）をもたらしたが、１つを除いて全てのバッチが、＞２０％ＡＵＣ（ＨＰＬＣ分析）のシロ−イノシトールをもたらした（表２）。ジボレートの形成は、１時間以内に^１Ｈ ＮＭＲでミオ／シロ比＞６０：１（一般的）をもたらし、その後の結晶化は、１４〜１６時間（終夜）にわたって進行した。得られたジボレートスラリーを、非常に急速に濾過し、大型の白色結晶として単離した。ジボレートのフィルターケーキは、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルが一致し、９８．７％〜９９．２％ＡＵＣのＨＰＬＣ純度および４６．８％〜５６．４％の湿気レベルを有することが見出された。ニッケルおよびアルミニウム分析によって、ニッケルでは＜１ｐｐｍから１７ｐｐｍ、アルミニウムでは＜１ｐｐｍから２８ｐｐｍの範囲のレベルが明らかになった。湿気含量を補正した収率は、１７．１％から２０．３％の範囲であった。

^ａジボレートの産出量を、フィルターケーキの重量として、湿気含量を補正した収率と共に報告する。

^ａより高い最高温度設定の温度制御モジュールに切り替える前に、８３℃でサンプリングした。
^ｂ１５分後にサンプリングした。

品質を保証する目的で、リサイクルする前のジボレートの濾液で、遊離試験を実施することが有益となり得る。この遊離試験は、例えば、濾液のＨＰＬＣ分析に基づいて行うことができる。表３に、代表的なジボレートの濾液に関するＨＰＬＣデータを報告する。全般的に、未知の微量の不純物が徐々に増加するように見える一方で、公知の主要な不純物のレベルが、徐々に減少するように見える。このことは、低レベルの不純物が、経時的に徐々に増加する可能性があることと一致する。また、１／１０規模の追加のリサイクルから得られた濾液を、ＨＰＬＣによって分析して、この現象のより詳しい全体像を得た（表８）。これらの結果に基づくと、リサイクルされた濾液では、＞３７％の収率の出発ミオ−イノシトールが達成され得ると予測される。

シリトールの調製
シリトールジボレートからシリトールへの変換は、塩酸によって媒介される加水分解を介して達成した。該プロセスは、２当量の塩化ナトリウムおよびホウ酸を生成する。反応を、１０体積の１ＮのＨＣｌ中、８５〜９５℃で実施し、その後、結晶化することによって、収率６０〜６５％で純度＞９９．９％（ＨＰＬＣ）のシリトールを得た。

予測通り、シリトールの７つのバッチが進行した。加水分解反応物を、８５〜９５℃に１．５〜２．５時間にわたって加熱すると、この最中に、スラリーが溶液になった。バッチのすべてについて、第１の分析（１０分から１時間後の^１Ｈ ＮＭＲ）では、検出可能なレベルのジボレートは明らかにならなかった（ｐＨおよそ０．５）。バッチを、２０〜３０℃に３〜４時間にわたって冷却し、次に２０〜３０℃で１〜２時間撹拌した。得られたシリトールのスラリーを、非常に急速に濾過し、大型の白色結晶として単離した（９２〜９５％固体）。真空乾燥を７５〜８０℃で実施したが、＜０．１％湿気（オーブンＫＦ）に達するのに１６時間未満の時間を要した。収率は５７〜６６％の範囲であり、材料は一致する^１Ｈ ＮＭＲ、ＩＲおよびＸＲＰＤデータを有した（表４および５）。ニッケルおよびアルミニウムレベルは低く、ホウ素レベルは、６０ｐｐｍ近くで一致していた。表５に報告した追加のデータには、ＤＳＣ、ナトリウムレベル、粒径および強熱残分（ＲＯＩ）が含まれる。

残留ホウ素レベルを低減するために、バッチ１２に改変を加えた（バッチ７〜１１は５６〜７３ｐｐｍ）。先のバッチは、最初に反応器をすすぐために使用した２つのフィルターケーキ洗浄液を利用した。第１の洗浄後、反応器には一般に最小限の生成物が残っていたので、そのフィルターケーキに、第２の洗浄を直接的に利用することを決定した。このことは、ただ１つの実験結果であり、バッチ１２のホウ素レベルは、観測された中でも最小であった。

^ａシリトールは、遊離ＨＰＬＣ法を使用して分析した。
^ｂＸＲＰＤパターンは、先の作業で観測されたパターンと一致した。

^ａバッチ８および９の上限粒径データ（およそＸ_９５）は、９００μｍを超えたが、これは、使用した機器の許容される精度範囲外である。また、バッチ８〜１０の試料を、粒径分析のためにＰａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂｓ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）に送付した。ＰＴＬの結果を括弧内に示す。

シリトールバッチの調製から収率のすべてを入手した時点で、最終的なシリトールの産出量７２２．３ｇ（３５．３％）は、予測した産出量７６９ｇ（３７．６％、図２）より２．３％低かったことに注目すべきである。この差異は、ジボレートについて予測した段階１の収率（２０％）を、実際の段階１の全収率（１９％）で置き換えることによって説明することができる。この適切な置換により、シリトールの全産出量は７３３ｇ（３５．８％）であると予測された。図４参照。さらに、シリトール３〜５ｇの喪失は、ジボレートの各ロットのサンプリングに起因すると説明することができる。

回収されたジボレートの調製
シリトールをそれぞれ単離した後、化合物を８５〜９５℃に加熱し、ｐＨを９〜１０に増加させ、次に２０〜３０℃に冷却することによって、ジボレートのバッチを酸性濾液から回収した。大規模な生成のための装置の使用を最適化するために、加水分解の濾液のそれぞれからジボレートを別個に回収するのではなく、シリトールバッチ７〜９由来の３つの濾液を混合し、回収されたジボレートの１つのバッチを調製するために使用した。バッチ１０〜１３については、別個に回収を実施した。

回収されたジボレートの５つのバッチは、濾液を８０〜９０℃に１〜２時間にわたって加熱し、腐食剤でｐＨを９．０に調節し、バッチを８０〜８３℃で１時間かき混ぜ、２０〜３０℃に２．５〜４．５時間にわたって冷却し（バッチ１０から得たバッチは、１４時間冷却した）、２０〜３０℃で２時間にわたって撹拌すると、予測通りに進行した。表６に、回収されたジボレートの５つのバッチに関するデータをまとめる。収率は、２９〜３５％の範囲であり、ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％であった。ニッケルおよびアルミニウムレベルは、その後回収された各ジボレートで増大していたが、得られたシリトールのバッチでは、低レベルのままであった（表６）。

^ａジボレートの産出量を、フィルターケーキの重量として、湿気含量を補正した収率と共に報告する。
^ｂジボレートは、ＨＰＬＣで分析した。

理論に拘泥するものではないが、ニッケルおよびアルミニウムレベルの増大について考えられる説明は、ニッケルおよびアルミニウムの水酸化物および塩化物塩の溶解度に基づくものである。加水分解ステップの最中、回収されたジボレートの第１のバッチにおける３４ｐｐｍのニッケルおよび９ｐｐｍのアルミニウムは、対応する可溶性の塩化物に変換され、この塩化物は濾液に残り、したがって許容されるシリトールをもたらす。酸性濾液が、回収されたジボレートのその後のバッチ（ｐＨ９〜１０）に変換されると、ニッケルおよびアルミニウムの得られた不溶性の水酸化物塩は、ジボレートと共に沈殿する。このプロトコルをそれぞれ繰り返すことにより、回収されたジボレートの得られる質量は減少し、それによってニッケルおよびアルミニウムのレベルが増大した。

この実施例は、リサイクルに起因する汚染の潜在的可能性に関して、最悪の事態を表すように設計した。これらのデータは、この手法によって、許容される汚染物質のレベルでシリトールが得られることを示しているが、リサイクル条件は、正常な生成が行われている最中に用いることができる。具体的には、回収されたジボレートを、新しいジボレートとブレンドして、その後のジボレートのバッチに存在する残留ニッケルおよびアルミニウムの量を低減することができる。

ジボレート濾液の追加の１／１０規模のリサイクル
該プロセスの別の態様では、前述の通り、第１の５回のリサイクルを実施した後、ジボレートの濾液のリサイクルを、１／１０規模で１０回継続した。この行為の目的は、このリサイクルプロトコルで不具合を生じる点が観測され得るかどうかを決定するものであった。最初に、これらの追加のジボレートバッチの質を、前述のバッチと単に比較した。ただし、最初の評価後に、ジボレートの最後のバッチをシリトールに持ち越した。原則として、この反応は、ジボレートの濾液の１５回目の成功裏のリサイクルを表し、ジボレートの収率を４５％近くまで上げる。

ジボレートの濾液の、１／１０規模による１０回の追加のリサイクルが完了した。これらの反応は、異性化の分析（^１Ｈ ＮＭＲ）およびジボレート形成の分析（^１Ｈ ＮＭＲ）に関して予測された通りに進行し、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルが一致し、ＨＰＬＣ純度が＞９９．９％のジボレートのバッチ（バッチ１４〜２３）をもたらした。表７に、これらの実験データをまとめる。１５回リサイクルした後のジボレートの質は、許容されるが、収率は変動しながら減少したように見える（図３）。第１の８回の反応および第２の８回の反応についての平均収率は、それぞれ１８．９％および１５．７％であった。表８に、１／１０規模のリサイクルのそれぞれについてのＨＰＬＣプロファイルを一覧にする。これらのデータは、ＨＰＬＣで観測された各構成成分の相対量が、相対的に一定であったことを示している。

^ａ産出量を、フィルターケーキの重量として報告し、収率を、湿気含量を補正する。

ジボレートの濾液の１５回目のリサイクルから生じたジボレートから、高い質のシリトールが得られると分かることが望ましいことであった。この目的のために、ジボレートのバッチ２２を、シリトールに持ち越したが、得られた材料（バッチ２３）は、０．３％であることが見出されたＲＯＩ％以外のすべての仕様を満たした（表９）。この結果および前述の収率の低下に基づくと、ジボレートの濾液は、８〜１０回を超えてリサイクルされることは好ましくない。次に、ジボレートバッチ１６（８回目のリサイクル）をシリトール（バッチ２４）に持ち越すことを決定した。再度、材料は、ＲＯＩ％以外のすべての仕様を満たした（表９）。両方の試料を、ＲＯＩのために再提示すると、バッチ２４は＜０．１％のＲＯＩを有することが見出され、バッチ２３は０．５％ＲＯＩを有することが見出された。理論に拘泥するものではないが、この矛盾は、試料を消化するために使用した硫酸の汚染から生じ得る。利用可能な金属分析によって、低レベルの残留金属が明らかになったので、高ＲＯＩの供給源が何であるかは明らかにならなかった。ＲＯＩ分析から得た残渣に対するＩＣＰ分析では、０．３％〜０．５％ＲＯＩレベルの原因になるのに十分高いレベルの任意の要素は同定されなかった。さらなるリサイクルが実行可能であり得る一方、この情報に基づくと、ジボレートの濾液を５回リサイクルすることが推奨される。

^ａ保持時間は、表３に報告したものとわずかに異なっているが、このことは、分析方法の展開中に行なったＨＰＬＣ法の改変によるものであることに留意されたい。

^ａ再提示した試料からの結果を、括弧内に報告する。

加水分解反応−ｐＨによる分析
前述の加水分解反応を、^１Ｈ ＮＭＲによって分析して、シリトールジボレートが完全に消費されることを決定した。この分析では、反応が完了していた（８０℃でわずか１０分後に）ことが常に実証された。これらの結果に基づき、この反応が失敗する最も可能性の高い理由は、塩酸の投入量が足りないかどうか、塩基性の汚染物質が反応器に添加されたかどうか、またはシリトールジボレートの投入量が多すぎたかどうかであると結論付けた。これらの潜在的偏差のすべてには、通常よりも高いｐＨが伴い得る。ｐＨの測定による反応分析は、該プロセスを単純化し、サイクル時間を著しく低減させ得る。

このことをさらに調査するために、ジボレートのフィルターケーキ（バッチ１５、１５．７５ｇ、３６．５％ＬＯＤ、３６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＩ水（９０ｍＬ、９．６体積）でスラリー化し、そのスラリーを８５〜８７℃に加熱して（ｐＨ９．７）、実験を実行した。濃ＨＣｌを、８つの一定分量（８×１ｍＬ、合計９６．５ｍｍｏｌ）に添加し、それぞれＨＣｌを入れて１０〜２０分後に、反応物のｐＨを記録し、試料を^１Ｈ ＮＭＲによって分析した（表１０）。ＨＣｌの第４の添加後、スラリーは溶液（ｐＨ５．８）になり、ＨＣｌの第５の添加後、ジボレートは、^１Ｈ ＮＭＲでは検出されなかった（ｐＨ１．１）。ＨＣｌの残りの添加後のｐＨは、０．５に達した（一般的）。これらの結果に基づくと、加水分解反応のために一般に使用されるＨＣｌのほぼ６０％が必要とされ、反応は、１．１〜５．７のｐＨで完了する。この実験は、反応の進行中にｐＨを測定することによって、反応を有用にモニターできることを示している。

結論
前述の結果は、シリトールジボレートおよびシリトール（ジボレートの６つのバッチおよびシリトールの７つのバッチ）を調製するための、すべて水溶液系で実施されるプロセスを実証している。この評価では、ジボレートの濾液のリサイクル（すなわちイノシトールの回収濾液の、異性化反応へのリサイクル）、炭素処理の排除、すべて水溶液系で実施されるシリトールの単離、および加水分解濾液からのジボレートの回収に焦点を当てた。反応は、主に１２Ｌおよび２２Ｌのジャケット付き装置内で、長い保持時間で実行された。この手順は、全収率を１７％から３５％に増大させることに成功した（先の実験室での実験に基づいて予測される通り）。シリトールの質は、標準の生成手順を使用して得られる材料に匹敵するものであった。さらに、この廃棄物流をリサイクルことに関して、不具合を生じる点があるかどうかを見出すために、ジボレートの濾液を、１０回の繰返しに対し１／１０規模で、さらにリサイクルした。この研究では、シリトールの収率または質に有害作用を及ぼすことなく、ジボレートの濾液を５回、成功裏にリサイクルできることが明らかになった。ジボレートの濾液の追加のリサイクルが実行され得る可能性がある。これらの実施例に記載のプロセスは、シリトールの大規模な生成に向けてスケールアップしており、１８８．０ｋｇから２９２ｋｇの範囲のシリトールジボレートのいくつかのロット、ならびにＨＰＬＣで９９．９％以上の純度、１１ｐｐｍから２２５ｐｐｍのホウ素レベル、０．１８ｐｐｍから０．６３ｐｐｍのアルミニウムレベル、および０．２７ｐｐｍから１．４ｐｐｍのニッケルレベルを有するシリトール８７．０ｋｇから１０８．６ｋｇの範囲の最終的な材料をもたらし、これにより、本明細書に記載の方法が、製薬上の使用またはヒトによる消費のためにシリトールを商業的に生成するのに適していると実証された。これらのプロセスは、さらにスケールアップされ得るか、またはバッチを混合して、約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約２０００ｋｇ、また約３０００ｋｇ、また約４０００ｋｇ、また約５０００ｋｇを超えるシリトールジボレート、例えば約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜５０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜４０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜２０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜３００ｋｇのシリトールジボレート、および約５００ｋｇ、また約１０００ｋｇ、また約２０００ｋｇ、また約３０００ｋｇ、また約４０００ｋｇ、また約５０００ｋｇを超えるシリトールの、効率的かつ対費用効果の高い生成をもたらすことができる。したがって、本明細書に記載の方法は、約１〜５０００ｋｇ、また約１０〜５０００ｋｇ、また約５０〜５０００ｋｇ、また約５０〜４０００ｋｇ、また約５０〜３０００ｋｇ、また約５０〜２０００ｋｇ、また約５０〜１０００ｋｇ、また約５０〜５００ｋｇ、また約５０〜２００ｋｇのシリトールを商業的に生成するのに適している。

実験手順
すべての原料を、さらなる精製なしに使用した。すべての残留金属の分析を、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．に委託した。プロトンＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００を使用して３００ＭＨｚで得た。すべての他の分析法は、Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．（Ａｌｂａｎｙ、ＮＹ）によって実施された。

本明細書で言及したすべての特許文書、特許出願文書および他の刊行済み参考文献は、あたかもそれぞれが参考として本明細書に個々に具体的に援用されているかのように、それらの全体が参考として本明細書に援用される。

具体例を提供してきたが、先の説明は例示的なものであり、制限的ではない。前述の実施形態の特徴の任意の１つまたは複数は、本発明における任意の他の実施形態の１つまたは複数の特徴と、任意の方式で組み合わせることができる。さらに、本発明の多くの変形形態は、本明細書を再検討することによって当業者には明らかになろう。したがって本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を、それらの等価物の完全な範囲と共に参照することによって決定されるべきである。

Claims (81)

1. ａ）シリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第１のシリトール混合物を形成するステップと、
   ｂ）前記シリトールを、前記第１のシリトール混合物から固体として単離して、第１の量の実質的に純粋なシリトールおよびジボレートの回収混合物を提供するステップと、
   ｃ）前記ジボレートの回収混合物をリサイクルして、追加量の実質的に純粋なシリトールを提供するステップと
   を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法。
2. ステップａ）が、加水分解反応を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記加水分解反応が、シリトールジボレートを、約８〜１２体積の約１Ｎの酸と混合することを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記１Ｎの酸が、１ＮのＨＣｌである、請求項３に記載の方法。
5. 前記加水分解反応が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項４に記載の方法。
6. ステップａ）が、前記第１のシリトール混合物中のシリトールの沈殿をさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. ステップｂ）が、濾過を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 前記ジボレートの回収混合物をリサイクルするステップが、
   ｄ）前記ジボレートの回収混合物を、回収されたシリトールジボレートに変換するステップと、
   ｅ）ステップｄ）由来の前記回収されたシリトールジボレートを、固体として単離するステップと、
   ｆ）前記回収されたシリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第２のシリトール混合物を形成するステップと、
   ｇ）前記シリトールを、前記第２のシリトール混合物から固体として単離して、追加量の実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供するステップと
   を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. ステップｄ）が、塩基性の水性反応混合物中での、前記ジボレートの回収混合物の反応を含む、請求項８に記載の方法。
10. ステップｄ）が、約８０〜９０℃の範囲の温度で実施される、請求項９に記載の方法。
11. ステップｄ）が、前記反応混合物中の前記回収されたシリトールジボレートの沈殿をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. ステップｅ）が、濾過を含む、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
13. ステップｆ）が、加水分解反応を含む、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
14. ステップｆ）の前記加水分解反応が、回収されたシリトールジボレートを、約８〜１２体積の約１Ｎの酸と混合することを含む、請求項１３に記載の方法。
15. ステップｆ）の前記１Ｎの酸が、１ＮのＨＣｌである、請求項１４に記載の方法。
16. ステップｆ）の前記加水分解反応が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項１５に記載の方法。
17. ステップｆ）が、前記第２のシリトール混合物中のシリトールの沈殿をさらに含む、請求項８〜１６のいずれかに記載の方法。
18. ステップｇ）が、濾過を含む、請求項８〜１７のいずれかに記載の方法。
19. ａ）ミオ−イノシトールを含む第１の混合物を、前記ミオ−イノシトールの少なくとも一部をシリトールに変換するプロセスに供し、それによって第２の混合物を形成するステップと、
    ｂ）前記第２の混合物中の前記シリトールを、シリトールジボレートに変換し、それによって第３の混合物を形成するステップと、
    ｃ）前記シリトールジボレートを、前記第３の混合物から固体として単離して、単離されたシリトールジボレートおよび第１のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
    ｄ）前記単離されたシリトールジボレートを、シリトールに変換し、それによって第４の混合物を形成するステップと、
    ｅ）前記シリトールを、前記第４の混合物から固体として単離して、単離された実質的に純粋なシリトールおよび第１のジボレートの回収混合物を提供するステップと、
    ｆ）前記第１のイノシトールの回収混合物を、追加のミオ−イノシトールと混合して、第５の混合物を形成するステップと、
    ｇ）ステップａ）からｃ）を、前記第５の混合物に対して反復して、追加の単離されたシリトールジボレートおよび第２のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
    ｈ）ステップｄ）を、前記追加の単離されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって第６の混合物を形成し、ステップｅ）を、前記第６の混合物に対して反復して、追加の単離された実質的に純粋なシリトールおよび第２のジボレートの回収混合物を提供するステップと
    を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法。
20. ステップｆ）で前記第２のイノシトールの回収混合物を使用して、ステップｆ）からｈ）が、反復される、請求項１９に記載の方法。
21. ｉ）ステップｅ）由来の前記第１のジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレート混合物を形成するステップと、
    ｊ）前記回収されたシリトールジボレートを、前記回収されたシリトールジボレート混合物から単離するステップと、
    ｋ）ステップｄ）およびｅ）を、前記回収されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって追加の単離された実質的に純粋なシリトールおよび追加のジボレートの回収混合物を提供するステップと
    をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
22. ステップａ）が、立体異性化プロセスを含む、請求項１９に記載の方法。
23. 前記立体異性化プロセスが、触媒によって媒介される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記触媒が、スポンジニッケルである、請求項２３に記載の方法。
25. 前記立体異性化プロセスが、約９０〜１００℃の範囲の温度で実施される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記立体異性化プロセスが、水性塩基中で実施される、請求項２５に記載の方法。
27. ステップａ）が、生物変換プロセスを含む、請求項１９に記載の方法。
28. ステップｂ）が、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
29. ステップｂ）が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項２８に記載の方法。
30. ステップｂ）の前記反応が、約８〜１１の範囲のｐＨで実施される、請求項２９に記載の方法。
31. ステップｂ）が、前記第３の混合物中のシリトールジボレートを沈殿させることを含む、請求項３０に記載の方法。
32. ステップｃ）が、濾過を含む、請求項１９〜３１のいずれかに記載の方法。
33. ステップｄ）が、加水分解反応を含む、請求項１９〜３２のいずれかに記載の方法。
34. 前記加水分解反応が、シリトールジボレートを、約８〜１２体積の約１Ｎの酸と混合することを含む、請求項３３に記載の方法。
35. 前記１Ｎの酸が、１ＮのＨＣｌである、請求項３４に記載の方法。
36. 前記加水分解反応が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項３５に記載の方法。
37. ステップｄ）が、前記第４の混合物中のシリトールを沈殿させることをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
38. ステップｅ）が、濾過を含む、請求項１９〜３７のいずれかに記載の方法。
39. ステップｉ）が、塩基性の水性反応混合物中での、前記第１のジボレートの回収混合物の反応を含む、請求項２１に記載の方法。
40. ステップｉ）が、約８０〜９０℃の範囲の温度で実施される、請求項３９に記載の方法。
41. ステップｉ）が、前記回収されたシリトールジボレート混合物中の前記回収されたシリトールジボレートの沈殿をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
42. ステップｊ）が、濾過を含む、請求項２１〜４１のいずれかに記載の方法。
43. ａ）ミオ−イノシトールを含む第１の混合物を、前記ミオ−イノシトールの少なくとも一部をシリトールに変換するプロセスに供し、それによって第２の混合物を形成するステップと、
    ｂ）前記第２の混合物中の前記シリトールを、シリトールジボレートに変換し、それによって第３の混合物を形成するステップと、
    ｃ）前記シリトールジボレートを、前記第３の混合物から固体として単離して、単離されたシリトールジボレートおよび第１のイノシトールの回収混合物を提供するステップと、
    ｄ）前記単離されたシリトールジボレートをシリトールに変換し、それによって第４の混合物を形成するステップと、
    ｅ）前記シリトールを、前記第４の混合物から固体として単離して、単離された実質的に純粋なシリトールおよび第１のジボレートの回収混合物を提供するステップと、
    ｆ）回収されたシリトールジボレート混合物中で、前記第１のジボレートの回収混合物を反応させて、回収されたシリトールジボレートを形成するステップと、
    ｇ）前記回収されたシリトールジボレートを、前記回収されたシリトールジボレート混合物から単離するステップと、
    ｈ）ステップｄ）およびｅ）を、前記回収されたシリトールジボレートに対して反復し、それによって追加の実質的に純粋なシリトールおよび第２のジボレートの回収混合物を提供するステップと
    を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法。
44. ステップａ）が、立体異性化プロセスを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 前記立体異性化プロセスが、触媒によって媒介される、請求項４４に記載の方法。
46. 前記触媒が、スポンジニッケルである、請求項４５に記載の方法。
47. 前記立体異性化プロセスが、約９０〜１００℃の範囲の温度で実施される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記立体異性化プロセスが、水性塩基中で実施される、請求項４７に記載の方法。
49. ステップａ）が、生物変換プロセスを含む、請求項４３に記載の方法。
50. ステップｂ）が、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む、請求項４３〜４９のいずれかに記載の方法。
51. ステップｂ）が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項５０に記載の方法。
52. ステップｂ）が、約８〜１１の範囲のｐＨで実施される、請求項５１に記載の方法。
53. ステップｂ）が、前記第３の混合物中のシリトールジボレートを沈殿させることを含む、請求項５２に記載の方法。
54. ステップｃ）が、濾過を含む、請求項４３〜５３のいずれかに記載の方法。
55. ステップｄ）が、加水分解反応を含む、請求項４３〜５４のいずれかに記載の方法。
56. 前記加水分解反応が、シリトールジボレートを、約８〜１２体積の約１Ｎの酸と混合することを含む、請求項５５に記載の方法。
57. 前記１Ｎの酸が、１ＮのＨＣｌである、請求項５６に記載の方法。
58. 前記加水分解反応が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項５７に記載の方法。
59. ステップｄ）が、前記第４の混合物中のシリトールを沈殿させることをさらに含む、請求項４３〜５８のいずれかに記載の方法。
60. ステップｅ）が、濾過を含む、請求項４３〜５９のいずれかに記載の方法。
61. ステップｆ）が、塩基性水性反応混合物中での、前記第１のジボレートの回収混合物の反応を含む、請求項６０に記載の方法。
62. ステップｆ）が、約８０〜９０℃の範囲の温度で実施される、請求項６１に記載の方法。
63. ステップｆ）が、前記回収されたシリトールジボレート混合物中の前記回収されたシリトールジボレートの沈殿をさらに含む、請求項４３〜６２のいずれかに記載の方法。
64. ステップｇ）が、濾過を含む、請求項４３〜６３のいずれかに記載の方法。
65. ａ）イノシトールの溶液を、非特異的に立体異性化して、シリトールを含む第１の混合物を提供するステップと、
    ｂ）前記第１の混合物中のシリトールを、シリトールジボレートに変換するステップと、
    ｃ）前記シリトールジボレートを、前記第１の混合物から単離するステップと、
    ｄ）前記単離されたシリトールジボレートを、シリトールに変換して、シリトールを含む第２の混合物を提供するステップと、
    ｅ）実質的に純粋なシリトールを、前記第２の混合物から単離するステップと
    を含む、実質的に純粋なシリトールを調製する方法。
66. 前記非特異的な立体異性化が、触媒によって媒介される、請求項６５に記載の方法。
67. 前記触媒が、スポンジニッケルである、請求項６６に記載の方法。
68. 前記非特異的な立体異性化が、約９０〜１００℃の範囲の温度で実施される、請求項６６または６７に記載の方法。
69. 前記非特異的な立体異性化が、水性塩基中で実施される、請求項６８に記載の方法。
70. ステップｂ）が、四ホウ酸ナトリウムとの反応を含む、請求項６５〜６９のいずれかに記載の方法。
71. ステップｂ）が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項７０に記載の方法。
72. ステップｂ）が、約８〜１１の範囲のｐＨで実施される、請求項７１に記載の方法。
73. ステップｂ）が、シリトールジボレートを沈殿させることを含む、請求項７２に記載の方法。
74. ステップｃ）が、濾過を含む、請求項６５〜７３のいずれかに記載の方法。
75. ステップｄ）が、加水分解反応を含む、請求項６５〜７４のいずれかに記載の方法。
76. 前記加水分解反応が、シリトールジボレートを、約８〜１２体積の約１Ｎの酸と混合することを含む、請求項７５に記載の方法。
77. 前記１Ｎの酸が、１ＮのＨＣｌである、請求項７６に記載の方法。
78. 前記加水分解反応が、約７５〜９５℃の範囲の温度で実施される、請求項７７に記載の方法。
79. ステップｄ）が、前記第４の混合物中のシリトールを沈殿させることをさらに含む、請求項６５〜７８のいずれかに記載の方法。
80. ステップｅ）が、濾過を含む、請求項６５〜７９のいずれかに記載の方法。
81. １ｋｇを超える実質的に純粋なシリトールが単離される、請求項１〜８０のいずれかに記載の方法。

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