JP2013542969A - レスベラトロールを含む皮膚美白用化粧料組成物 - Google Patents

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Abstract

局所化粧料組成物中のレスベラトロールの皮膚浸透を向上させるための、必要に応じてポリオールと組み合わせた、UVフィルタの使用。

Description

発明の詳細な説明
本発明はその最も広い意味において、レスベラトロール、即ち、3,4’,5−トリヒドロキシスチルベン、特にtrans−レスベラトロールを含む局所化粧料組成物に、とりわけ皮膚美白用のこのような局所化粧料組成物に関する。本発明の局所化粧料組成物は、レスベラトロールの溶解性および皮膚浸透を向上させるために、レスベラトロールを、少なくとも1種のUVフィルタ、および必要に応じて少なくとも1種のポリオールと組み合わせて含む。本発明の重要な態様の1つは、局所化粧料組成物、特に皮膚美白用組成物中のレスベラトロールの皮膚浸透を向上させるための、必要に応じてポリオールと組み合わせたUVフィルタの使用である。
レスベラトロールはUV感受性であり、化粧料用溶媒に対する溶解度が低く、そのため、デイケア化粧料組成物中におけるその安定性および有効性が低下する可能性がある。レスベラトロールを、UVフィルタ、および必要に応じてポリオールと組み合わせると、次の利点があることが分かった:
a)UVにより誘導されるレスベラトロールの分解が防止されるまたは減少する、
b)皮膚浸透が向上する、従って、生物学的利用能が改善される、
c)レスベラトロールの再結晶化が回避される、そして
d)化粧料製剤の安定性が向上する。
「分解」という用語は、trans−レスベラトロールが受ける可能性があり、その生物活性に悪影響を及ぼす任意の化学的変化、例えば、酸化、水素化、および特に異性化に関する。
消費者は、均一でより明るい肌色を達成することに強い関心を示しているため、スキンケア市場の最も重要な分野の1つは高い皮膚美白特性を有する化粧料組成物に関する。日光黒子、炎症後色素沈着過剰症および肝斑は、ヒト集団に一般的に見られる皮膚障害である。さらに、皮膚の淡色化は、最も大きい成長を示し;主として、拡大するアジア市場により、ならびに特定の消費者区分(即ち、男性用ケア)への皮膚美白製品の拡大により推進されている化粧品市場区分の1つである。皮膚美白活性を示す様々な製品が市場に存在する(例えば、アスコルビルグルコシド、アルブチン、植物抽出物、コウジ酸、ビタミンC誘導体)が、これらは、配合または浸透に制約がある、in−vivoにおける有効性が低い、および/または安全上の問題を生じることが多い。これらの美白剤の一部に関する毒性の問題に対する消費者の認識が高まっているため、有効且つ安全な美白活性成分が求められている。
例えば、オオイタドリ(giant knotweed)、ブドウ、および、従って赤ワイン中に見られる天然分子であるレスベラトロールの研究が、近年、精力的に行われてきた。レスベラトロールの多機能効果を証明する科学報告書が相次いでいる。レスベラトロールは、極めて強力な抗酸化剤、シグナル伝達による遺伝子発現の調節剤、炎症伝達物質の阻害剤であり、植物ホルモン様効果を有し、メラニンの合成を低下させることが報告されている。レスベラトロールは、このように生物学的機能と化粧効果とを兼ね備えているため、パーソナルケア製品用の非常に優れた有効成分となる。
1989年2月8日に公開された特開昭64−38009号明細書は、0.00001〜10重量%の濃度の、1種類以上のヒドロキシスチルベン、例えば、レスベラトロールだけをベースにする皮膚淡色化化粧料組成物を開示している。この組成物は、通常の化粧料用補助剤および添加剤/担体、例えば、油、保存剤、香料、および乳化剤;例えば、ポリエチレングリコール(PEG)を含む。
上記の全ての生物学的特性およびその優れた皮膚美白効果にもかかわらず、レスベラトロールには、化粧料組成物を開発する際に、一連の課題がある。レスベラトロールは、その溶解性が低いため、水を含有する化粧料組成物中で結晶として析出する傾向がある。高含有量のレベラトロールは、実質的に水非含有の化粧料組成物中でのみ実現可能であると考えられる。所与の化粧料組成に応じたレスベラトロールの皮膚浸透については、ほとんど知られていない。trans−レスベラトロール(活性型)の化学的安定性に関する公開データはばらつきが大きかった。cis/trans形成に影響を及ぼす条件に関しては様々な見解がある。
従って、本発明の目的は、安定化された活性型のレスベラトロールが皮膚に十分な量で浸透することができるレスベラトロール含有美白化粧料組成物、ならびにこのような組成物の浸透方法を見出すことであった。
本発明により、レスベラトロールを含む、局所化粧料組成物、特に皮膚美白用の局所化粧料組成物中に、1種類以上のUVフィルタを、必要に応じて1種類以上のポリオールと組み合わせて使用することが有利であると分かった。このような組成物中では、レスベラトロール、特にtrans−異性体は安定化され、より十分に皮膚に浸透することができ、改善された美白効果を示す。
本発明によれば、組成物中のレスベラトロールの量は、それぞれ組成物の全重量に対して、0.001〜5重量%の範囲、好ましくは0.05〜2重量%の範囲、最も好ましくは0.2〜1重量%の範囲である。
本発明のUVフィルタは、紫外線を遮断するのに一般的に使用される有機化合物または無機化合物を含む。有機UVフィルタ物質の好ましい例は、
ブチルメトキシジベンゾイルエタン;2−(4−エトキシアニリノメチレン)−プロパン二酸ジエチルエステル;エチルヘキシルメトキシシンナメート;サリチル酸エチルヘキシル;オクトクリレン;2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸;ジメチコジエチルベンザルマロネート;2,4−ビス((4−(エチルヘキシルオキシ)−2−ヒドロキシ)−フェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン;2,2’−メチレン−ビス(6−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノール;1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロパン−1,3−ジオン;2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリル酸2−エチルヘキシルエステル;(E)−rac−1,7,7−トリメチル−3−(4−メチルベンジリデン)−ビシクロ−[2.2.1]−ヘプタン−2−オン;サリチル酸3,3,5−トリメチルシクロヘキシル;2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホン酸;3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸2−エチルヘキシルエステル;3−(4−メトキシフェニル)−2−プロペン酸2−エチルヘキシル;およびポリシリコーン−15からなる群から選択される。ブチルメトキシジベンゾイルメタンおよび/またはオクトクリレンが最も好ましい。
無機UVフィルタ物質は、好ましくは、二酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群から選択される。
使用されるUVフィルタ物質(1種類以上)の量は、所望の紫外線防御度および化粧料組成物に使用されるtrans−レスベラトロールの濃度に応じて変わり得る。それは、それぞれ組成物の全重量に対して、通常、4〜27重量%の範囲、好ましくは6〜20重量%の範囲、最も好ましくは9〜15重量%の範囲である。
(1種類以上の)UVフィルタ物質対レスベラトロールの重量比は、150:1未満、好ましくは100:1〜10:1、最も好ましくは50:1〜10:1である。
本発明のポリオールは、レスベラトロールを可溶化することができる非水性極性有機溶媒である。直鎖および分岐鎖アルキルポリヒドロキシル化合物であるポリオールの中で、実例としてプロピレングリコール、ソルビトール、ブチレングリコール、およびグリセリンがある。高分子ポリオール、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの誘導体が特に好ましい。高分子ポリオールの例としては、PEG−18、PPG−18、ジメチコン、PEG−40水添ヒマシ油、ステアリン酸PEG−20、セスキステアリン酸PEG−20メチルグルコース、ジオレイン酸PEG−120メチルグルコース、セテアレス−12、コセス−7(coceth−7)、PPG−1−PEG−9ラウリルグリコールエーテル、ステアリン酸PEG−30グリセリル、ヤシ油脂肪酸PEG−7グリセリルおよびエトキシグリコールが挙げられる。
本発明によれば、組成物中の1種類以上のポリオールの量は、それぞれ組成物の全重量に対して、1〜30重量%の範囲、好ましくは3〜20重量%の範囲、最も好ましくは5〜17重量%の範囲である。
本発明の組成物中の1種類以上のポリオール対レスベラトロールの重量比は、50:1未満、好ましくは30:1〜20:1の範囲、より好ましくは15:1〜5:1の範囲である。
本発明の局所化粧料組成物は、通常の化粧料用補助剤および添加剤、例えば、保存剤/抗酸化剤、脂肪物質/油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、サンスクリーン剤、消泡剤、保湿剤、香料などの美的成分、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性もしくは両性ポリマーもしくはこれらの混合物、噴射剤、酸性化剤もしくは塩基性化剤、色素、着色剤/着色料、研磨剤、吸収剤、精油、皮膚感覚剤(skin sensates)、収斂剤、消泡剤、顔料もしくはナノ顔料、または化粧料組成物に通常配合される他の成分も含有することができる。本発明の組成物に使用するのに好適な、スキンケア業界で一般的に使用されるこのような化粧料成分は、例えば、CTFA Cosmetic Ingredient Handbook,Second Edition(1992)に記載されているが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「局所組成物」という用語は、哺乳動物のケラチン組織に局所塗布することができる化粧料組成物を指す。本願で使用する「化粧料製剤」または「化粧料組成物」という用語は、Roempp Lexikon Chemie,10th edition 1997,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New Yorkの項目「Kosmetika」に定義されている化粧料組成物を指す。
好ましくは、本発明の局所組成物は、溶媒もしくは脂肪物質中に懸濁もしくは分散した懸濁液もしくは分散体の形態、あるいは、エマルションもしくはマイクロエマルション(特にO/W型もしくはW/O型)、PIT−エマルション、多相エマルション(例えば、O/W/O型もしくはW/O/W型)、ピッカリング(pickering)エマルション、ハイドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、一相もしくは多相溶液またはベシクル分散体(vesicular dispersion)、またはペンで、マスクとしてもしくはスプレーとして塗布することもできる他の通常の形態である。局所組成物がエマルションであるまたはエマルションを含む場合、それは、1種類以上のアニオン性、非イオン性、カチオン性または両性界面活性剤を含有することもできる。水中油型、油中水型またはシリコーン−水型のエマルション、ナノエマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、水性または無水ゲルおよび溶液が好ましい。O/W型エマルションおよび/またはゲルが最も好ましい。
本発明の好ましい局所組成物は、スキンケア製剤、装飾用製剤、光防御製剤、および機能性製剤である。
スキンケア製剤の例としては、特に、フェイスクリーム、ボディオイル、ボディローション、ボディジェル、トリートメントクリーム、皮膚保護用軟膏、髭剃り用製剤、例えば、シェービングフォームまたはジェル、スキンパウダー、例えば、ベビーパウダー、保湿ジェル、保湿スプレー、リバイタライジングボディスプレー、セルライトジェル、顔および/または身体用保湿剤、顔および/または身体用洗浄剤、フェイスマスク、抗ニキビ製剤および/または皮膚剥脱用製剤がある。フェイスケア製品が最も好ましい。
装飾用製剤の例としては、特に、リップスティック、アイシャドウ、マスカラ、乾燥および湿潤メーキャップ製剤、ルージュ、粉おしろい、および/または日焼け用ローションがある。
機能性製剤の例としては、他の有効成分、例えば、ホルモン製剤、ビタミン製剤、植物および/または果実抽出物、アンチエイジング製剤、および/または抗微生物(抗菌または抗真菌)製剤を含有する化粧料組成物があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の局所組成物は、液体、ローション、高粘度ローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏、ペースト、粉末、メーキャップ、または固体チューブスティックの形態であってもよく、任意選択によりエアゾールとして包装することができ、ムース、例えば、エアゾールムース、フォームまたはスプレーフォーム、スプレー、スティック、硬膏、洗浄剤、石鹸、またはワイプの形態で提供することができる。
本発明により、局所組成物は、好ましくは、他の1種類以上の化粧料有効成分、特に、皮膚淡色化;日焼け防止;色素沈着過剰症の治療;ニキビ、皺(wrinkles)、線状皺(lines)、委縮および/または炎症の予防または減少のための有効成分;ならびに、局所抗微生物剤および/または抗真菌剤;キレート剤および/または金属イオン封鎖剤;抗セルライト剤(例えば、フィタン酸)および/または局所組成物に通常使用される担体および/または賦形剤または希釈剤を含有してもよい。当業者は、化粧料用および皮膚科用補助剤および添加剤の必要量を、所望の製品に基づき、容易に決定することができる。
以下の特定の組成物および実験に関する説明で、本発明をより詳細に説明する。
UVフィルタを含まないもの(I)とUVフィルタを含むもの(II)の2種類の化粧料用担体中におけるtrans−レスベラトロールの含有量に対する紫外線の影響。 標準的なO/W型化粧料組成物での有効成分濃度に応じたレスベラトロールの皮膚浸透(A)0.01%レスベラトロール(ドナー4匹、反復試験13回、回収97.5%±6.2%)および(B)0.05%レスベラトロール(ドナー4匹、反復試験12、回収92.1%±6.3%)。浸透は、塗布した用量の%として示す。 レスベラトロール皮膚浸透に対するUVフィルタの影響。(B)0.05%レスベラトロールを含むO/W型化粧料組成物(ドナー4匹、反復試験12、回収92.1%±6.3%);および(C)UVフィルタおよび0.05%レスベラトロールを含有するO/W型化粧料組成物(ドナー4匹、反復試験8、回収97.3%±2.7%)。浸透は、塗布した用量の%として示す。
[実施例]
[レスベラトロールの安定性]
レスベラトロールを含有する化粧料組成物は、pHとは無関係に、長期貯蔵条件下で昼光に暴露されると暗色に着色することが観察された。この観察に基づき、レスベラトロールの光安定性をより詳細に調べることにした。この目的のため、レスベラトロール1重量%を2種類の異なる化粧料用担体:
I)Mirytol(29重量%)およびイソプロパノール(70重量%);
II)Mirytol(29重量%)、ブチルメトキシジベンゾイルメタン(4重量%)、オクトクリレン(10重量%)およびイソプロパノール(70重量%);
へ溶解させた。
化粧料溶液IおよびII、各6×20μlずつをガラス板上に分配し、10MEDを照射した。照射後、HLPCでレスベラトロール含有量を測定した。
図1に示すように、化粧料用担体(I)中ではUV照射のため、初期trans−レスベラトロールの約70%が損失することが分かった。図示するように溶液(II)中にUVフィルタを使用すると、このような損失はほぼ70%から10%に減少した。
[UVフィルタを含有する化粧料組成物中におけるtrans−レスベラトロールの溶解性、相溶性および安定性]
安定性ならびに有機および無機UVフィルタとの相溶性を評価するために、レスベラトロールを表1および表2に示す化粧料組成物中に配合した。アボベンゾンおよびオクトクリレンはデイケア化粧料組成物中に最も広範に使用されているUVフィルタであるため、有機UVフィルタからはこれらを選択した。無機UVフィルタからは、コーティングされた形態または二酸化チタンを選択した。
Figure 2013542969

Figure 2013542969

表3に示すように、レスベラトロールは有機および無機サンスクリーン剤と相溶性がある。それは試験する両方の製剤に十分溶解する。広い温度範囲で長期間貯蔵した後、結晶も変色も観察されなかった。様々な貯蔵条件で示されるtrans−レスベラトロール含有量で判断した場合、これらの製剤は安定であった。
Figure 2013542969

[レスベラトロールの皮膚浸透]
切除したばかりのブタの耳の皮膚(ダーマトームで剥皮、厚さ約300μm)を使用して、レスベラトロールのin vitro経皮浸透を測定した。流通式拡散セルを有するシステムで[フェニル−14C]−レスベラトロールの皮膚浸透を調べた。
試験物質は、ブリッジ(Brij)−72およびブリッジ−721乳化剤を使用し、0.01%および0.05%O/W型クリームとして(製剤AおよびB、表5)、ならびにUVフィルタも含有し、乳化剤lmwitor 372 PおよびLicocire NAを使用する0.05%O/Wクリームとして(製剤C、表6)配合した。実際のレスベラトロール含有量は、製剤A、BおよびC中でそれぞれ0.009%、0.055%および0.061%と測定された。クリームを、室温32℃にて非閉塞条件で皮膚1cm当たり製剤4.3〜6.7mgの用量レベルで塗布した。1製剤当たり4匹の異なるドナー動物を使用した。
O透過測定で皮膚の完全性を試験し、その後のレスベラトロール透過実験に含まれ得る皮膚サンプルの基準は:(a)Kp<2.5×10cm/h、および(b)6時間以内で全透過<用量の25%である。試験した1製剤当たり認可された(qualified)個々の拡散セルを8〜13個使用した。
レセプター溶液を回収することにより、24時間にわたり試験物質の浸透を測定した。レセプター液は、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5%ウシ血清アルブミンを補った細胞培養培地(DMEM)であり、回収間隔は、製剤Bでは塗布の0〜0.5時間後、0.5〜1時間後、1〜3時間後、3〜5時間後、5〜7時間後、7〜9時間後、および9〜24時間後であり、製剤AおよびCでは、塗布の0〜3時間後、3〜6時間後、6〜12時間後、12〜18時間後、および18〜24時間後であった。試験物質を塗布して24時間後に皮膚をマイルドな石鹸溶液で洗い流し、テープ剥離で角質層を除去し、残りの皮膚を表皮と真皮に分離した。回収した全サンプル中の液体シンチレーション計数により、全放射能を測定した。
以下の国際的に認められた指針および推奨に示される手順に従って試験を行った:
−OECD 428:Skin Absorption:In vitro Method、2004年4月13日採択。
−OECD Guidance Document No.28:Guidance Document for the Conduct of Skin Absorption Studies,ENV/JM/MONO(2004)2、2004年3月5日採択。
−SCCP Opinion on Basic Criteria for the in vitro Assessment of Dermal Absorption of Cosmetic Ingredients−2006年3月更新、SCCP/0970/06、2006年3月28日採択。
放射能の全回収は、製剤A、BおよびCそれぞれについて、塗布した用量の93.6%、91.8%、および97.3%であった。放射能の大部分(>91%)は洗い流すことができた。少量の放射能を角質層、表皮、真皮、およびレセプター液から回収することができた。
Figure 2013542969

[手順]
・A部を80℃に加熱する。全て溶解したら、撹拌しながらB部を添加する。
・C部を80℃に加熱し、A/B部に添加し、ホモジナイズする。
・エマルションを室温に冷却する(pH約5.1)。
・D部(エタノール中14C−レスベラトロール)を添加し終夜撹拌する。
Figure 2013542969

[手順]
・A部とB部を80℃に加熱する。
・均質化するまで撹拌しながらB部をA部に添加する。
・エマルションを室温に冷却する。
・C部(トリエタノールアミン)を使用してpHを5〜5.5に調節する。
・D部(エタノール中14C−レスベラトロール)を添加し終夜撹拌する。
図2に示すように、期待に反して、レスベラトロール含有量の低い(0.1%)製剤は、特に表皮層で、高い浸透率を示した。抽出物の評価から、製剤は両方とも放射性純度は高いが、cis−異性体が検出された(表6)ことが分かった。興味深いことに、表皮浸透率の低い製剤(B)は2倍のcis−異性体含有量を示し、分子の完全性と浸透率との強い相関が示唆された。異性化度の差は、クリーム調製中のおよび/または一連の実験過程の抽出手順中の露光の程度で説明することができた。
このような相関を確認するために、0.05%レスベラトロール(製剤B)を含有する組成物に、アボベンゾンとオクトクリレンの組み合わせを強化した(製剤C)。驚くべきことに、cis−異性体は検出されず(表6)、最も驚いたことには;レスベラトロールの表皮浸透は約250%増加した(図3)。
Figure 2013542969

[安定な化粧料組成物中にレスベラトロールを高含有量で含むことを可能にすること]
レスベラトロールの安定性および浸透に影響を及ぼす条件に関する理解が改善されたため、レスベラトロールの含有量を0.05%から20倍増加することを試みた。これは、表7に示すようにUVフィルタ、PEG/PPG−18/18ジメチコンおよびプロピレングリコールの組み合わせを微調整することにより達成された。この製剤は、6カ月より長期間安定であることが分かった。
Figure 2013542969

Claims (10)

  1. 局所化粧料組成物中のレスベラトロールの皮膚浸透を向上させるためのUVフィルタの使用。
  2. 皮膚美白用の局所化粧料組成物中における請求項1に記載の使用。
  3. 前記UVフィルタが、ブチルメトキシジベンゾイルエタン;2−(4−エトキシアニリノメチレン)−プロパン二酸ジエチルエステル;エチルヘキシルメトキシシンナメート;サリチル酸エチルヘキシル;オクトクリレン;2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸;ジメチコジエチルベンザルマロネート;2,4−ビス((4−(エチルヘキシルオキシ)−2−ヒドロキシ)−フェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン;2,2’−メチレン−ビス(6−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノール;1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−プロパン−1,3−ジオン;2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリル酸2−エチルヘキシルエステル;(E)−rac−1,7,7−トリメチル−3−(4−メチルベンジリデン)−ビシクロ−[2.2.1]−ヘプタン−2−オン;サリチル酸3,3,5−トリメチルシクロヘキシル;2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホン酸;3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸2−エチルヘキシルエステル;3−(4−メトキシフェニル)−2−プロペン酸2−エチルヘキシル;およびポリシリコーン−15からなる群から選択される有機サンスクリーン剤である、請求項1または2に記載の使用。
  4. 前記UVフィルタが二酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群から選択される無機サンスクリーン剤である、請求項1または2に記載の使用。
  5. 前記化粧料組成物が、さらに、ソルビトール、ブチレングリコール、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、PEG−18、PPG−18、ジメチコン、PEG−40水添ヒマシ油、ステアリン酸PEG−20、セスキステアリン酸PEG−20メチルグルコース、ジオレイン酸PEG−120メチルグルコース、セテアレス−12、コセス−7、PPG−1−PEG−9ラウリルグリコールエーテル、ステアリン酸PEG−30グリセリル、ヤシ油脂肪酸PEG−7グリセリルおよびエトキシグリコールからなる群から選択されるポリオールを含む、請求項1〜4の何れか一項に記載の使用。
  6. 前記ポリオールがポリエチレングリコールである、請求項5に記載の使用。
  7. 前記化粧料組成物がO/W型エマルションまたはゲルの形態である、請求項1〜6の何れか一項に記載の使用。
  8. 前記組成物中のレスベラトロールの量が、それぞれ前記組成物の全重量に対して、0.001〜5重量%の範囲、好ましくは0.05〜2重量%の範囲、最も好ましくは0.2〜1重量%の範囲である、請求項1〜7の何れか一項に記載の使用。
  9. 前記組成物中の1種類以上のUVフィルタの量が、それぞれ前記組成物の全重量に対して、4〜27重量%の範囲、好ましくは6〜20重量%の範囲、最も好ましくは9〜15重量%の範囲である、請求項1〜8の何れか一項に記載の使用。
  10. 前記組成物中の1種類以上のポリオールの量が、それぞれ前記組成物の全重量に対して、1〜30重量%の範囲、好ましくは3〜20重量%の範囲、最も好ましくは5〜17重量%の範囲である、請求項5〜9の何れか一項に記載の使用。
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