CN103221025A - 包含白藜芦醇的用于皮肤增白的化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

UV-过滤剂(如果需要的话)与多元醇的组合用来增强局部化妆品组合物中的白藜芦醇的真皮渗透性的用途。

Description

包含白藜芦醇的用于皮肤增白的化妆品组合物
本发明在其广义上涉及包含白藜芦醇(3，4’，5-三羟基芪)，特别是反式白藜芦醇的局部化妆品组合物，尤其涉及用于皮肤增白的这种局部化妆品组合物。本发明的局部化妆品组合物包含：白藜芦醇与至少一种UV-过滤剂的组合，若需要的话，还包含增强其溶解性和真皮渗透性的至少一种多元醇。本发明的一个重要方面是UV-过滤剂(若需要的话，与多元醇组合)用来增强局部化妆品组合物，特别是用于增强皮肤增白的组合物中的白藜芦醇的真皮渗透性的用途。
白藜芦醇是UV敏感性的并难溶在化妆品溶剂中，这可降低白藜芦醇在日常护理化妆品组合物中的稳定性和功效。已发现，白藜芦醇和UV-过滤剂以及(如果需要的话)多元醇的组合显示了下述益处：
a)防止或减少了UV-诱导的白藜芦醇分解；
b)增强了真皮渗透性，从而改善了生物利用度；
c)避免了白藜芦醇的再结晶；以及
d)增强了化妆品配方的稳定性。
术语“分解”涉及反式白藜芦醇可经历的对其生物活性有负面影响的任何化学改变，例如氧化、氢化和特别是异构化。
皮肤护理市场的最重要领域之一涉及具有增强的皮肤增白特性的化妆品组合物，因为消费者对实现均匀的和更明亮的肤色正表示强烈的兴趣。日照斑点、炎症后色素沉着和黄褐斑是广泛分布在人群中的皮肤病症。另外，皮肤变亮是增长最大的化妆品细分市场之一，其主要以日益扩大的亚洲市场以及皮肤增白产品延伸到具体的消费者群体(即，男士护理)作为驱动力。市场上具有展示皮肤增白活性的不同的产品(例如，抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、植物提取物、曲酸、维生素C衍生物)，但这些物质通常具有配方或渗透限制、具有低的体内功效和/或引起安全忧虑。由于消费者逐渐意识到这些增白剂中一些所涉及的毒性问题，因此寻求有效的安全的增白活性剂。
在例如虎杖(giant knotweed)、葡萄和因此在红葡萄酒中发现的天然存在的分子白藜芦醇已经成为最近几年热门的研究主题。科学研究日益表明白藜芦醇的多功能性益处。报道了白藜芦醇为极强的抗氧化剂、经由信号传导的遗传表达的调节器、炎性介质抑制剂，具有植物激素的益处，并且减少黑色素合成。生物功能及化妆品作用的这种组合使得白藜芦醇成为用于个人护理品的独特的活性成分。
1989年2月8日公开的JP64-38009公开了一种仅基于以0.00001至10wt-％的浓度的一种或多种羟基茋(例如白藜芦醇)的皮肤-变亮化妆品组合物。该组合物包含通常的化妆品佐剂和添加剂/载体，比如油、防腐剂、香水和乳化剂；例如，聚乙二醇(PEG)。
尽管有所有上述的生物特性和其优良的皮肤增白作用，但是当开发化妆品组合物时白藜芦醇面临一系列的挑战。由于其差的溶解性，其在含水的化妆品组合物容易以晶体形式沉淀。高含量白藜芦醇被认为仅在基本无水的化妆品组合物中是可行的。作为给定化妆品组合物的一种功能关于白藜芦醇的皮肤渗透性知道得很少。关于反式白藜芦醇(活性形式)的化学稳定性的公开数据大大不同。关于影响顺式/反式形式的条件有不同的观点。
因此，目标是找到含有白藜芦醇的增白化妆品组合物，其中以其稳定的活性形式的白藜芦醇可以足够的量渗透进皮肤中；以及用于制备此类组合物的方法。
根据本发明，已发现，在包含白藜芦醇的局部化妆品组合物，特别是包含白藜芦醇的用于皮肤增白的化妆品组合物中使用一种或多种UV-过滤剂(如果需要的话)与一种或多种多元醇的组合是有优势的。在此种组合物中，白藜芦醇，特别是反式异构体是稳定的，可以很好地渗入皮肤并且显示改善的增白效果。
根据本发明，白藜芦醇在组合物中的量在以重量计从0.001至5％的范围内，优选在以重量计从0.05至2％的范围内，最优选在以重量计从0.2至1％的范围内，各个量相对于组合物的总重。
根据本发明的UV-过滤剂包括通常用来阻断紫外光的那些有机或无机化合物。有机UV-过滤剂物质的优选的例子选自由下述组成的组：丁基甲氧基二苯甲酰基乙烷；2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸二乙酯；乙基己基-甲氧基-肉桂酸酯；乙基己基水杨酸酯；奥克立林(octocrylene)；2-苯基苯并咪唑-5-磺酸；聚二甲基硅氧烷二乙基亚苄基丙二酸酯(dimethicodiethylbenzalmalonate)；2，4-二((4-(乙基-己氧基)-2-羟基)-苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪；2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)苯酚；1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1，3-二酮；2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-甲基-己酯；(E)-rac-1，7，7-三甲基-3-(4-甲基-苯亚甲基)-双环-[2.2.1]-庚烷-2-酮；3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯；2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酸；3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸2-乙基-己酯；2-乙基己基3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸酯；和聚硅酮-15。最优选的是丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷和/或奥克立林。
无机UV-过滤剂物质优选地选自由二氧化钛和氧化锌组成的组。
(一种或多种)UV-过滤剂物质的用量可以根据期望免遭UV-辐射的保护程度以及在化妆品组合物中使用的反式白藜芦醇的水平而改变。通常其在以重量计从4至27％的范围内，优选在以重量计从6至20％的范围内，最优选在以重量计从9至15％的范围内，各个量相对于组合物的总重。
一种或多种UV-过滤剂物质与白藜芦醇的重量比小于150∶1，优选地从100∶1至10∶1，最优选地从50∶1至10∶1。
根据本发明的多元醇是能溶解白藜芦醇的那些非水性极性有机溶剂。多元醇(其是直链和支链烷基多羟基化合物)中，丙二醇、山梨糖醇、丁二醇和甘油是说明性的例子。尤其优选的是聚合多元醇，比如聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物。聚合多元醇的例子包括：PEG-18、PPG-18、聚二甲基硅氧烷、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-20硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、鲸蜡硬脂醇-12、椰油醇聚醚-7、PPG-1-PEG-9月桂二醇醚、PEG-30甘油硬脂酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯和乙氧基乙二醇。
根据本发明，组合物中的一种或多种多元醇的量在以重量计从1至30％的范围内，优选在以重量计从3至20％的范围内，最优选在以重量计从5至17％的范围内，各个量相对于组合物的总重。
在本发明的局部化妆品组合物中的一种或多种多元醇与白藜芦醇的重量比小于50∶1，更优选在从30∶1至20∶1的范围内，最优选在从15∶1至5∶1的范围内。
本发明的局部化妆品组合物还可含有通常的化妆品佐剂和添加剂，比如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、硅酮、增稠剂、软化剂、乳化剂、遮光剂、防沫剂、保湿液、美观组分比如香料、表面活性剂、填充物、隔离剂、阴离子、阳离子、非离子或两亲聚合物或其混合物、推进剂、酸化剂或碱化剂、染料、染色剂/着色剂、研磨剂、吸收剂、精油、皮肤感知剂(sensates)、收敛剂、防沫剂、色素或纳米色素或通常配进化妆品组合物的任何其他成分。适用于本发明组合物的通常用于皮肤护理工业的此类化妆品成分在例如CTFA化妆品成分手册，第二版(1992)有所描述，但不限于此。
本文中使用的术语“局部组合物”是指可被局部应用至哺乳动物角质组织的化妆品组合物。用在本发明中的术语“化妆品制剂”或“化妆品组合物”是指
Figure BDA00003228814600041
Lexikon Chemie，10th edition1997，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，纽约中的标题“Kosmetika”下所定义的化妆品组合物。
优选地，根据本发明的局部组合物是在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散液形式，或者为乳液或微乳液(特别是O/W-或W/O-型)形式、PIT-乳液、多乳液(例如O/W/O型或W/O/W型)、皮克林(pickering)乳液、水凝胶、醇凝胶、脂质体凝胶、单相或多相溶液或泡状分散液或其他常用形式，它们也可通过笔施用，为面膜或喷雾。如果局部组合物是或包含乳液，那么它还可含有一种或多种阴离子、非离子、阳离子或两亲表面活性剂。优选的是水包油、油包水或有机硅-水型的乳液，纳米乳液，微乳液，多乳液，水性或无水凝胶和溶液。最优选的是O/W-乳液和/或凝胶。
根据本发明优选的局部组合物是皮肤护理制剂、装饰性制剂、光防护制剂和功能性制剂。
皮肤护理制剂的例子特别是面霜、身体油、润肤露、身体凝胶、治疗性霜、皮肤保护性软膏、剃须(shaving)制剂(比如剃须泡沫或凝胶)、皮肤粉(比如婴儿粉)、保湿凝胶、保湿喷雾、活力(revitalizing)身体喷雾、脂肪凝胶、面部和/或身体保湿液、面部和/或身体清洁剂、面膜、抗痤疮制剂和/或去皮制剂。最优选的是面部护理产品。
装饰性制剂的例子特别是唇膏、眼影膏、睫毛膏、干的和湿的化妆配方、胭脂、粉和/或晒黑油(suntan lotion)。
功能性制剂的例子是含有其他活性成分的化妆品组合物，所述其他活性成分比如激素制剂、维生素制剂、植物和/或水果提取物、抗老化制剂、和/或抗微生物(抗细菌或抗真菌)制剂，但不限于此。
根据本发明的局部组合物可以是液体、洗液、增稠洗液、凝胶、霜、乳液、软膏、浆糊、粉末、化妆品或固体管棒(solid tube stick)的形式，任选地可被包装为气雾剂，以及可以以摩丝(比如气雾剂摩丝)、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、棒、硬膏、清洁剂、肥皂或擦剂(wipe)的形式提供。
根据本发明，局部组合物优选地可含有一种或多种特别用于皮肤明亮、预防晒黑、治疗色素沉着过度、预防或减少痤疮、皱纹、起皱纹(lines)、萎缩和/或炎症的其他化妆活性的成分；以及常规用在局部组合物中的局部抗微生物和/或抗真菌剂；螯合剂和/或多价螯合剂(sequestrants)；抗脂肪剂(例如植烷酸)和/或载体和/或赋形剂或稀释剂。化妆品和皮肤病学佐剂和添加剂的必要的量可根据期望的产品由本领域技术人员容易确定。
通过对下述具体组合物和实验的描述详细解释本发明。
图1：UV-照射对在没有(I)和有(II)UV-过滤剂的两种化妆品载体中的反式白藜芦醇含量的作用。
图2：在标准O/W化妆品组合物中的白藜芦醇的真皮渗透性与如下活性成分水平的函数关系：(A)0.01％白藜芦醇(4个供体，13份重复，回收率97.5％±6.2％)和(B)0.05％白藜芦醇(4个供体，13份重复，回收率92.1％±6.3％)。渗透率表示为应用的剂量的％。
图3：UV-过滤剂对白藜芦醇真皮渗透性的影响。(B)有0.05％白藜芦醇的O/W化妆品组合物(4供体，12份重复，回收率92.1％±6.3％)；和(C)含UV-过滤剂和0.05％白藜芦醇的O/W化妆品组合物(4个供体，8份重复，回收率97.3％±2.7％)。渗透率表示为应用的剂量的％。
实施例
白藜芦醇的稳定性
已观察到，含有白藜芦醇的化妆品组合物无论其pH在长期存储条件下当暴露于日光时出现深色着色。该观察结果促使对白藜芦醇光稳定性的更进一步的了解。为此，将1重量-％的白藜芦醇溶于两种不同的化妆品载体：
I)    Mirytol(29重量-％)和异丙醇(70重量-％)；
II)   Mirytol(29重量-％)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(4重量-％)、奥克立林(10重量-％)和异丙醇(70重量-％)
6x20μl的化妆品溶液I和II的每一种在玻璃板上分布并用10MED照射。照射后通过HLPC测定白藜芦醇含量。
如图1所示的，已发现，在化妆品载体(I)中由于UV-照射损失了初始的反式白藜芦醇的约70％。如图所示，当在溶液(II)中使用UV-过滤剂时，此类损失从接近70％减少至10％。
反式白藜芦醇在含有UV-过滤剂的化妆品组合物中的稳定性、相容性和溶解性
将白藜芦醇配在表1和表2所示的化妆品组合物中，试图评价其稳定性和与有机和无机UV-过滤剂的相容性。从有机UV-过滤剂中，选择阿伏苯宗(Avobenzone)和奥克立林，因为它们是在日常护理化妆品组合物中最广泛使用的UV-过滤剂。从无机UV-过滤剂中，选择包覆形式的二氧化钛。
表1：含有白藜芦醇和有机UV-过滤剂的化妆品组合物。
制备如下：加热A相和B相，将B相添加至A相，使乳液均匀并在乳液达到室温后添加C相。
Figure BDA00003228814600071
表2：含有白藜芦醇以及有机和无机UV-过滤剂的组合的化妆品组合物。
制备如下：加热A相和B相，将B相添加至A相，使乳液均匀并在乳液达到室温后添加C相。
如表3所示的，白藜芦醇与有机和无机防晒剂相容。其在两种测试的配方中都很好的溶解。在宽的温度范围下长期储存后，既没有观察到结晶也没有观察到变色。如在不同的存储条件下通过所描绘的反式白藜芦醇含量判断的，这些配方是稳定的。
表3.在不同的存储条件下白藜芦醇组合物的稳定性
Figure BDA00003228814600091
白藜芦醇的皮肤渗透性
使用新鲜切割的猪耳朵皮(皮刀切割的，约300μm的厚度)，测定白藜芦醇的体外经皮渗透性。在有流通扩散池(diffusion cell)的系统中研究[苯基-14C]-白藜芦醇的皮肤渗透性。
使用Brij-72和Brij-721乳化剂将测试物质配成0.01％和0.05％O/W霜(配方A和B，表5)，并使用乳化剂Imwitor372P和Licocire NA将测试物质配成还含有UV过滤剂的0.05％O/W霜(配方C，表6)。在配方A、B和C中，实际的白藜芦醇含量分别被测定为0.009％、0.055％和0.061％。在非遮蔽条件下，在温度为32℃下，以每cm2皮肤4.3-6.7mg配方量的剂量水平应用霜。
以3H2O渗入性测量的方式，测试皮肤完整性(integrity)，包括在随后的白藜芦醇渗入实验中的皮肤样品的标准为：(a)Kp＜2.5x10-3cm/h，和(b)6h内总渗入＜剂量的25％。对于每种测试的配方，8至10个个体扩散池合格并且被使用。
通过收集接受液，测定在24h内测试物质的渗透性。接受液体是补充有1％青霉素/链霉素和5％牛血清蛋白的细胞培养基(DMEM)；对于配方B而言，收集间隔为应用后0-0.5h、0.5-1h、1-3h、3-5h、5-7h、7-9h和9-24h，对于配方A和C而言，收集间隔为应用测试物质后0-3h、3-6h、6-12h、12-18h和18-24h。应用测试物质后24小时，用温和的肥皂水洗净皮肤，通过胶带粘贴(tape stripping)去除角质层并将剩余的皮肤分离成表皮和真皮。通过在所有收集的样品中液体闪烁计数测定总放射性(total radioactivity)。
根据下述国际承认的指导和建议所示的程序，进行研究。
-OECD428：皮肤吸收：体外方法，2004年4月13日采纳。
-OECD指导文件号28：用于进行皮肤吸收研究的指导文件，ENV/JM/MONO(2004)2，2004年3月5日采纳。
-用于体外评估化妆品成分皮肤吸收的基本准则的SCCP意见——2006年3月更新，SCCP/0970/06，2006年3月28日采纳。
对于配方A、B和C而言，放射性的总回收率为应用的剂量的93.6％、91.8％和97.3％。大多数的放射性(＞91％)可被洗掉。少量的放射性可从角质层、表皮、真皮和接受液体中回收。
表4：用于O/W配方A(0.01％白藜芦醇)和配方B(0.05％白藜芦醇)的没有UV-过滤剂的基础配方的制备
Figure BDA00003228814600101
*目标物组成
步骤
·将A部分加热至80℃。所有物质溶解时，在搅拌下添加B部分
·将C部分加热至80℃，添加到A/B部分中并使其均匀。
·将乳液冷却至室温(pH～5.1)
·添加D部分(在乙醇中的14C-白藜芦醇)并搅拌过夜
表5：O/W配方C(0.05％白藜芦醇+UV过滤剂)的制备
*目标物组成
步骤
·将A部分和B部分加热至80℃。
·在搅拌下将A部分添加至B部分，直到均匀
·将乳液冷却至室温(pH～5.1)
·使用C部分(三乙醇胺)将pH调至5-5.5
·添加D部分(在乙醇中的14C-白藜芦醇)并搅拌过夜
如图2所示，与我们的预期相反，具有较低白藜芦醇含量(0.1％)的配方显示了增加的渗透率，特别是在表皮层处。对提取物的评估结果显示了，尽管两种配方的放射性纯度高，但是已发现了顺式异构体(表6)。令人吃惊地，具有较低表皮渗透率的配方(B)已显示了双倍含量的顺式异构体，这暗示了分子完整性和渗透率之间的强相关性。不同的异构化程度可通过霜制备期间和/或在一系列实验过程中的提取程序期间的光暴露程度来解释。
为了证实这种相关性，用Avobenzone和Octocrylene的组合(配方C)富集含有0.05％白藜芦醇的组合物(配方B)。令人吃惊地，没有观察到顺式异构体(表6)，最令人吃惊的是，白藜芦醇的表皮渗透增加了约250％(图3)
表6：配方中的放射性的分析
14C-白藜芦醇的比活性：902.39MBq/mmol(3.954kBq/μg)或237264dpm/μg
Figure BDA00003228814600121
稳定的化妆品组合物中可具有高含量的白藜芦醇
根据我们对影响白藜芦醇稳定性和渗透性改善的条件的理解，我们试图使白藜芦醇的含量从0.05％增加20倍。这可通过微调如表7中描述的UV-过滤剂、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷和丙二醇的组合实现。该配方超过6个月显示稳定。
表7.
Figure BDA00003228814600131

Claims (10)

1.UV-过滤剂用来增强局部化妆品组合物中的白藜芦醇的真皮渗透性的用途。
2.根据权利要求1的在用于皮肤增白的局部化妆品组合物中的用途。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述UV-过滤剂是有机遮光剂，所述有机遮光剂选自由丁基甲氧基二苯甲酰乙烷、2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸二乙酯、乙基己基甲氧基-肉桂酸酯、乙基己基水杨酸酯、奥克立林、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、聚二甲基硅氧烷二乙基亚苄基丙二酸酯、2，4-((4-(乙基-己氧基)-2-羟基)-苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)苯酚、1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1，3-二酮、2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-乙基-己酯、(E)-rac-1，7，7-三甲基-3-(4-甲基-苯亚甲基)-双环-[2.2.1]-庚烷-2-酮、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酸、3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸2-乙基-己酯、2-乙基己基3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸酯和聚硅酮-15组成的组。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述UV--过滤剂是无机遮光剂，所述无机遮光剂选自由二氧化钛和氧化锌组成的组。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述化妆品组合物另外包含多元醇，所述多元醇选自由山梨糖醇、丁二醇、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、PEG-18、PPG-18、聚二甲基硅氧烷、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-20硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、鲸蜡硬脂醇-12、椰油醇聚醚-7、PPG-1-PEG-9月桂二醇醚、PEG-30甘油硬脂酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯和乙氧基乙二醇组成的组。
6.根据权利要求5的用途，其中所述多元醇是聚乙二醇。
7.根据上述权利要求的任一项的用途，其中所述化妆品组合物是O/W-乳液或凝胶形式。
8.根据上述权利要求的任一项的用途，其中白藜芦醇在所述组合物中的量在以重量计从0.001至5％的范围内，优选在以重量计从0.05至2％的范围内，最优选在以重量计从0.2至1％的范围内，各个量相对于所述组合物的总重。
9.根据上述权利要求的任一项的用途，其中一种或多种UV-过滤剂在所述组合物中的量在以重量计从4至27％的范围内，优选在以重量计从6至20％的范围内，最优选在以重量计从9至15％的范围内，各个量相对于所述组合物的总重。
10.根据权利要求5至9的任一项的用途，其中一种或多种多元醇在所述组合物中的量在以重量计从1至30％的范围内，优选在以重量计从3至20％的范围内，最优选在以重量计从5至17％的范围内，各个量相对于所述组合物的总重。
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