JP2013540133A - 慢性ウイルス感染を治療するための組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、食餌組成物、ならびにＢ型肝炎およびＣ型肝炎感染を含む、慢性ウイルス感染を治療するために、こうした組成物を用いる方法を記載する。
【選択図】なし

Description

[0001]本発明は、一般的に、免疫系機能を増進すること、そして特に、免疫反応を増進する食餌組成物に関連し、慢性ウイルス感染を治療するためのその使用法を含む。
[0002]免疫系が感染性病原体を排除することに失敗しているために感染が持続する慢性疾患が多くある。こうした疾患は、少なくとも２つの群：明らかな免疫反応があり、病原体の排除に失敗しているもの、および感染性病原体が免疫系に対して不可視であるようであり、そしてかろうじて検出可能な反応を誘導するものに分けられうる。
[0003]第一の群に関しては、免疫反応は、しばしば、病原性の影響に部分的に関与する。例えば、攻撃的ＴＨ２型反応と関連し、そして高いＩｇＥレベルによって特徴付けられうる病原体（例えば寄生虫感染）では、損傷は、免疫反応を通じて病原体を完全に排除するのに失敗したことによって引き起こされる。別の例は、結核およびハンセン病などのマイコバクテリウム感染であり、これらは持続する細胞内感染を生じ、細胞内でＴＨ１型反応は感染を封じ込めるのを補助するが、また肉芽腫形成および組織壊死も引き起こす。ウイルスの中でも、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎感染には、一般に、持続するウイルス保因および肝臓傷害が続き、肝炎（すなわち肝硬変または肝不全）または肝細胞腫（すなわち悪性肝細胞腫または肝細胞癌）による死が生じる。例えば、ＨＩＶでは、ウイルスクリアランスおよび／またはそれに続く再感染に対する防御が観察されることは非常に稀である。
[0004]大部分はウイルス感染である慢性感染の第二の群に関しては、免疫反応は主に、病原体に対する免疫系の相対的「寛容」のために失敗する。一例は肝炎ウイルスであろう。ウイルスに感染すると、ウイルスは神経組織において不顕性になり、そしてその結果、病変を引き起こす可能性もあり、これがしばしば再発する。この寛容または「不可視性」は、ＴＡＰ複合体に結合し、そして感染細胞の小胞体内へのペプチド輸送を阻害する、ウイルスタンパク質ＩＣＰ−４７によって引き起こされるようである。したがって、ウイルスペプチドは、ＭＨＣクラスＩ分子による免疫系に対して提示されない。
[0005]Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の慢性感染は、世界中の肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）の主因である。８０万〜１４０万の米国人がＨＢＶに慢性感染し、そして２７０万〜３９０万の米国人がＨＣＶに慢性感染していると概算される。しかし、これらの数値は、米国における疾患の真の負荷を過小評価していると考えられる。より現実的な概算は、約２００万人の米国人がＨＢＶに慢性感染し、そして５００万人もがＨＣＶに慢性感染しているというものである。多くの感染個体は無症候性であり、そして多くは、症候性であっても無症候性であっても、治療を求めていない。
[0006]急性ＨＢＶまたはＨＣＶ感染は、稀な例において、急性肝不全を引き起こしうる（＜１％）。しかし、より重大な問題は慢性感染であり、これは個体の２０％〜３０％で肝硬変を引き起こし、そして最終的に末期肝臓疾患またはＨＣＣを引き起こす可能性もある。多くの個体は、肝硬変または肝臓疾患の徴候または症状を発展させるまで、感染に気付かない。慢性ＨＢＶ感染は、米国において、年間３，０００人の死亡に関与しており、そして慢性ＨＣＶ感染は、年間１２，０００人の死亡に関与している。したがって、慢性感染は、悲惨な結果；衰弱性の症状、生活の質の悪化、身体障害、高額の医療費、および死亡を生じる可能性もある。
[0007]世界中で、世界の人口の約３％がＨＣＶに感染していると概算される。現在、Ｃ型肝炎にはワクチンは入手可能でなく、そして現在の治療様式（例えばＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビリン）は、集団の約３０〜６０％にしか有効でない。さらに、こうした様式は、限定されるわけではないが、発作、急性心不全および腎不全、ならびに貧血を含む、潜在的に深刻な副作用を有する。
[0008]こうしたものとして、必要なのは、現在の療法措置の副作用を伴わない安全でそして有効な様式である。
[0009]本発明は、食餌組成物、および慢性ウイルス感染を治療するために、こうした組成物を用いる方法を記載する。
[0010]１つの態様において、混合したアルキルグリセロール、セスキテルペンラクトン、ツクリタケ（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｏｕｓ）またはその抽出物、およびクロロフィリンを含む、食餌および／または療法補助組成物を開示する。１つの側面において、インサイチュー（単数または複数）（ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｒ ｓｉｔｕｓ）で、セスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物に、アルキルグリセロールを添加することによって補助組成物を形成し、そしてセスキテルペンラクトンはアルテミシニンである。関連する側面において、セスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物は、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル（ｍｉｌｋ ｔｈｉｓｔｌｅ）、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、および／またはその組み合わせを含む１またはそれより多い成分をさらに含む。さらなる関連する側面において、グルコン酸塩は亜鉛および銅である。別の関連する側面において、脂溶性ビタミンはビタミンＤ３および酢酸レチニルである。
[0011]別の側面において、組成物は、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む。
[0012]１つの側面において、混合物は、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのセスキテルペンラクトン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、および約３００ｍｇのクロロフィリンを含む。別の側面において、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されうる賦形剤をさらに含む。
[0013]１つの側面において、組成物を溶腸コーティングカプセル中に配合する。別の側面において、組成物を溶腸コーティング錠剤中に配合する。
[0014]別の側面において、組成物は、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのセスキテルペンラクトン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、約３００ｍｇのクロロフィリン、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む。
[0015]別の態様において、アルキルグリセロール含有組成物を含む第一の容器、アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリン含有組成物を含む第二の容器、第一および第二の容器の組成物を混合するための手順を含む説明書、ならびにラベルを含むキットを開示する。
[0016]１つの側面において、説明書は、第一および第二の容器の組成物を含む混合物を、その必要がある被験体に投与するための手順をさらに含む。別の側面において、第二の容器は、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、および／またはその組み合わせを含む１またはそれより多い成分をさらに含む。関連する側面において、グルコン酸塩は亜鉛および銅である。別の関連する側面において、脂溶性ビタミンはビタミンＤ３および酢酸レチニルである。
[0017]１つの側面において、キットは、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む。
[0018]別の側面において、混合物は、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、および約３００ｍｇのクロロフィリンを含む。
[0019]１つの側面において、第一および第二の容器の組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されうる賦形剤をさらに含む。関連する側面において、アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物を溶腸コーティングカプセル中に配合する。別の関連する側面において、アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物を溶腸コーティング錠剤中に配合する。
[0020]別の側面において、キットは、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、約３００ｍｇのクロロフィリン、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む。
[0021]１つの態様において、アルキルグリセロール、セスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む食餌補助剤を被験体に投与する工程を含む、被験体の食餌を補助する方法を開示する。
[0022]１つの側面において、被験体はウイルスに感染している。関連する側面において、ウイルスは、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルス、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、トルクテノウイルス、ＪＣウイルス、およびＢＫウイルスを含む。
[0023]別の側面において、食餌補助剤を１日３回の等しく分割した用量で投与する。関連する側面において、投与される食餌補助剤は、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、約３００ｍｇのクロロフィリン、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む。別の側面において、食餌補助剤の投与はウイルス負荷を減少させる。
[0024]図１は、抗原による免疫系の活性化を例示する。
[0025]本組成物、方法、および方法論を記載する前に、本発明が、記載する特定の組成物、方法、および実験条件に限定されず、これはこうした組成物、方法、および条件が多様でありうるためであることが理解されるものとする。本明細書で用いる用語法は、特定の態様のみを記載する目的のためのものであり、そして限定することを意図されず、これは本発明の範囲が、付随する請求項においてのみ限定されるためであることもまた理解されるものとする。
[0026]本明細書および付随する請求項において用いた際、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、背景が明らかに別に示さない限り、複数の参照物が含まれる。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」に対する言及には、１またはそれより多い組成物、および／または本開示を読んだ際に、当業者には明らかとなるであろうような本明細書記載のタイプの組成物などが含まれる。
[0027]別に定義しない限り、本明細書に用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の一般の当業者の１人によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。修飾および変動が本開示の精神および範囲内に含まれることが理解されるであろうように、本明細書記載のものと類似のまたは同等のいかなる方法および材料を本発明の実施または試験において用いてもよい。
[0028]本明細書において、「補助剤」には、限定されるわけではないが、ハーブ、酵素、ビタミン、動物性油、天然存在ホルモン、薬草、動物抽出物、または食餌指向性化合物または薬剤、例えば疾患または医学的状態の治療に伝統的に用いられるものが含まれる。
[0029]本明細書において、「インサイチュー（単数または複数）」は、被験体の体内の部位に限定されることを意味する。
[0030]本明細書において、「療法的」は、その文法的変動を含めて、疾患または医学的状態のための治療を提供することを意味する。例えば、本明細書に記載するような組成物は、疾患または医学的状態（例えば慢性感染）と関連する少なくとも１つのパラメーターを改善する。さらに、開示するような食餌補助剤は、投与した際、ウイルス負荷を減少させる（例えば約４０％〜５０％、約５０％〜６０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、約９０％〜１００％減少させるか、あるいは、ウイルス負荷をＰＣＲおよび／またはイムノアッセイの検出限界まで減少させる）か、または被験体から検出可能なウイルスを一掃する。関連する側面において、ウイルス負荷の減少は、当該技術分野に知られる任意の技術によってアッセイされうる（例えば免疫学的にまたは核酸に基づくアッセイ、例えばＰＣＲによって）。
[0031]本明細書において、「混合物」は、その文法的変動を含めて、１つの構成要素または組成物と、別個の構成要素または組成物を混合することによって添加されるさらなる成分を意味する。例えば、本発明のアルキルグリセロールは、本明細書に列挙するような１０の他の構成要素（例えばアルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、クロロフィリン、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、および／またはその組み合わせ）と別個に混合可能である。
[0032]本明細書において、「被験体」は、その文法的変動を含めて、実験的、療法的または他の観察的方法に曝露されるヒトまたは動物を意味する。
[0033]本明細書において、「感染性病原体」は、その文法的変動を含めて、何ごとかを達成するか、あるいは疾患などの化学的、物理的または生物学的影響を生じることが可能な任意の力、原理または物質を意味する。例えば、こうした病原体には、限定されるわけではないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルス、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ｂ型肝炎、トルクテノウイルス、ＪＣウイルス、およびＢＫウイルスが含まれる。
[0034]現在、慢性感染の治療には、２つの主な免疫学的アプローチがある。１つは、例えばサイトカイン療法を用いて、宿主免疫反応のパターンをブーストするかまたは変化させることを試みることである。第二のアプローチは、アジュバントと組み合わせて、感染性病原体由来の抗原で免疫することによって、宿主免疫反応が「過剰装填され（ｓｕｐｅｒｃｈａｒｇｅｄ）」うるかどうかを確認するため、療法的ワクチン接種を試みることである。上に言及するように、Ｃ型肝炎用のワクチンは、現在入手可能でなく、そして集団の約３０〜６０％にしか有効でない現在の治療様式（例えばＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビリン）は、潜在的に深刻な副作用を有する。
[0035]本発明は、免疫系の「スイッチ」を入れるための、深刻な副作用を持たない補助剤の特定の混合物を開示する。１つの側面において、本明細書に開示するような混合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を３０日間、そしてＢ型肝炎ウイルス感染を２３日間逆転させることが可能である。すべてのヒト免疫系は、先天性Ｔ細胞不全の稀な症例を除いて、比較的予測可能な方式で振る舞うため、いかなるタイプまたは遺伝子型のウイルスまたは被験体であるかに関わらず、プロトコルは、１００％有効でなければならない（例えばグルタチオンＳ−トランスフェラーゼアレルに関連する多数遺伝子形態を持つ個体で働くべきである；例えば、Ｋａｎｄｅｍｉｒら， Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００８）５５（８６−８７）：１７２９−１７３３を参照されたい）。さらに、感染性病原体は、抗体の体細胞超変異のため、治療に対して、突然変異しない可能性がある。
[0036]本出願の配合物は、正しい栄養素混合物で免疫系を誘導する方法を提供し、したがって、慢性ウイルス感染、例えばＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス等に対して強力な抗体を産生可能である。１つの側面において、本発明の配合物を用いて、慢性細菌感染、例えば慢性細菌性前立腺炎、ライム病、ハンセン病等を治療することも可能である。
[0037]慢性ウイルス感染、例えばヘルペス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎感染は、抗ウイルス薬によって調節可能であることが知られるが、こうした慢性感染が治癒する証拠はない。にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルスに罹患した成人の最大９０％が治療を伴わずに免疫を発展させ、そしてＢ型ウイルスの慢性キャリアになるのはわずか５％であることに注目すると興味深い。Ｃ型肝炎に関しては、患者の約２０％がＣ型ウイルスに対する免疫を発展させ、一方、患者の８０％は、生涯に渡るＣ型肝炎被害者になる。
[0038]理論によって束縛されるのではないが、多くの免疫学者は、体液性（抗体）反応は、弱いかまたは無効であり、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶおよびヘルペスウイルスに対する抗体を発展させている患者が、これらに対してなお免疫でないのはこのためであると考えている。したがって、大部分の現在の研究努力は、細胞仲介性反応および／または抗ウイルス複製アプローチに重点を置いている。
[0039]免疫学者およびウイルス学者の間では、体の免疫系は、外来（ｆｏｒｅｉｇｎ）実体（例えばウイルスまたは細菌）の二番目のわずかに異なるバージョンと遭遇した際に、先の感染に基づく免疫学的記憶を優先的に利用すると一般的に考えられている。これは、免疫系を、各抗原に対して最初に行った反応に「捕捉（ｔｒａｐｐｅｄ）」し、続く感染の間、潜在的により有効な反応を開始することを不可能にする。この状態は、「抗原原罪（Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ Ｓｉｎｓ）」として示されている。この理論は、Ｔｈｏｍａｓ Ｆｒａｎｃｉｓによって、１９６０年に提唱され、人々がなぜ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ヘルペス、およびＨＰＶなどの慢性ウイルス感染を発展させるかを好適に説明するが、臨床的に証明されたことはなかった。
[0040]ヒト免疫系は、ウイルスおよび細菌などの侵入性微生物を破壊する抗体を発展させるため、微生物を認識する、抗原提示細胞（ＡＰＣ）に頼る（例えば図１を参照されたい）。ＡＰＣには３つのタイプ：Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）がある。Ｂ細胞およびマクロファージはどちらも永続性細胞であり、これは、大部分の期間、ヒト免疫系が、侵入性ウイルスおよび細菌を検出する主なＡＰＣとして、これらに頼ることを意味する。不運なことに、Ｂ細胞およびマクロファージはどちらも非常に低品質のＡＰＣである。これは、人々がなぜ慢性ウイルスおよび細菌感染を発展させるのかを説明する可能性もある；言い換えると、理論によって束縛されるのではないが、免疫系がＡＰＣとしてＢ細胞およびマクロファージに頼るのであれば、単純に、Ｂ細胞およびマクロファージによって誘導される抗体反応は、侵入者を破壊するのに十分に正確ではないため、これらは侵入者に対する免疫を発展させる可能性がより低い。
[0041]樹状細胞は、Ｐａｕｌ Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓによって、１９世紀後期に最初に記載された。しかし、用語「樹状細胞」がＲａｌｐｈ Ｍ． ＳｔｅｉｎｍａｎおよびＺａｎｖｉｌ Ａ． Ｃｏｈｎによってようやく作られたのは１９７３年のことであった。ＤＣの基本的な機能のいくつかは、１９８０年にＲａｌｐｈ Ｓｔｅｉｎｍａｎによって最初に報告されたが、特定の条件下で、そして一度に約３日間のみ体内に現れるのみであるこれらの細胞に関しては、現在、十分なことがわかっていない。ＤＣは、一次免疫応答を誘導可能であり、したがって、免疫学的記憶の確立を可能にしうる唯一の細胞であるため、最も強力なＡＰＣである。実際、体が活発でそして最適な免疫反応を開始するには、ＤＣ対Ｔ細胞比は１対１００あればよいと概算される。
[0042]ＤＣは、集合レパートリーから、ＤＣが所持する特異的ペプチド情報を認識する、稀な特異的Ｔ細胞を選択する。しかし、そのレパートリー中のＴ細胞の１０，０００〜１００，０００のうち１つのみがこの情報に反応可能である。Ｂ細胞およびマクロファージと比較した際、ＤＣは、抗体反応を開始するのに最も適したＴ細胞を選択する際、１０，０００〜１００，０００倍より正確である。言い換えると、Ｂ細胞およびマクロファージと比較した際、ＤＣは、侵入者を認識する際に、１０，０００〜１００，０００倍より正確である。
[0043]ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）クラスＩＩ分子は、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞上にのみ見られる。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、もっぱら、ＣＤ４＋（「ヘルパー」）Ｔ細胞と相互作用する（再び、図１を参照されたい）。ヘルパーＴ細胞は、次いで、適切な免疫反応を誘発するのを補助し、こうした反応には、局所炎症および食細胞の補充による腫脹が含まれる可能性もあり、またはＢ細胞の活性化により、全力の抗体免疫反応を導く可能性もある。成熟ＤＣは、常にＭＨＣクラスＩＩを発現する唯一の細胞群である。ＭＨＣ産物およびＭＨＣペプチド複合体は、Ｂ細胞およびマクロファージ上よりも、ＤＣ上で１０〜１００倍高い。したがって、ＤＣは、Ｂ細胞およびマクロファージ細胞よりも抗体反応を活性化させる際に、１０〜１００倍より効率的である。実際、現在、当該技術分野においては、ワクチン接種を通じた免疫は、ＤＣがなくては起こらないと認識されている。
[0044]免疫療法のためにＤＣを利用する際の１つの問題は、これらが一時的な細胞であり、つまり、体がＤＣ放出を誘発するためには、特別な条件が必要であることである。理論によって束縛されるのではないが、侵入性微生物に対する免疫を発展させるのに失敗するものはまた、十分なＤＣを産生することに失敗しているはずであり、そしてしたがって、その免疫系は、感染性病原体を効果的に認識することが不可能である可能性もある。
[0045]ＤＣの刺激は、いかなる侵入性病原体、ウイルスまたは微生物に対しても強力な抗体を発展させる、不可欠な最初の段階に相当する可能性もある。しかし、免疫系は、侵入性ウイルスまたは細菌に対して強力な抗体を産生するためには、ＤＣの単純なブースト以上の補助を必要とする。本発明によれば、ヒト免疫系は、４つの「スイッチ」を含有する。理論によって束縛されるのではないが、カスケード状の順序で４つのスイッチすべてが入れば、免疫系は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ヘルペス、ＨＰＶウイルスおよびエプスタインバーウイルス等を含む、いかなる感染性病原体に対しても強力な抗体を発展させるであろう。これによって、免疫系は、感染性病原体に対して自身を防御するために、強力な抗体を産生する非常に特別なエンハンサー（例えば栄養素）のセットを必要とすることが示唆される。言い換えると、例えばＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染に対して免疫を発展させたヒトにおいては、これらの必要性が満たされていたことになる。しかし、慢性ウイルス感染を患うヒトに関しては、特定の必要性が満たされていなかったため、こうしたスイッチは入っていなかった。再び、理論によって束縛されるのではないが、本発明の配合物は、これらのスイッチを「入れる」ようである。
[0046]１つの態様において、混合したアルキルグリセロール、セスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む、食餌および／または療法補助組成物を開示する。１つの側面において、インサイチュー（単数または複数）で、セスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物に、アルキルグリセロールを添加することによって補助組成物を形成し、そしてセスキテルペンラクトンはアルテミシニンである。
[0047]ギンザメ（ｒａｔ ｆｉｓｈ）および他の板鰓類（ｅｌａｓｍｏｂｒａｎｃｈ）魚由来の肝油には、特にアルキルグリセロールが豊富である。天然供給源において、これらは常に脂肪酸でエステル化されて見出される。化学構造は、単純に、エーテル結合でアルキル基に付着したグリセロール主鎖からなる。
[0048]ギンザメ（キメラ・モンストローサ（Ｃｈｉｍｅｒａ ｍｏｎｓｔｒｏｓａ））は、ホシザメ（ｄｏｇ ｆｉｓｈ）およびサメ（ｓｈａｒｋ）と同様、特徴的な薄層状の鰓によって特徴付けられる、板鰓綱のメンバーである。この魚類の肝臓由来の油は、リンパ節腫脹を治療するため、何世紀もの間、用いられてきている。これらの医学的特性の主因となる油中の物質は、アルキルグリセロールである。
[0049]グリセロールエステルは、動物組織中に広く分布しているが、板鰓類魚の肝臓は、依然として、最も豊富な天然供給源であり続けている。
[0050]サメ油は、商業的に得られうる（例えば、ＡＬＫＹＲＯＬ、Ｅｕｒｏｈｅａｌｔｈ， Ｉｎｃ．、ペンシルバニア州パークサイドを参照されたい）。サメ肝油に見られる一般的な脂肪アルコールは、キミルアルコール、バチルアルコールおよびセラキルアルコールである。商業的供給源の主な成分は、スクアラミン、２０％アルキルグリセロール、スクアレン、オメガ−３オイル、遊離脂肪酸、ビタミンＥ、Ｆｅ、Ｚｎ、およびＣｕを含有してもよい。合成アルキルグリセロールが生成されてきており、そしてアジュバント特性（例えばＡｃｅｖａｄｏら， Ｖａｃｃｉｎｅ（２００６）２４（Ｓｕｐｐ． ２）：５３２−５３３を参照されたい；また、米国特許第４，１７３，６４１号もまた参照されたい）、ならびに抗癌特性を所持することが示されてきている。
[0051]アルキルグリセロールは、強力なマクロファージ刺激剤である。少量のアルキルグリセロールをマウスに投与すると、治療５日後、Ｆｃ仲介性摂取活性に関するマクロファージ活性化が増進する（Ｙａｍａｍｏｔｏら， Ｃａｎ Ｒｅｓ（１９９８）４８：６０４４−６４９）。
[0052]植物は、アルキルグリセロールをグリセロールリン脂質中間体に変換可能であり、これが抗ウイルス活性を有することが知られる（例えば、Ｍａｎｇｏｌｄら， Ｌｉｐｉｄｓ（１９９１）２６（１２）：１０８６−１０９２を参照されたい）。
[0053]本発明は、ウイルス感染を治療するための有効な混合物として、本明細書に列挙するような他の成分と組み合わせたアルキルグリセロールの使用を開示する。本明細書に開示するように、アルキルグリセロールを、約１００〜２００ｍｇ、約３００〜６００ｍｇ、約６００〜１２００ｍｇ、約１２００〜１５００ｍｇおよび約１５００〜２０００ｍｇのアルキルグリセロールとして投与してもよい。
[0054]キンガオス（ｑｉｎｇｈａｏｓｕ）としても知られるアルテミシニン、およびその誘導体は、熱帯熱マラリア（ｆａｌｃｉｐａｒｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）に対するすべての現在の薬剤のうち、最も迅速な作用を所持する薬剤群である。
[0055]アルテミシニン誘導体を含有する治療（アルテミシニン併用療法、ＡＣＴ）は、現在、熱帯熱マラリアに関する世界規模で標準的な治療である。出発化合物、アルテミシニン（セスキテルペンラクトン）は、伝統的中国医学において記載されるハーブである植物クソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）より単離されるが、通常は化学的に修飾され、そして他の薬剤と組み合わせられる。
[0056]マラリア原虫が該薬剤に対する耐性を発展させつつある徴候があるため、単一療法として、単独での該薬剤の使用は、ＷＨＯによって明確に抑制されている。アルテミシニンを含む併用療法は、マラリアに関して好ましい治療であり、そして効果的でありそしてそれとともに患者においてよく許容される。該薬剤はまた、三日熱マラリア（ｖｉｖａｘ ｍａｌａｒｉａ）においてますます用いられるとともに、癌治療における研究のトピックとなっている。
[0057]本発明は、ウイルス感染を治療するための有効な混合物として、アルキルグリセロールおよび本明細書に列挙するような他の成分と組み合わせたアルテミシニンの使用を開示する。本明細書に開示するように、アルテミシニンを、約１００〜６００ｍｇ、約６００〜１５００ｍｇ、または約１５００〜２０００ｍｇのアルテミシニンとして投与してもよい。
[0058]多様に、マッシュルーム（ｃｏｍｍｏｎ ｍａｓｈｒｏｏｍ）、ボタン（ｂｕｔｔｏｎ）マッシュルーム、ホワイトマッシュルーム、テーブルマッシュルーム、クレミニ（Ｃｒｅｍｉｎｉ）、シャンピニオン（Ｃｈａｍｐｉｇｎｏｎ）マッシュルーム、クリミニ（ｃｒｉｍｉｎｉ）マッシュルーム、スイスブラウンマッシュルーム、ローマブラウンマッシュルーム、イタリアブラウン、イタリアマッシュルーム、または栽培マッシュルームとしても知られるツクリタケは、欧州および北米の草原原産の食用担子菌（ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅ）のキノコである。ツクリタケは、７０を超える国々で栽培されており、そして世界中で最も一般的であり、そして広く消費されるキノコの１つである。
[0059]これらのマッシュルームは、特にＵＶ照射されると、多量のビタミンＤを含有しうる。ツクリタケはまた、リノール酸とコンジュゲート化したナトリウム、カリウム、およびリン、ならびに酸化防止剤も含有する。さらに、テーブルマッシュルームは、ありうる免疫系増進特性を所持することが示されてきている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、マッシュルームが樹状細胞機能を増進させることが立証された（例えば、Ｒｅｎら， Ｊ Ｎｕｔｒ（２００８）１２８（３）：５４４−５５０を参照されたい）。
[0060]本発明は、ウイルス感染を治療するため、有効な混合物として、アルキルグリセロール、アルテミシニン、および本明細書に列挙する他の成分と組み合わせたツクリタケの使用を開示する。本明細書に開示するように、ツクリタケ（またはその抽出物）を、約１００〜６００ｍｇ、約６００〜１０００ｍｇ、または約１０００〜２０００ｍｇのツクリタケとして投与してもよい。
[0061]クロロフィリンは、クロロフィルの半合成誘導体であり、アニオンと会合しているカチオンの同一性が異なる、非常に関連した水溶性塩の群の任意の１つを指す。最も一般的な型は、食品添加物として、そして代替医薬において用いられる、ナトリウム／銅誘導体である。クロロフィリンは、失禁、人工肛門造設および類似の処置と関連する匂い、ならびに体臭一般を減少させることを意図される、いくつかの内服調製物中の活性成分である。クロロフィリンはまた、創傷、傷害、または他の皮膚状態の治療および匂い制御の両方に有用だと言われる、局所調製物としても入手可能である。クロロフィリンは、緑色植物、イラクサ（ｎｅｔｔｌｅ）、ホウレンソウまたは草からも抽出される。
[0062]本発明は、ウイルス感染を治療するための有効な混合物として、アルキルグリセロール、アルテミシニン、ツクリタケおよび本明細書に列挙する他の成分と組み合わせたクロロフィリンの使用を開示する。本明細書に開示するように、クロロフィリンを、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇのクロロフィリンとして投与してもよい。
[0063]１つの態様において、セスキテルペンラクトン（例えばアルテミシニン）、ツクリタケ（またはその抽出物）、およびクロロフィリンと混合してアルキルグリセロールを含む組成物を開示する。１つの側面において、混合物には、本質的に、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、および約３００ｍｇのクロロフィリンが含まれる。
[0064]上記構成要素に加えて、混合物は、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、および／またはその組み合わせを含有してもよい。関連する側面において、グルコン酸塩は亜鉛および銅である。
[0065]イデベノン（例えば商品名ＣＡＴＥＮＡおよびＳＯＶＲＩＭＡ）は、実験薬剤であり、最初は、アルツハイマー病および他の認知不全の治療のために開発された。これは限定された成功しか収めなかった。近年、該薬剤は、フリードライヒ失調症およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む神経筋疾患の治療のために研究され始めている。化学的には、イデベノンは、キノンファミリーの有機化合物である。イデベノンを含有する食餌補助剤を含むコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）の合成類似体は、ＣｏＱ１０の強力な型として使用可能であるため、商業的にも販売促進されている。
[0066]ミルク・シスル（シリブム・マリアヌム（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ））は、ヒナギク（ｄａｉｓｙ）科（キク科（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ））の開花性植物である。これらは欧州の地中海地方、北アフリカおよび中東原産である。名称「ミルク・シスル」は、葉の２つの特徴に由来する：これらには白い斑点があり、そしてこれらは乳状樹液を含有する。
[0067]ミルク・シスルの種子は、慢性肝臓疾患を治療し、そして毒素に対して肝臓を防御するために、２０００年以上に渡って用いられてきている。ミルク・シスルの生理学的効果、療法特性およびありうる医学的使用に関してますます多くの研究がなされてきている。活性成分（シリマリン）は、フラボノリグナン（最も一般的にはシリビン）から作製されている。シリマリンは、腸肝再循環を経て、これにより、肝臓におけるよりも肝細胞においてより高い濃度を生じる。抗炎症性を考慮する際、ミルク・シスルは、リンパ球増殖、ＩＮＦガンマ、ＩＬ−４、およびＩＬ−１０を増加させる。米国において、ミルク・シスルは、ウイルス感染を治療するために用いられる。しかし、現在まで証拠は一貫性がないかまたは限定されている（例えば、Ｒａｉｎｏｎｅ， Ａｍ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ（２００５）７２（７）：１２８５−１２８８を参照されたい）。１つの側面において、本発明の混合物には、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルがさらに含まれる。
[0068]経口投与のため、本明細書に開示するような組成物の構成要素を、錠剤、水性または油性懸濁物、分散可能粉末または顆粒、マイクロビーズ、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル内に取り込んでもよい。組成物の構成要素はまた、別個に投与してもよく、例えばセスキテルペンラクトン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物と、アルキルグリセロールを別個に混合する。薬学的に許容されうる組成物の製造のため、当該技術分野に知られる任意の方法にしたがって、組成物を調製してもよいし、そしてこうした組成物は、１またはそれより多い以下の剤：甘味料、フレーバー剤、着色剤および保存剤を含有してもよい。錠剤製造に適した非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤が許容されうる。
[0069]句「薬学的におよび／または薬理学的に許容されうる」は、適切であるように被験体に投与した際、不都合な、アレルギー性のおよび／または他の厄介な反応を生じない、分子実体および／または組成物を指す。さらに、「薬学的に許容されうる」は、剤が、配合物の他の成分と適合するという意味で許容可能でなければならない。こうした賦形剤には、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンおよびアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、あるいは胃腸管における分解および吸収を遅延させ、そしてそれによってより長い期間に渡って、持続した作用を提供するように、既知の技術でコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルを、単独でまたはワックスとともに使用してもよい。
[0070]本発明の別の態様は、組成物の溶腸コーティング型を含む薬学的組成物である。当該技術分野に周知の任意の薬学的配合物は、溶腸コーティングでコーティングされていてもよい。１つの態様において、配合物は、錠剤、カプセルまたはマイクロビーズである。
[0071]溶腸コーティングは、胃の酸性環境において、錠剤、カプセルまたはマイクロビーズの分解を防止しうる。その代わり、このコーティングは、より中性ｐＨである小腸において溶解する。こうした溶腸コーティング組成物は、本明細書にその全内容が援用される、Ｂａｕｅｒら， Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ． Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ， Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， ワシントンＤＣ， １９９８によって記載される。
[0072]経口使用のための配合物はまた、活性成分（単数または複数）が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンとともに混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分（単数または複数）が水または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして、提示されうる。
[0073]本発明において、水性組成物を用いてもよく、そしてこうした組成物は、薬学的に許容されうるキャリアーおよび／または水性媒体中に溶解され、そして／または分散された、有効量の療法的化学化合物またはその薬学的に許容されうる塩を含む。
[0074]本明細書において、「薬学的に許容されうるキャリアー」には、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および／または抗真菌剤、等張性および／または吸収遅延剤および／または同等のものが含まれる。薬学的活性物質のためのこうした媒体および／または剤の使用は、当該技術分野に周知である。任意の慣用的な媒体および／または剤が活性成分と適合しない場合を除いて、療法的組成物におけるその使用が意図される。補助性活性成分もまた、組成物に取り込まれうる。投与のため、調製物は、生物学標準のＦＤＡ局によって必要とされるように、無菌性、発熱原性、一般的な安全性および／または純度標準を満たしうる。
[0075]生物学的物質を徹底的に透析して、望ましくない小分子量分子を取り除き、そして／または適切な場合、望ましいビヒクル内により容易に配合するために、凍結乾燥させてもよい。活性構成要素および／または成分として、有効量の療法剤を含有する水性組成物の調製は、本開示に鑑みて、当業者にはわかるであろう。典型的には、こうした組成物を溶液および／または懸濁液として調製してもよいし；投与前、液体の添加に際して、溶液および／または懸濁液を調製するために用いるのに適した固体型もまた調製してもよいし；そして／または調製物をまた乳化してもよい。
[0076]使用に適した薬学的型には、無菌水溶液および／または分散物；ゴマ油、ピーナツ油および／または水性プロピレングリコールを含む配合物；ならびに／あるいは、無菌溶液および／または分散物の即時の調製のための無菌粉末が含まれる。これは、製造および／または保存条件下で安定でなければならず、そして／または微生物、例えば細菌および／または真菌の混入作用に対して維持されなければならない。
[0077]遊離塩基および／または薬理学的に許容されうる塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水の中で調製可能である。また、グリセロール、液体ポリエチレングリセロール、および／またはその混合物中で、ならびに／あるいは油中で、分散物を調製可能である。保存および／または使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するため、保存剤を含有する。
[0078]本発明の療法剤を、中性および／または塩型で組成物に配合してもよい。薬学的に許容されうる塩には、酸付加塩、および／または無機酸、例えば塩酸および／またはリン酸、および／または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、および／または同等のもので形成されるものが含まれる。遊離カルボキシル基で形成される塩もまた、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、および／または水酸化第二鉄、および／または有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン、および／または同等のものに由来してもよい。
[0079]キャリアーはまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および／または液体ポリエチレングリコール、および／または同等のもの）、その適切な混合物、および／または植物油を含有する、溶媒および／または分散媒体であってもよい。コーティング、例えばレシチンを使用することによって、分散の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、そして／または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持してもよい。微生物作用の防止は、多様な抗細菌および／または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、および／または同等のものによって達成されてもよい。いくつかの場合、等張剤、例えば糖および／または塩化ナトリウムが含まれることが好ましいであろう。組成物の持続吸収は、組成物中で、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンを用いることによって達成可能である。
[0080]必要に応じて、上記に列挙する多様な他の成分と、適切な溶媒中の必要な量の活性化合物を取り込むことによって、無菌溶液を調製する。一般的に、多様な無菌活性成分を、基本的分散媒体および／または上に列挙するものから必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル内に、多様な滅菌活性成分を取り込むことによって、分散物を調製する。無菌溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥および／または凍結乾燥技術であり、該技術は、先の無菌ろ過溶液由来の任意のさらなる望ましい成分が加わった、活性成分の粉末を生じる。
[0081]配合したら、投薬配合物と適合する方式で、そして／または療法的に有効であるような量で、溶液を投与するであろう。配合物は、多様な投薬型、例えば上記の溶液タイプで容易に投与される。
[0082]本発明の療法キットは、開示するような構成要素の療法剤を含むキットである。こうしたキットは、一般的に、適切な容器手段中に、療法剤（単数または複数）の薬学的に許容されうる配合物を含有するであろう。キットは、単一の容器手段を有してもよく、そして／または、各化合物のための別個の容器手段を有してもよい。キットはまた、投与のための／構成要素を混合するための説明書も含有してもよい。説明書は、パンフレット、ＣＤ、または他のコンピュータ読み取り可能媒体であってもよい。さらに、説明書は、ダウンロード可能な内容を含有してもよい、ウェブサイトに関する情報を提供してもよい。
[0083]以下の実施例は、例示することを意図されるが、限定することは意図されない。
[0084]実施例１ 食餌補助剤の調製
[0085]配合物は、２つの部分の１１の成分からなる：
[0086]第一の部分は、１日３回の分割用量の６００ｍｇ〜１２００ｍｇのアルキルグリセロールからなる。アルキルグリセロールはサメ肝油から抽出され、そして残りの１０の成分と混合してはならない。本実施例の目的のため、アルキルグリセロールをサメ肝油（軟ゲル）の形で送達し、ここでサメ油、各１０００ｍｇは、２００ｍｇのアルキルグリセロールを含有する。
[0087]第二の部分は、効力が胃酸によって影響を受けないことを確実にするため、溶腸コーティングカプセルまたは錠剤中にある、以下の１０の成分からなる。
ａ． １日３回の分割用量にしたアルテミシニン６００ｍｇ〜１５００ｍｇ
ｂ． １日３回の分割用量にしたイデベノン３００ｍｇ
ｃ． １日３回の分割用量にしたツクリタケ６００ｍｇ〜１０００ｍｇ
ｄ． １日３回の分割用量にしたクロロフィリン３００ｍｇ
ｅ． １日３回の分割用量にしたメラトニン３０ｍｇ
ｆ． １日３回の分割用量にしたミルク・シスル７００ｍｇ
ｇ． １日３回の分割用量にしたグルコン酸亜鉛３０ｍｇ
ｈ． １日３回の分割用量にしたグルコン酸銅３ｍｇ
ｉ． １日３回の分割用量にしたビタミンＤ３ １０μｇ
ｊ． １日３回の分割用量にした酢酸レチニル１５００μｇ
[0088]アルキルグリセロール、アルテミシニン、ツクリタケおよびクロロフィリンは、コア成分を形成する。これらの４つの成分のうちいずれか１つがなくても、全配合物は、効果的に働かない可能性がある。イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、ビタミンＤ３および酢酸レチニルは、一緒に、配合物の有効性を増進する。各個体の免疫系は、いくつかの観点で特有であるため、これらの７つの成分は、易感染性の、抑圧された、または過剰に制御された免疫系を持つ患者が、配合物によりよく反応することを可能にする。
[0089]実施例２ 配合物の有効性の臨床例
[0090]組成物を上記のように配合し、そして別に示さない限り、列挙したように投与する。
[0091]慢性肝炎感染を示す５人（２人の男性および３人の女性）の成人ボランティア（年齢４１〜５７歳の範囲）をこれらの研究に用いた。ボランティアは、包括的インフォームドコンセント文書にサインした。ウイルス負荷をＰＣＲによって決定し、そして再び、免疫学的方法によって確認した。
[0092]提示および結果を表１に列挙する
表１． 結果
[0093]１）本実施例において、Ｃ型肝炎ウイルスカウントは、約３０日間で、６１５ＩＵ／ｍＬ未満に低下した。治療前、ウイルスカウントは１０９，５７０ＩＵ／ｍＬであった。
[0094]２）本実施例において、Ｂ型肝炎ウイルスカウントは、８４日間で、２，５５４，９１４ＩＵ／ｍＬから６，２０３ＩＵ／ｍＬに低下した（８４日間で９９．７６％低下した）。
[0095]３）本実施例において、低ウイルスカウントを持つ慢性Ｂ型キャリアー（ＨＢｓＡｇ陽性）は、補助剤混合物を摂取して２３日後、非キャリアー（ＨＢｓＡｇ陰性）になった。（非常に低いウイルスカウントであっても、ＨＢｓＡｇは、３００〜数千の範囲であると予期される。）
[0096]４）本実施例において、Ｃ型肝炎ウイルスカウントは、１２０日間で、９２，１５２ＩＵ／ｍＬから４，１９２ＩＵ／ｍＬ未満に低下した（１２０日間で９６％低下した）。
[0097]５）本実施例において、Ｃ型肝炎ウイルスカウントは、約９０日間で、５，８６２，７４９ＩＵ／ｍＬから３，５２５，００５ＩＵ／ｍＬに低下した（９０日間で４０％低下した）。
[0098]本発明は、上記実施例に言及して記載されてきているが、本発明の精神および範囲内に、修飾および変動が含まれることが理解されるであろう。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。

Claims (30)

  1. 混合した：
    （ａ）アルキルグリセロール；
    （ｂ）セスキテルペンラクトン；
    （ｃ）ツクリタケ（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｏｕｓ）またはその抽出物；および
    （ｄ）クロロフィリン
    から本質的になる、食餌および／または療法補助組成物。
  2. インサイチュー（単数または複数）で、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む組成物に、（ａ）を添加することによって補助組成物を形成し、そしてセスキテルペンラクトンがアルテミシニンである、請求項１の組成物。
  3. （ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む組成物が、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル（ｍｉｌｋ ｔｈｉｓｔｌｅ）、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、およびその組み合わせからなる群より選択される１またはそれより多い成分をさらに含む、請求項２の組成物。
  4. グルコン酸塩が亜鉛および銅である、請求項３の組成物。
  5. 脂溶性ビタミンがビタミンＤ３および酢酸レチニルである、請求項３の組成物。
  6. 約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む、請求項３の組成物。
  7. 混合物が、約６００〜１２００ｍｇの（ａ）、約６００〜１５００ｍｇの（ｂ）、約６００〜１０００ｍｇの（ｃ）、および約３００ｍｇの（ｄ）を含む、請求項１の組成物。
  8. 少なくとも１つの薬学的に許容されうる賦形剤をさらに含む、請求項１の組成物。
  9. （ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を含む組成物を溶腸コーティングカプセル中に配合する、請求項８の組成物。
  10. （ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を含む組成物を溶腸コーティング錠剤中に配合する、請求項８の組成物。
  11. 約６００〜１２００ｍｇの（ａ）、約６００〜１５００ｍｇの（ｂ）、約６００〜１０００ｍｇの（ｃ）、約３００ｍｇの（ｄ）、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む、請求項１の組成物。
  12. ｉ）アルキルグリセロール含有組成物を含む第一の容器；
    ｉｉ）アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリン含有組成物を含む第二の容器；
    ｉｉｉ）第一および第二の容器の組成物を混合するための手順を含む説明書；ならびに
    ｉｖ）ラベル
    を含むキット。
  13. 説明書が、第一および第二の容器の組成物を含む混合物を、その必要がある被験体に投与するための手順をさらに含む、請求項１２のキット。
  14. 第二の容器が、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、およびその組み合わせからなる群より選択される１またはそれより多い成分をさらに含む、請求項１２のキット。
  15. グルコン酸塩が亜鉛および銅である、請求項１４のキット。
  16. 脂溶性ビタミンがビタミンＤ３および酢酸レチニルである、請求項１４のキット。
  17. 混合物が、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む、請求項１４のキット。
  18. 混合物が、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、および約３００ｍｇのクロロフィリンを含む、請求項１の組成物。
  19. 第一および第二の容器の組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容されうる賦形剤をさらに含む、請求項１２のキット。
  20. アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物を溶腸コーティングカプセル中に配合する、請求項１９のキット。
  21. アルテミシニン、ツクリタケまたはその抽出物、およびクロロフィリンを含む組成物を溶腸コーティング錠剤中に配合する、請求項１９のキット。
  22. 混合物が、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケ、約３００ｍｇのクロロフィリン、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む、請求項１３のキット。
  23. 請求項１記載の食餌補助剤を被験体に投与する工程を含む、被験体の食餌を補助する方法。
  24. 食餌補助剤を前記被験体に投与する際、インサイチュー（単数または複数）で、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む組成物に、（ａ）を添加することによって補助組成物を形成する、請求項２３の方法。
  25. （ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む食餌補助剤の組成物が、イデベノン、メラトニン、ミルク・シスル、少なくとも２つの別個のグルコン酸塩、少なくとも２つの別個の脂溶性ビタミン、およびその組み合わせからなる群より選択される１またはそれより多い成分をさらに含み、そしてセスキテルペンラクトンがアルテミシニンである、請求項２３の方法。
  26. 被験体がウイルスに感染している、請求項２３の方法。
  27. ウイルスが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルス、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、トルクテノウイルス、ＪＣウイルス、およびＢＫウイルスからなる群より選択される、請求項２６の方法。
  28. 食餌補助剤を１日３回の用量で投与する、請求項２４の方法。
  29. 投与される食餌補助剤が、約６００〜１２００ｍｇのアルキルグリセロール、約６００〜１５００ｍｇのアルテミシニン、約６００〜１０００ｍｇのツクリタケまたはその抽出物、約３００ｍｇのクロロフィリン、約３００ｍｇのイデベノン、約３０ｍｇのメラトニン、約７００ｍｇのミルク・シスル、約３０ｍｇのグルコン酸亜鉛、約３ｍｇのグルコン酸銅、約１０μｇのビタミンＤ３、および約１５００μｇの酢酸レチニルを含む、請求項２８の方法。
  30. 食餌補助剤の投与がウイルス負荷を減少させる、請求項２６の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020528896A (ja) * 2017-07-24 2020-10-01 レダッグ クロップ プロテクション リミテッド 除草剤として有用なベンゾオキサジノン誘導体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9750705B2 (en) 2012-08-31 2017-09-05 The Regents Of The University Of California Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
KR101639128B1 (ko) * 2013-10-29 2016-07-13 울산대학교 산학협력단 플라스마로젠 전구체, 플라스마로젠 또는 플라스마로젠 유사체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2015064960A1 (ko) * 2013-10-29 2015-05-07 울산대학교 산학협력단 플라스마로젠 전구체, 플라스마로젠 또는 플라스마로젠 유사체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 또는 치료용 약학조성물
ES2843553B2 (es) * 2020-01-17 2022-01-17 Consejo Superior Investigacion Tirosinasa de champinon como inhibidor del virus de la hepatitis c
KR102292147B1 (ko) * 2020-11-18 2021-08-23 주식회사 차백신연구소 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8016A (en) * 1851-04-01 Improvement in the manufacture of india-rubber
US8029A (en) * 1851-04-08 Kellogg
US9000A (en) * 1852-06-08 Process for making axes
WO2008079030A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Fonterra Co-Operative Group Limited Methods of immune or haematological enhancement, inhibiting tumour formation or growth, and treating or preventing cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0188040B1 (en) * 1985-01-11 1991-08-14 Abbott Laboratories Limited Slow release solid preparation
US5858389A (en) * 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP2002097152A (ja) * 2000-09-22 2002-04-02 Rikomu:Kk 抗腫瘍組成物
US6743770B2 (en) * 2001-02-14 2004-06-01 Functional Foods, Inc. Nutritional supplement for the management of stress
JP2005528383A (ja) * 2002-04-10 2005-09-22 ミラー，フレッド，エイチ． 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム
US8486374B2 (en) * 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US20060263474A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Cadbury Adams Usa Llc. Enhanced flavor-release comestible compositions and methods for same
TW200538158A (en) * 2004-03-25 2005-12-01 Showa Denko Kk A skin care and cosmetic preparation containing an inositol derivative
US20060062859A1 (en) * 2004-08-05 2006-03-23 Kenneth Blum Composition and method to optimize and customize nutritional supplement formulations by measuring genetic and metabolomic contributing factors to disease diagnosis, stratification, prognosis, metabolism, and therapeutic outcomes
US20090004302A1 (en) * 2004-10-15 2009-01-01 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and Therapeutic Compositions Comprising Plant Extracts for the Treatment of Cancer
WO2007036947A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Ipca Laboratories Limited Delayed release anti-malarial composition
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
NZ555163A (en) * 2007-05-14 2010-05-28 Fonterra Co Operative Group Methods of immune or hematological enhancement, inhibiting tumour formation or growth, and treating or preventing cancer, cancer symptoms, or the symptoms of cancer treatments

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8016A (en) * 1851-04-01 Improvement in the manufacture of india-rubber
US8029A (en) * 1851-04-08 Kellogg
US9000A (en) * 1852-06-08 Process for making axes
WO2008079030A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Fonterra Co-Operative Group Limited Methods of immune or haematological enhancement, inhibiting tumour formation or growth, and treating or preventing cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020528896A (ja) * 2017-07-24 2020-10-01 レダッグ クロップ プロテクション リミテッド 除草剤として有用なベンゾオキサジノン誘導体
JP7295088B2 (ja) 2017-07-24 2023-06-20 レダッグ クロップ プロテクション リミテッド 除草剤として有用なベンゾオキサジノン誘導体

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