JP2013536864A5 - - Google Patents
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さらに別の局面において、血液サンプルを、マレイン酸ベトリキサバン結晶フォームＩＩまたはフォームＩＩＩと接触させる工程を含む、そのサンプルの凝固を阻害するための方法が提供される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
フォームＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目２）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目２に記載の結晶形態。
（項目４）
図２または図３に示されるＸ線粉末回折パターンに近似するＸ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
約２１３℃の融点を有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目６）
ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを含む単位セルを有し、ここでベトリキサバンのイミンＮはプロトン化され、そして該マレイン酸の対イオンに対してイオン性Ｈ結合を形成する、項目１に記載の結晶形態。
（項目７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２８４Å、ｂ＝１８．０８２Å、ｃ＝１８．６８１Å、α＝７１．２２°、β＝８６．７６°、γ＝８９．６９°、およびＶ＝２６４５Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目８）
２７３Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．４１９Å、ｂ＝１８．１１３Å、ｃ＝１８．７３Å、α＝７１．１４°、β＝８６．７１°、γ＝８９．３１°、およびＶ＝２６９９Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目９）
無水物である、項目１に記載の結晶形態。
（項目１０）
フォームＩＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目１１）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：２．２°２θ、４．９°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１７．４°２θ、および２２．４°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、２．２°２θ、２．９°２θ、４．９°２θ、９．６°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１６．３°２θ、１７．４°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、１９．４°２θ、２０．７°２θ、２２．０°２θ、２２．４°２θ、２２．９°２θ、２４．２°２θ、２４．６°２θ、２６．５°２θ、２９．０°２θ、２９．３°２θ、および３０．３°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１４）
半水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１５）
チャネル水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記単位中に、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを有する、非対称性の単位セルを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２３６９Å、ｂ＝１８．３６３９Å、ｃ＝１８．５６２３Å、α＝１０７．０４５°、β＝９３．７５８°、γ＝９１．４５９°、およびＶ＝２６７５．７Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１８）
薬学的に受容可能なキャリア、および項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、組成物。
（項目１９）
被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
前記状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器官の装着に関連する血栓性合併症から成る群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記状態が脳卒中であり、そして前記被験体が心房細動患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記状態が血栓症であり、そして前記被験体が医学的に病気である患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記状態が心筋梗塞または脳卒中であり、そして前記被験体が心筋梗塞事象または脳卒中事象を有した患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
心房細動を有する患者において、脳卒中を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
医学的に病気である患者において、血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
前記医学的に病気である患者は、急性の医学的に病気である患者である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
患者における深部静脈血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
股関節部または膝の手術を有する患者における血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
急性冠症候群患者における動脈血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
以前の事象を有した患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防のための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
血栓症の処置を必要とする被験体において血栓症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
血液サンプルの凝固を阻害するための方法であって、該サンプルを、項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態と接触させる工程を含む、方法。
（項目３４）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒、ならびに必要に応じて水を含む、方法。
（項目３５）
前記冷却する工程の前に、項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態のシードを、前記溶液に添加する工程をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記組成物は、約５０℃〜約７０℃の温度に加熱される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記溶液は、約０℃まで冷却される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記溶媒中の水とエタノールとの比は、約１：１ｖ／ｖまでである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
ベトリキサバンの遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を、エタノールおよび必要に応じて水を含む溶媒中に含む組成物を、約４５℃〜約６０℃の温度まで加熱する工程、
フォームＩＩのシード結晶を添加する工程、および
該溶液を約３０℃以下であるが該溶媒の凍結温度より上まで冷却し、該結晶を回収し、そして該結晶を、約１％以下の水含有量まで乾燥させる工程
を含む、方法。
（項目４１）
項目１０〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、少なくとも５０容積％の水を含み、そしてエタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒を必要に応じて含む、方法。
（項目４２）
前記溶媒は、少なくとも７５容積％の水を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
ベトリキサバンを調製するための方法であって、該方法は、化合物Ｃ：
を、約８℃〜約１２℃の間の温度で３時間以上の期間にわたってリチウムジメチルアミド（ＬｉＮ（ＣＨ ３ ） ２ ）が加えられる反応条件下で、該リチウムジメチルアミドと反応させる工程を含む、方法。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
フォームＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目２）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目２に記載の結晶形態。
（項目４）
図２または図３に示されるＸ線粉末回折パターンに近似するＸ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
約２１３℃の融点を有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目６）
ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを含む単位セルを有し、ここでベトリキサバンのイミンＮはプロトン化され、そして該マレイン酸の対イオンに対してイオン性Ｈ結合を形成する、項目１に記載の結晶形態。
（項目７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２８４Å、ｂ＝１８．０８２Å、ｃ＝１８．６８１Å、α＝７１．２２°、β＝８６．７６°、γ＝８９．６９°、およびＶ＝２６４５Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目８）
２７３Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．４１９Å、ｂ＝１８．１１３Å、ｃ＝１８．７３Å、α＝７１．１４°、β＝８６．７１°、γ＝８９．３１°、およびＶ＝２６９９Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目９）
無水物である、項目１に記載の結晶形態。
（項目１０）
フォームＩＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目１１）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：２．２°２θ、４．９°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１７．４°２θ、および２２．４°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、２．２°２θ、２．９°２θ、４．９°２θ、９．６°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１６．３°２θ、１７．４°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、１９．４°２θ、２０．７°２θ、２２．０°２θ、２２．４°２θ、２２．９°２θ、２４．２°２θ、２４．６°２θ、２６．５°２θ、２９．０°２θ、２９．３°２θ、および３０．３°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１４）
半水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１５）
チャネル水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記単位中に、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを有する、非対称性の単位セルを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２３６９Å、ｂ＝１８．３６３９Å、ｃ＝１８．５６２３Å、α＝１０７．０４５°、β＝９３．７５８°、γ＝９１．４５９°、およびＶ＝２６７５．７Å ３ を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１８）
薬学的に受容可能なキャリア、および項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、組成物。
（項目１９）
被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
前記状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器官の装着に関連する血栓性合併症から成る群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記状態が脳卒中であり、そして前記被験体が心房細動患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記状態が血栓症であり、そして前記被験体が医学的に病気である患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記状態が心筋梗塞または脳卒中であり、そして前記被験体が心筋梗塞事象または脳卒中事象を有した患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
心房細動を有する患者において、脳卒中を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
医学的に病気である患者において、血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
前記医学的に病気である患者は、急性の医学的に病気である患者である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
患者における深部静脈血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
股関節部または膝の手術を有する患者における血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
急性冠症候群患者における動脈血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
以前の事象を有した患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防のための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
血栓症の処置を必要とする被験体において血栓症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
血液サンプルの凝固を阻害するための方法であって、該サンプルを、項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態と接触させる工程を含む、方法。
（項目３４）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒、ならびに必要に応じて水を含む、方法。
（項目３５）
前記冷却する工程の前に、項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態のシードを、前記溶液に添加する工程をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記組成物は、約５０℃〜約７０℃の温度に加熱される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記溶液は、約０℃まで冷却される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記溶媒中の水とエタノールとの比は、約１：１ｖ／ｖまでである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
ベトリキサバンの遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を、エタノールおよび必要に応じて水を含む溶媒中に含む組成物を、約４５℃〜約６０℃の温度まで加熱する工程、
フォームＩＩのシード結晶を添加する工程、および
該溶液を約３０℃以下であるが該溶媒の凍結温度より上まで冷却し、該結晶を回収し、そして該結晶を、約１％以下の水含有量まで乾燥させる工程
を含む、方法。
（項目４１）
項目１０〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、少なくとも５０容積％の水を含み、そしてエタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒を必要に応じて含む、方法。
（項目４２）
前記溶媒は、少なくとも７５容積％の水を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
ベトリキサバンを調製するための方法であって、該方法は、化合物Ｃ：
を、約８℃〜約１２℃の間の温度で３時間以上の期間にわたってリチウムジメチルアミド（ＬｉＮ（ＣＨ ３ ） ２ ）が加えられる反応条件下で、該リチウムジメチルアミドと反応させる工程を含む、方法。
Claims (44)
- フォームＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
- 少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、請求項２に記載の結晶形態。
- 図２または図３に示されるＸ線粉末回折パターンに近似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
- 約２１３℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶形態。
- ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを含む単位セルを有し、ここでベトリキサバンのイミンＮはプロトン化され、そして該マレイン酸の対イオンに対してイオン性Ｈ結合を形成する、請求項１に記載の結晶形態。
- １００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２８４Å、ｂ＝１８．０８２Å、ｃ＝１８．６８１Å、α＝７１．２２°、β＝８６．７６°、γ＝８９．６９°、およびＶ＝２６４５Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
- ２７３Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．４１９Å、ｂ＝１８．１１３Å、ｃ＝１８．７３Å、α＝７１．１４°、β＝８６．７１°、γ＝８９．３１°、およびＶ＝２６９９Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。
- 無水物である、請求項１に記載の結晶形態。
- フォームＩＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
- 少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：２．２°２θ、４．９°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１７．４°２θ、および２２．４°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
- 前記Ｘ線粉末回折パターンが、２．２°２θ、２．９°２θ、４．９°２θ、９．６°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１６．３°２θ、１７．４°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、１９．４°２θ、２０．７°２θ、２２．０°２θ、２２．４°２θ、２２．９°２θ、２４．２°２θ、２４．６°２θ、２６．５°２θ、２９．０°２θ、２９．３°２θ、および３０．３°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、請求項１１に記載の結晶形態。
- 水和物である、請求項１０に記載の結晶形態。
- 半水和物である、請求項１０に記載の結晶形態。
- チャネル水和物である、請求項１０に記載の結晶形態。
- 前記単位中に、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを有する、非対称性の単位セルを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
- １００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２３６９Å、ｂ＝１８．３６３９Å、ｃ＝１８．５６２３Å、α＝１０７．０４５°、β＝９３．７５８°、γ＝９１．４５９°、およびＶ＝２６７５．７Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶形態。
- 薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、組成物。
- 被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器官の装着に関連する血栓性合併症から成る群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
- 前記状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
- 前記状態が脳卒中であり、そして前記被験体が心房細動患者である、請求項２０に記載の組成物。
- 前記状態が血栓症であり、そして前記被験体が医学的に病気である患者である、請求項２０に記載の組成物。
- 前記状態が心筋梗塞または脳卒中であり、そして前記被験体が心筋梗塞事象または脳卒中事象を有した患者である、請求項２０に記載の組成物。
- 心房細動を有する患者において、脳卒中を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 医学的に病気である患者において、血栓症を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記医学的に病気である患者は、急性の医学的に病気である患者である、請求項２６に記載の組成物。
- 患者における深部静脈血栓症を予防または処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 股関節部または膝の手術を有する患者における血栓症を予防または処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 急性冠症候群患者における動脈血栓症を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 以前の事象を有した患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防のための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 血栓症の処置を必要とする被験体において血栓症を処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１８に記載の組成物を含む、組成物。
- 血液サンプルの凝固を阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を含み、そして該組成物は、該サンプルと接触されることを特徴とする、組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒、ならびに必要に応じて水を含む、方法。 - 前記冷却する工程の前に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態のシードを、前記溶液に添加する工程をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記組成物は、約５０℃〜約７０℃の温度に加熱される、請求項３４に記載の方法。
- 前記溶液は、約０℃まで冷却される、請求項３４に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、エタノールである、請求項３４に記載の方法。
- 前記溶媒中の水とエタノールとの比は、約１：１ｖ／ｖまでである、請求項３８に記載の方法。
- 請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
ベトリキサバンの遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を、エタノールおよび必要に応じて水を含む溶媒中に含む組成物を、約４５℃〜約６０℃の温度まで加熱する工程、
フォームＩＩのシード結晶を添加する工程、および
該溶液を約３０℃以下であるが該溶媒の凍結温度より上まで冷却し、該結晶を回収し、そして該結晶を、約１％以下の水含有量まで乾燥させる工程
を含む、方法。 - 請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、少なくとも５０容積％の水を含み、そしてエタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒を必要に応じて含む、方法。 - 前記溶媒は、少なくとも７５容積％の水を含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、エタノールである、請求項４１に記載の方法。
- ベトリキサバンを調製するための方法であって、該方法は、化合物Ｃ：
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