JP2013533750A5 - - Google Patents
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さらなる実施形態は、表1〜3または表4〜6または表7〜9または表E2に記載されているAARSタンパク質フラグメントまたはARRSタンパク質フラグメントをコードする核酸の投与による、tRNA合成酵素の発現、活性または時空間的位置の調節不全により仲介される疾患または障害の治療法を含む。本実施形態の一態様では、疾患は、癌、神経障害、糖尿病および炎症性障害からなる群より選択される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EUのエンドトキシンを有し、かつ実質的に無血清である、組成物。
(項目2)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記AARSタンパク質フラグメントが非カノニカルな生物活性を含む、項目1〜2のいずれかに記載の組成物。
(項目4)
前記非カノニカルな生物活性が、細胞外シグナル伝達の調節、好中球活性化の調節、細胞接着または走化性の調節、転写の調節、サイトカイン産生または活性の調節、炎症の調節およびサイトカイン受容体活性の調節から選択される、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記非カノニカルな生物活性が遺伝子転写の調節である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目1〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目8)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目9)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目10)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目11)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目12)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目1〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目13)
前記AARSタンパク質フラグメントが少なくとも90%の単分散である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目12または13に記載の組成物。
(項目15)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目12〜14のいずれかに記載の組成物。
(項目16)
約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個のアミノ酸の置換、削除および/または付加により、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列とは異なる少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記改変タンパク質フラグメントが未改変の前記タンパク質の非カノニカルな活性を実質的に保持し、溶解度が少なくとも約10mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンがを有し、かつ実質的に血清が混入していない、組成物。
(項目17)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する単離抗体を含む組成物であって、前記AARSタンパク質フラグメントに対する前記抗体の親和性が、対応する完全長AARSポリペプチドに対するその親和性よりも約10倍強く、前記抗体が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性に拮抗する、組成物。
(項目18)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する単離抗体を含む組成物であって、前記抗体が、前記AARSタンパク質フラグメントに対する少なくとも約10nMの親和性と、対応する完全長AARSポリペプチドに対する少なくとも約100nMの親和性とを有する、組成物。
(項目19)
前記抗体が、表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目20)
前記抗体が、配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目21)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目22)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記AARSタンパク質フラグメントと結合する結合パートナーとを含む、バイオアッセイ系。
(項目23)
前記結合パートナーが、細胞表面受容体タンパク質、核酸、脂質膜、細胞調節タンパク質、酵素および転写因子からなる群より選択される、項目22に記載のバイオアッセイ系。
(項目24)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載の組成物。
(項目25)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、少なくとも1個の細胞が前記AARSタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む操作された細胞集団とを含み、前記細胞が無血清培地で増殖することができる、細胞組成物。
(項目26)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記タンパク質フラグメントと結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分を含む細胞と、前記AARSタンパク質フラグメントと前記細胞外受容体との結合または相互作用を調節する約2000ダルトン未満の分子または第二のポリペプチドとを含む、検出系。
(項目27)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記タンパク質フラグメントと特異的に結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分を含む細胞とを含み、前記細胞が、前記細胞表面受容体またはその細胞外部分のレベルまたは活性の変化の検出を可能にする指示分子を含む、診断系。
(項目28)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載されているアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、少なくとも1個の細胞が前記AARSタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む操作された細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清増殖培地と、無菌容器とを含む、細胞増殖装置。
(項目29)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSスプライスバリアント固有のスプライス部位を標的とする配列を含む、アンチセンスまたはRNA干渉(RNAi)剤。
(項目30)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントが、結合パートナー特異的と結合して生理作用を及ぼし、かつ少なくとも約5mg/mLの溶解度を有する治療用組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満であるのエンドトキシンを有する、治療用組成物。
(項目31)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目29に記載の治療用組成物。
(項目32)
前記結合パートナーが、細胞表面受容体、核酸、脂質膜、調節タンパク質、酵素および転写因子からなる群より選択される、項目29または30に記載の治療用組成物。
(項目33)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目29または30に記載の治療用組成物。
(項目34)
前記AARS融合タンパク質が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目35)
前記AARS融合タンパク質が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目32に記載の治療用組成物。
(項目36)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目37)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目38)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目32に記載の治療用組成物。
(項目39)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目29〜30のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目40)
前記AARSタンパク質フラグメントが少なくとも90%の単分散である、項目29〜30のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目41)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目39に記載の治療用組成物。
(項目42)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目39に記載の治療用組成物。
(項目43)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一である少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンを有する、組成物。
(項目44)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、それと共有結合または非共有結合している少なくとも1つの部分とを含む、組成物。
(項目45)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目42に記載の組成物。
(項目46)
前記部分が検出可能な標識である、項目42または43に記載の組成物。
(項目47)
前記部分が水溶性ポリマーである、項目42または43に記載の組成物。
(項目48)
前記水溶性ポリマーがPEGである、項目42または43に記載の組成物。
(項目49)
前記部分が前記タンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目42または43に記載の組成物。
(項目50)
前記部分が前記タンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目42または43に記載の組成物。
(項目51)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと結合した固体基質を含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度を有する、組成物。
(項目52)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する結合物質を含み、前記結合物質が、前記タンパク質フラグメントに対して少なくとも約1nMの親和性を有する、組成物。
(項目53)
前記結合物質が、表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目52に記載の組成物。
(項目54)
前記結合物質が、配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目52に記載の組成物。
(項目55)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目52に記載の組成物。
(項目56)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントのアミノ酸配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目57)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目56に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目58)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかの配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目59)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される、項目58に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目60)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかの配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列から本質的になる、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目61)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される、項目60に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目62)
非カノニカルな生物活性を含む、項目61に記載のポリペプチド。
(項目63)
前記非カノニカルな生物活性が、細胞外シグナル伝達の調節、好中球活性化の調節、細胞接着または走化性の調節、転写の調節、サイトカイン産生または活性の調節、炎症の調節およびサイトカイン受容体活性の調節から選択される、項目62に記載のポリペプチド。
(項目64)
前記非カノニカルな生物活性が転写の調節である、項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目62に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目67)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目68)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目69)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目70)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目71)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目62に記載の組成物。
(項目72)
少なくとも90%の単分散であるAARSタンパク質フラグメントを含む、項目62に記載の組成物。
(項目73)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目62に記載の組成物。
(項目74)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目62に記載の組成物。
(項目75)
項目60に記載の単離AARSポリペプチド、前記AARSポリペプチドの結合パートナーまたはその両方に対する結合特異性を示し、前記AARSポリペプチドに対する親和性が、対応する完全長AARSポリペプチドに対するその親和性よりも約10倍強い、抗体。
(項目76)
表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目75に記載の抗体。
(項目77)
配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目75または76のいずれかに記載の抗体。
(項目78)
単離AARSポリペプチドとの結合に関して、項目75〜77のいずれかに記載の抗体と競合する抗体。
(項目79)
項目62に記載の単離AARSポリペプチドまたは前記AARSポリペプチドの結合パートナーに対して結合特異性を示す結合物質。
(項目80)
ペプチド、可溶性受容体、アドネクチン、小分子およびアプタマーから選択される、項目79に記載の結合物質。
(項目81)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目75〜80のいずれか1項に記載の抗体または結合物質。
(項目82)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性を刺激する、項目75〜80のいずれか1項に記載の抗体または結合物質。
(項目83)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントをコードするヌクレオチド配列、少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアント、そのフラグメントまたは相補体を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチド。
(項目84)
前記ヌクレオチド配列が、配列番号13、配列番号15、配列番号36、配列番号29、配列番号84、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65および配列番号110からなる群より選択される配列と少なくとも80%同一である、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目85)
前記ヌクレオチド配列が細菌発現に対してコドン最適化されている、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目86)
配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108および配列番号113から選択される配列と少なくとも80%同一である、項目85に記載のポリヌクレオチド。
(項目87)
項目83に記載のポリヌクレオチドと少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるヌクレオチド配列またはその相補体を含む、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目88)
項目83に記載のポリヌクレオチドと少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるヌクレオチド配列またはその相補体から実質的になる、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目89)
項目83に記載のポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチド。
(項目90)
プライマー、プローブおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、項目89に記載のポリヌクレオチド。
(項目91)
前記AARSポリヌクレオチドの固有のスプライス部位と特異的にハイブリダイズする、項目90に記載のポリヌクレオチド。
(項目92)
試料中のAARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する1つ以上の結合物質と接触させ、前記結合物質の有無を検出し、これにより前記AARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目93)
試料中のAARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定する方法であって、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のタンパク質フラグメントを特異的に同定することができる検出器で前記試料を解析し、これにより前記AARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目94)
前記検出器が、質量分析器(MS)、フローサイトメータ、タンパク質撮像装置、酵素結合免疫吸着測定(ELISA)またはタンパク質マイクロアレイである、項目93に記載の方法。
(項目95)
試料中のAARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、項目83に記載のAARSポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする1つ以上のオリゴヌクレオチドと接触、前記試料中の前記オリゴヌクレオチドの有無を検出し、これにより前記AARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目96)
試料中のAARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、項目83に記載のAARSポリヌクレオチドを特異的に増幅する少なくとも2つのオリゴヌクレオチドと接触させることと、増幅反応を行うことと、増幅産物の有無を検出することと、これにより前記AARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在または有無を決定することとを含む、方法。
(項目97)
前記オリゴヌクレオチドが、AARSスプライスバリアントに固有のスプライス部位と特異的にハイブリダイズするか、またはこれを特異的に増幅する、項目95または96に記載の方法。
(項目98)
前記AARSタンパク質フラグメントまたはスプライスバリアントの存在またはレベルを、対照試料または所与の値と比較することをさらに含む、項目95〜97のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
前記試料の状態を特徴付けて、それを前記対照と区別することをさらに含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記試料および対照が細胞または組織を含む項目98に記載の方法であって、異なる種間の細胞もしくは組織、異なる組織もしくは器官の細胞、異なる細胞発生段階の細胞、異なる細胞分化段階の細胞、異なる生理状態の細胞、または健常細胞と疾患細胞を区別することを含む、方法。
(項目101)
表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチドまたはその1つ以上の細胞結合パートナーと特異的に結合する化合物を同定する方法であって、a)前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方を適当な条件下で少なくとも1つの試験化合物と結合させ、b)前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方と前記試験化合物との結合を検出することにより、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方と特異的に結合する化合物を同定することを含む、方法。
(項目102)
前記試験化合物が、ポリペプチドもしくはペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、ペプチド模倣物または小分子である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記試験化合物が、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカルな生物活性を完全にまたは部分的に刺激する、項目101に記載の方法。
(項目104)
前記試験化合物が、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカルな生物活性に完全にまたは部分的に拮抗する、項目101に記載の方法。
(項目105)
項目101〜104のいずれか1項に記載の方法により同定される化合物。
(項目106)
項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチド、項目75〜82のいずれか1項に記載の抗体もしくは結合物質、項目83〜91のいずれか1項に記載のAARSポリヌクレオチドまたは項目105に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目107)
対象における免疫応答で刺激を引き起こさない、項目106に記載の医薬組成物。
(項目108)
対象における免疫応答を刺激する少なくとも1つのアジュバントを含む、項目106に記載の医薬組成物。
(項目109)
細胞の細胞活性またはタンパク質を調節する方法であって、前記細胞またはタンパク質を、項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチド、項目75〜82のいずれか1項に記載の抗体または結合物質、項目83〜91のいずれか1項に記載のAARSポリヌクレオチド、項目105に記載の化合物または項目108に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
(項目110)
前記細胞活性が、細胞増殖、細胞分化、細胞シグナル伝達、遺伝子転写、血管新生、細胞結合、代謝、サイトカイン産生または活性、サイトカイン受容体活性および炎症から選択される、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記細胞の型が、脂肪前駆細胞、骨髄、好中球、血液細胞、肝細胞、アストロサイト、間葉系幹細胞および骨格筋細胞からなる群より選択される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記細胞が対象中に存在する、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記対象の治療を含み、前記対象が、腫瘍性疾患に関連した状態、免疫系の疾患もしくは状態、炎症性障害、感染症、代謝性疾患、神経細胞/神経疾患、筋/心血管疾患、造血異常に関連した疾患、血管新生異常に関連した疾患または異常な細胞生存に関連した疾患を有する、項目112に記載の方法。
(項目114)
医薬化合物を製造するプロセスであって、
a)表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸のAARSタンパク質フラグメントの存在下で、1つ以上の候補化合物のin vitroスクリーニングを行って、前記AARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する化合物を同定することと、
b)工程a)で同定された化合物に対して細胞ベースのアッセイを行って、前記AARSタンパク質フラグメントの1つ以上の非カノニカルな活性を調節する化合物を同定し、
c)工程b)で同定された化合物の構造活性相関(SAR)を任意に評価してその構造を前記非カノニカルな活性の調節と関連付け、前記化合物を任意に誘導して前記非カノニカルな活性を調節するその能力を改変し、
d)ヒトでの使用に十分な量の工程b)で同定された化合物または工程c)で誘導体化された化合物を生産することにより、医薬化合物を製造することと
を含む、方法。
(項目115)
医薬化合物を製造するプロセスであって、
a)表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかのAARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分の存在下で、1つ以上の候補化合物のin vitroスクリーニングを行って、前記細胞表面受容体またはその細胞外部分と特異的に結合する化合物を同定し、
b)工程a)で同定された化合物に関して細胞ベースのアッセイを行って、前記AARSタンパク質フラグメントの1つ以上の非カノニカルな活性を調節する化合物を同定し、
c)工程b)で同定された化合物の構造活性相関(SAR)を任意に評価してその構造を前記非カノニカルな活性の調節と関連付け、前記化合物を任意に誘導して前記非カノニカルな活性を調節するその能力を改変し、
d)ヒトでの使用に十分な量の工程b)で同定された化合物または工程c)で誘導体化された化合物を生産することにより、医薬化合物を製造すること
を含む、方法。
(項目116)
少なくとも1個の細胞が、異種性完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、操作された細胞集団を含み、前記細胞が無血清培地中で増殖することができる、細胞組成物。
(項目117)
前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質が、AARSタンパク質フラグメントの精製を容易にする異種性の精製タグまたはエピトープタグを含む、項目116に記載の細胞組成物。
(項目118)
前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質が、切断時の前記AARSタンパク質フラグメントの生成を可能にする異種性タンパク質分解部位を含む、項目116または117に記載の細胞組成物。
(項目119)
細胞内で項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチドをin situで作製する方法であって、i)異種性完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を細胞内で発現させることを含み、前記細胞が、前記異種性完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を切断して前記AARSポリペプチドを生成することができるプロテアーゼを含む、方法。
(項目120)
項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチドを作製する方法であって、単離完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を、前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を切断してAARSポリペプチドを生成することができるプロテアーゼと接触させることを含む、方法。
(項目121)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントのタンパク質分解生成を可能にする異種性タンパク質分解部位を含む、操作された完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質。
(項目122)
単離完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素タンパク質を含み、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンを有し、かつ実質的に無血清である、組成物。
(項目123)
前記完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素タンパク質が、少なくとも10mg/mLの濃度で存在し、かつ少なくとも90%の単分散である、項目122に記載の組成物。
(項目124)
表1〜3または表4〜6または表7〜9または表E2に記載のAARSタンパク質フラグメントまたは前記ARRSタンパク質フラグメントをコードする核酸の投与による、tRNA合成酵素の発現、活性または時空間的位置の調節不全により仲介される疾患または障害の治療法。
(項目125)
前記疾患が、癌、神経障害、糖尿病および炎症性障害からなる群より選択される、項目124に記載の方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EUのエンドトキシンを有し、かつ実質的に無血清である、組成物。
(項目2)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記AARSタンパク質フラグメントが非カノニカルな生物活性を含む、項目1〜2のいずれかに記載の組成物。
(項目4)
前記非カノニカルな生物活性が、細胞外シグナル伝達の調節、好中球活性化の調節、細胞接着または走化性の調節、転写の調節、サイトカイン産生または活性の調節、炎症の調節およびサイトカイン受容体活性の調節から選択される、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記非カノニカルな生物活性が遺伝子転写の調節である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目1〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目8)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目9)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目10)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目11)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目6に記載のAARS融合タンパク質。
(項目12)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目1〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目13)
前記AARSタンパク質フラグメントが少なくとも90%の単分散である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目12または13に記載の組成物。
(項目15)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目12〜14のいずれかに記載の組成物。
(項目16)
約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個のアミノ酸の置換、削除および/または付加により、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列とは異なる少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記改変タンパク質フラグメントが未改変の前記タンパク質の非カノニカルな活性を実質的に保持し、溶解度が少なくとも約10mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンがを有し、かつ実質的に血清が混入していない、組成物。
(項目17)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する単離抗体を含む組成物であって、前記AARSタンパク質フラグメントに対する前記抗体の親和性が、対応する完全長AARSポリペプチドに対するその親和性よりも約10倍強く、前記抗体が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性に拮抗する、組成物。
(項目18)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する単離抗体を含む組成物であって、前記抗体が、前記AARSタンパク質フラグメントに対する少なくとも約10nMの親和性と、対応する完全長AARSポリペプチドに対する少なくとも約100nMの親和性とを有する、組成物。
(項目19)
前記抗体が、表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目20)
前記抗体が、配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目21)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目17または18のいずれかに記載の組成物。
(項目22)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記AARSタンパク質フラグメントと結合する結合パートナーとを含む、バイオアッセイ系。
(項目23)
前記結合パートナーが、細胞表面受容体タンパク質、核酸、脂質膜、細胞調節タンパク質、酵素および転写因子からなる群より選択される、項目22に記載のバイオアッセイ系。
(項目24)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目22に記載の組成物。
(項目25)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、少なくとも1個の細胞が前記AARSタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む操作された細胞集団とを含み、前記細胞が無血清培地で増殖することができる、細胞組成物。
(項目26)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記タンパク質フラグメントと結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分を含む細胞と、前記AARSタンパク質フラグメントと前記細胞外受容体との結合または相互作用を調節する約2000ダルトン未満の分子または第二のポリペプチドとを含む、検出系。
(項目27)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、前記タンパク質フラグメントと特異的に結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分を含む細胞とを含み、前記細胞が、前記細胞表面受容体またはその細胞外部分のレベルまたは活性の変化の検出を可能にする指示分子を含む、診断系。
(項目28)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載されているアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、少なくとも1個の細胞が前記AARSタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む操作された細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清増殖培地と、無菌容器とを含む、細胞増殖装置。
(項目29)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSスプライスバリアント固有のスプライス部位を標的とする配列を含む、アンチセンスまたはRNA干渉(RNAi)剤。
(項目30)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントが、結合パートナー特異的と結合して生理作用を及ぼし、かつ少なくとも約5mg/mLの溶解度を有する治療用組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満であるのエンドトキシンを有する、治療用組成物。
(項目31)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目29に記載の治療用組成物。
(項目32)
前記結合パートナーが、細胞表面受容体、核酸、脂質膜、調節タンパク質、酵素および転写因子からなる群より選択される、項目29または30に記載の治療用組成物。
(項目33)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目29または30に記載の治療用組成物。
(項目34)
前記AARS融合タンパク質が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目35)
前記AARS融合タンパク質が、前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目32に記載の治療用組成物。
(項目36)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目37)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目32に記載の治療用組成物。
(項目38)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目32に記載の治療用組成物。
(項目39)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目29〜30のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目40)
前記AARSタンパク質フラグメントが少なくとも90%の単分散である、項目29〜30のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目41)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目39に記載の治療用組成物。
(項目42)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目39に記載の治療用組成物。
(項目43)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一である少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントを含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンを有する、組成物。
(項目44)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと、それと共有結合または非共有結合している少なくとも1つの部分とを含む、組成物。
(項目45)
前記AARSタンパク質フラグメントが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目42に記載の組成物。
(項目46)
前記部分が検出可能な標識である、項目42または43に記載の組成物。
(項目47)
前記部分が水溶性ポリマーである、項目42または43に記載の組成物。
(項目48)
前記水溶性ポリマーがPEGである、項目42または43に記載の組成物。
(項目49)
前記部分が前記タンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目42または43に記載の組成物。
(項目50)
前記部分が前記タンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目42または43に記載の組成物。
(項目51)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと結合した固体基質を含み、前記タンパク質フラグメントの溶解度が少なくとも約5mg/mLである組成物であって、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度を有する、組成物。
(項目52)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質フラグメントと特異的に結合する結合物質を含み、前記結合物質が、前記タンパク質フラグメントに対して少なくとも約1nMの親和性を有する、組成物。
(項目53)
前記結合物質が、表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目52に記載の組成物。
(項目54)
前記結合物質が、配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目52に記載の組成物。
(項目55)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目52に記載の組成物。
(項目56)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントのアミノ酸配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目57)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目56に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目58)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかの配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目59)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される、項目58に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目60)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかの配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列から本質的になる、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目61)
前記AARSポリペプチドが、配列番号12、配列番号14、配列番号35、配列番号28、配列番号83、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64および配列番号109からなる群より選択される、項目60に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
(項目62)
非カノニカルな生物活性を含む、項目61に記載のポリペプチド。
(項目63)
前記非カノニカルな生物活性が、細胞外シグナル伝達の調節、好中球活性化の調節、細胞接着または走化性の調節、転写の調節、サイトカイン産生または活性の調節、炎症の調節およびサイトカイン受容体活性の調節から選択される、項目62に記載のポリペプチド。
(項目64)
前記非カノニカルな生物活性が転写の調節である、項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記AARSタンパク質フラグメントが異種ポリペプチドと融合している、項目62に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を実質的に保持している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目67)
前記AARSタンパク質フラグメントの非カノニカルな活性を抑制する、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目68)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのN末端に結合している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目69)
前記異種ポリペプチドが、前記AARSタンパク質フラグメントのC末端に結合している、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目70)
前記異種ポリペプチドが、精製タグ、エピトープタグ、標的化配列、シグナルペプチド、膜転位配列およびPK調節物質からなる群より選択される、項目65に記載のAARS融合タンパク質。
(項目71)
AARSタンパク質フラグメントを少なくとも約10mg/mLの濃度で含む、項目62に記載の組成物。
(項目72)
少なくとも90%の単分散であるAARSタンパク質フラグメントを含む、項目62に記載の組成物。
(項目73)
約3%未満の高分子量凝集タンパク質を含む、項目62に記載の組成物。
(項目74)
PBS中少なくとも10mg/mLの濃度に4℃で1週間保管された場合に3%未満の凝集を示す、項目62に記載の組成物。
(項目75)
項目60に記載の単離AARSポリペプチド、前記AARSポリペプチドの結合パートナーまたはその両方に対する結合特異性を示し、前記AARSポリペプチドに対する親和性が、対応する完全長AARSポリペプチドに対するその親和性よりも約10倍強い、抗体。
(項目76)
表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のAARSポリペプチド固有のスプライス部位内にあるエピトープまたはこのスプライス部位のアミノ酸配列C末端と結合する、項目75に記載の抗体。
(項目77)
配列番号31、配列番号33、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77および配列番号79からなる群より選択される少なくとも5個の連続するアミノ酸を含むエピトープと結合する、項目75または76のいずれかに記載の抗体。
(項目78)
単離AARSポリペプチドとの結合に関して、項目75〜77のいずれかに記載の抗体と競合する抗体。
(項目79)
項目62に記載の単離AARSポリペプチドまたは前記AARSポリペプチドの結合パートナーに対して結合特異性を示す結合物質。
(項目80)
ペプチド、可溶性受容体、アドネクチン、小分子およびアプタマーから選択される、項目79に記載の結合物質。
(項目81)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、項目75〜80のいずれか1項に記載の抗体または結合物質。
(項目82)
前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性を刺激する、項目75〜80のいずれか1項に記載の抗体または結合物質。
(項目83)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントをコードするヌクレオチド配列、少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアント、そのフラグメントまたは相補体を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチド。
(項目84)
前記ヌクレオチド配列が、配列番号13、配列番号15、配列番号36、配列番号29、配列番号84、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65および配列番号110からなる群より選択される配列と少なくとも80%同一である、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目85)
前記ヌクレオチド配列が細菌発現に対してコドン最適化されている、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目86)
配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108および配列番号113から選択される配列と少なくとも80%同一である、項目85に記載のポリヌクレオチド。
(項目87)
項目83に記載のポリヌクレオチドと少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるヌクレオチド配列またはその相補体を含む、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目88)
項目83に記載のポリヌクレオチドと少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または100%同一であるヌクレオチド配列またはその相補体から実質的になる、項目83に記載のポリヌクレオチド。
(項目89)
項目83に記載のポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチド。
(項目90)
プライマー、プローブおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、項目89に記載のポリヌクレオチド。
(項目91)
前記AARSポリヌクレオチドの固有のスプライス部位と特異的にハイブリダイズする、項目90に記載のポリヌクレオチド。
(項目92)
試料中のAARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する1つ以上の結合物質と接触させ、前記結合物質の有無を検出し、これにより前記AARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目93)
試料中のAARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定する方法であって、表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のタンパク質フラグメントを特異的に同定することができる検出器で前記試料を解析し、これにより前記AARSタンパク質フラグメントの存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目94)
前記検出器が、質量分析器(MS)、フローサイトメータ、タンパク質撮像装置、酵素結合免疫吸着測定(ELISA)またはタンパク質マイクロアレイである、項目93に記載の方法。
(項目95)
試料中のAARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、項目83に記載のAARSポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする1つ以上のオリゴヌクレオチドと接触、前記試料中の前記オリゴヌクレオチドの有無を検出し、これにより前記AARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定することを含む、方法。
(項目96)
試料中のAARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、前記試料を、項目83に記載のAARSポリヌクレオチドを特異的に増幅する少なくとも2つのオリゴヌクレオチドと接触させることと、増幅反応を行うことと、増幅産物の有無を検出することと、これにより前記AARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在または有無を決定することとを含む、方法。
(項目97)
前記オリゴヌクレオチドが、AARSスプライスバリアントに固有のスプライス部位と特異的にハイブリダイズするか、またはこれを特異的に増幅する、項目95または96に記載の方法。
(項目98)
前記AARSタンパク質フラグメントまたはスプライスバリアントの存在またはレベルを、対照試料または所与の値と比較することをさらに含む、項目95〜97のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
前記試料の状態を特徴付けて、それを前記対照と区別することをさらに含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記試料および対照が細胞または組織を含む項目98に記載の方法であって、異なる種間の細胞もしくは組織、異なる組織もしくは器官の細胞、異なる細胞発生段階の細胞、異なる細胞分化段階の細胞、異なる生理状態の細胞、または健常細胞と疾患細胞を区別することを含む、方法。
(項目101)
表1〜3もしくは表4〜6もしくは表7〜9のいずれかに記載のアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチドまたはその1つ以上の細胞結合パートナーと特異的に結合する化合物を同定する方法であって、a)前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方を適当な条件下で少なくとも1つの試験化合物と結合させ、b)前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方と前記試験化合物との結合を検出することにより、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーまたはその両方と特異的に結合する化合物を同定することを含む、方法。
(項目102)
前記試験化合物が、ポリペプチドもしくはペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、ペプチド模倣物または小分子である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記試験化合物が、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカルな生物活性を完全にまたは部分的に刺激する、項目101に記載の方法。
(項目104)
前記試験化合物が、前記AARSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカルな生物活性に完全にまたは部分的に拮抗する、項目101に記載の方法。
(項目105)
項目101〜104のいずれか1項に記載の方法により同定される化合物。
(項目106)
項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチド、項目75〜82のいずれか1項に記載の抗体もしくは結合物質、項目83〜91のいずれか1項に記載のAARSポリヌクレオチドまたは項目105に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目107)
対象における免疫応答で刺激を引き起こさない、項目106に記載の医薬組成物。
(項目108)
対象における免疫応答を刺激する少なくとも1つのアジュバントを含む、項目106に記載の医薬組成物。
(項目109)
細胞の細胞活性またはタンパク質を調節する方法であって、前記細胞またはタンパク質を、項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチド、項目75〜82のいずれか1項に記載の抗体または結合物質、項目83〜91のいずれか1項に記載のAARSポリヌクレオチド、項目105に記載の化合物または項目108に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
(項目110)
前記細胞活性が、細胞増殖、細胞分化、細胞シグナル伝達、遺伝子転写、血管新生、細胞結合、代謝、サイトカイン産生または活性、サイトカイン受容体活性および炎症から選択される、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記細胞の型が、脂肪前駆細胞、骨髄、好中球、血液細胞、肝細胞、アストロサイト、間葉系幹細胞および骨格筋細胞からなる群より選択される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記細胞が対象中に存在する、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記対象の治療を含み、前記対象が、腫瘍性疾患に関連した状態、免疫系の疾患もしくは状態、炎症性障害、感染症、代謝性疾患、神経細胞/神経疾患、筋/心血管疾患、造血異常に関連した疾患、血管新生異常に関連した疾患または異常な細胞生存に関連した疾患を有する、項目112に記載の方法。
(項目114)
医薬化合物を製造するプロセスであって、
a)表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む少なくとも60個のアミノ酸のAARSタンパク質フラグメントの存在下で、1つ以上の候補化合物のin vitroスクリーニングを行って、前記AARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する化合物を同定することと、
b)工程a)で同定された化合物に対して細胞ベースのアッセイを行って、前記AARSタンパク質フラグメントの1つ以上の非カノニカルな活性を調節する化合物を同定し、
c)工程b)で同定された化合物の構造活性相関(SAR)を任意に評価してその構造を前記非カノニカルな活性の調節と関連付け、前記化合物を任意に誘導して前記非カノニカルな活性を調節するその能力を改変し、
d)ヒトでの使用に十分な量の工程b)で同定された化合物または工程c)で誘導体化された化合物を生産することにより、医薬化合物を製造することと
を含む、方法。
(項目115)
医薬化合物を製造するプロセスであって、
a)表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかのAARSタンパク質フラグメントと特異的に結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分の存在下で、1つ以上の候補化合物のin vitroスクリーニングを行って、前記細胞表面受容体またはその細胞外部分と特異的に結合する化合物を同定し、
b)工程a)で同定された化合物に関して細胞ベースのアッセイを行って、前記AARSタンパク質フラグメントの1つ以上の非カノニカルな活性を調節する化合物を同定し、
c)工程b)で同定された化合物の構造活性相関(SAR)を任意に評価してその構造を前記非カノニカルな活性の調節と関連付け、前記化合物を任意に誘導して前記非カノニカルな活性を調節するその能力を改変し、
d)ヒトでの使用に十分な量の工程b)で同定された化合物または工程c)で誘導体化された化合物を生産することにより、医薬化合物を製造すること
を含む、方法。
(項目116)
少なくとも1個の細胞が、異種性完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、操作された細胞集団を含み、前記細胞が無血清培地中で増殖することができる、細胞組成物。
(項目117)
前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質が、AARSタンパク質フラグメントの精製を容易にする異種性の精製タグまたはエピトープタグを含む、項目116に記載の細胞組成物。
(項目118)
前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質が、切断時の前記AARSタンパク質フラグメントの生成を可能にする異種性タンパク質分解部位を含む、項目116または117に記載の細胞組成物。
(項目119)
細胞内で項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチドをin situで作製する方法であって、i)異種性完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を細胞内で発現させることを含み、前記細胞が、前記異種性完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を切断して前記AARSポリペプチドを生成することができるプロテアーゼを含む、方法。
(項目120)
項目56〜74のいずれか1項に記載のAARSポリペプチドを作製する方法であって、単離完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を、前記完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質を切断してAARSポリペプチドを生成することができるプロテアーゼと接触させることを含む、方法。
(項目121)
表1〜3または表4〜6または表7〜9のいずれかに記載のAARSタンパク質フラグメントのタンパク質分解生成を可能にする異種性タンパク質分解部位を含む、操作された完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質。
(項目122)
単離完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素タンパク質を含み、タンパク質ベースで少なくとも約95%の純度およびタンパク質1mg当たり約10EU未満のエンドトキシンを有し、かつ実質的に無血清である、組成物。
(項目123)
前記完全長ヒスチジルアミノアシルtRNA合成酵素タンパク質が、少なくとも10mg/mLの濃度で存在し、かつ少なくとも90%の単分散である、項目122に記載の組成物。
(項目124)
表1〜3または表4〜6または表7〜9または表E2に記載のAARSタンパク質フラグメントまたは前記ARRSタンパク質フラグメントをコードする核酸の投与による、tRNA合成酵素の発現、活性または時空間的位置の調節不全により仲介される疾患または障害の治療法。
(項目125)
前記疾患が、癌、神経障害、糖尿病および炎症性障害からなる群より選択される、項目124に記載の方法。
Claims (24)
- 治療用組成物であって、
前記治療用組成物は、配列番号34または表1〜3(1つまたは複数)もしくは表4〜6(1つまたは複数)もしくは表7〜9(1つまたは複数)もしくは表E2もしくは表E7のいずれかに記載の配列の40個以上の連続するアミノ酸と少なくとも90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、約40〜約750個のアミノ酸長の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチドを含み、
前記ポリペプチドは、結合パートナーと特異的に結合して、生理作用を及ぼし、かつ少なくとも約5mg/mLの溶解度を有し、
前記組成物の純度がタンパク質ベースで少なくとも約95%であり、エンドトキシンが約10EU/mgタンパク質未満である、
治療用組成物。 - 配列番号34または表1〜3(1つまたは複数)もしくは表4〜6(1つまたは複数)もしくは表7〜9(1つまたは複数)もしくは表E2もしくは表E7のいずれかに記載の配列の40個以上の連続するアミノ酸と少なくとも90%、95%、98%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、約40〜約750個のアミノ酸長の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも約5mg/mLの溶解度を有し、前記組成物の純度がタンパク質ベースで少なくとも約95%であり、エンドトキシンが約10EU/mgタンパク質未満である、請求項2に記載の単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチドを含む、組成物。
- 少なくとも1つの部分または固体基質が、前記ポリペプチドと共有結合または非共有結合している、請求項3に記載の組成物。
- 請求項2に記載の単離AARSポリペプチドに対する結合特異性を示す、結合物質。
- 前記結合物質は、前記ポリペプチドに対して少なくとも約1nMの親和性を有する、請求項5に記載の結合物質を含む、組成物。
- 系であって、
前記系は、請求項2に記載の実質的に純粋なアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチド、およびエレメントを含み、
前記エレメントは、
(i)前記AARSポリペプチドと結合する結合パートナー、
(ii)操作された細胞集団であって、少なくとも1個の細胞が前記AARSポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、前記細胞は無血清培地で増殖することができる、操作された細胞集団、
(iii)細胞であって、前記ポリペプチドと結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分と、前記AARSポリペプチドと前記細胞外受容体との間の結合または相互作用を調節する約2000ダルトン未満の分子または第二のポリペプチドとを含む、細胞、
(iv)細胞であって、前記AARSポリペプチドと特異的に結合する細胞表面受容体またはその細胞外部分を含み、前記細胞が前記細胞表面受容体またはその細胞外部分のレベルまたは活性の変化の検出を可能にする指示分子を含む、細胞、ならびに、
(v)操作された細胞集団であって、少なくとも1個の細胞が前記AARSポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む操作された細胞集団と、少なくとも約10リットルの無血清細胞培地と、無菌容器
からなる群より選択される、
系。 - 単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチドであって、
(i)請求項2に記載のAARSポリペプチドをコードするヌクレオチド配列もしくはその相補体、または
(ii)(i)のヌクレオチド配列と特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列、
を含む、単離アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリヌクレオチド。 - 試料中のAARSポリペプチドの存在またはレベルを決定するためのキットの製造における、請求項2に記載のAARSポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体の使用。
- 試料中のAARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定するためのキットの製造における、請求項8の(i)に記載のAARSポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする1つ以上のオリゴヌクレオチドの使用。
- 請求項2に記載のアミノアシルtRNA合成酵素(AARS)ポリペプチドと特異的に結合する化合物を同定する方法であって、
前記方法は、
a)適当な条件下で、前記AARSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはその両方と少なくとも1つの試験化合物とを混合すること、および
b)前記AARSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはその両方と前記試験化合物との結合を検出して、それにより前記AARSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはその両方と特異的に結合する化合物を同定すること、
を含む、方法。 - 請求項2に記載のAARSポリペプチド、請求項5に記載の結合物質、または請求項8に記載のAARSポリヌクレオチド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞の細胞活性またはタンパク質を調節するための医薬またはキットの製造における、請求項2に記載のAARSポリペプチド、請求項5に記載の結合物質、または請求項8に記載のAARSポリヌクレオチド、または請求項12に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項2に記載のAARSポリペプチドのタンパク質分解生成を可能にする異種性タンパク質分解部位を含む、操作された完全長アミノアシルtRNA合成酵素(AARS)タンパク質。
- 前記AARSポリペプチドは異種ポリペプチドと融合している、請求項2に記載の単離AARSポリペプチド。
- 前記AARSポリペプチドは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11個のアミノ酸の置換、削除および/または付加により、配列番号34または表1〜3(1つまたは複数)もしくは表4〜6(1つまたは複数)もしくは表7〜9(1つまたは複数)もしくは表E2もしくは表E7のいずれかに記載のアミノ酸配列とは異なり、改変AARSポリペプチドは、未改変タンパク質の非カノニカルな活性を実質的に保持している、請求項3に記載の組成物。
- tRNA合成酵素の発現、活性または時空間的位置の調節不全により仲介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1もしくは16に記載の治療用組成物、請求項2もしくは15に記載のAARSポリペプチド、または前記AARSポリペプチドをコードする核酸の使用。
- 前記結合物質が抗体であり、前記抗体の前記AARSポリペプチドに対する親和性は、対応する完全長AARSポリペプチドに対するその親和性よりも10倍強い、請求項5に記載の結合物質。
- 前記結合物質は抗体であり、前記抗体は、前記AARSポリペプチドの非カノニカルな活性に拮抗する、請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患は、癌、神経障害、糖尿病および炎症性障害から選択される、請求項17に記載の使用。
- 請求項2に記載に記載のAARSポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を含む試料における、AARSポリペプチドの存在またはレベルを決定するためのキット。
- 請求項8の(i)に記載のAARSポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする1つ以上のオリゴヌクレオチドを含む試料における、AARSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定するためのキット。
- 細胞の細胞活性またはタンパク質を調節するための医薬またはキットであって、請求項2に記載のAARSポリペプチド、請求項5に記載の結合物質、または請求項8に記載のAARSポリヌクレオチド、または請求項12に記載の医薬組成物を含む、医薬またはキット。
- tRNA合成酵素の発現、活性または時空間的位置の調節不全により仲介される疾患または障害を治療するための医薬であって、請求項1もしくは16に記載の治療用組成物、請求項2もしくは15に記載のAARSポリペプチド、または前記AARSポリペプチドをコードする核酸を含む、医薬。
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