JP2013532733A5

JP2013532733A5 -

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Publication number: JP2013532733A5
Application number: JP2013523318A
Authority: JP
Filing date: 2011-08-03
Publication date: 2014-09-11
Anticipated expiration: 2031-08-03

Claims

対象におけるアンドロゲン依存性前立腺癌細胞の増殖を処置もしくは阻害する、および／または対象における去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるのに使用するための、ホルモン療法剤と式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−１８アルケニル、−ＯＲ^７および−ＳＲ^８から成る群から選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、−ＯＲ^９および−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１１から成る群から選択され；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１２から成る群から選択され；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１３から成る群から選択され；
Ｒ^６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩とを含む、製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤が外科的精巣摘除術である、請求項１に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤が、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、エチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスおよびデガレリクスから成る群より選択される１以上を含む、請求項１に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤がアビラテロンを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤がロイプロリドを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤がデガレリクスを含む、請求項３に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤が、前記対象の血清テストステロンレベルを低下させる薬剤である、請求項１に記載の製品の組合せ。
前記ホルモン療法剤が、前記対象の血清テストステロンレベルを健常男性対象のレベルの約５〜２０％、１０〜３０％、２０〜４０％、３０〜５０％、４０〜６０％または５０〜７０％に低下させる、請求項７に記載の製品の組合せ。
Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製品の組合せ。
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^３およびＲ^６が各々−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が各々水素である化合物、
Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がメチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々クロロであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がフィテニルであり；Ｒ^２がメチルであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ^１が−ＯＨであり；Ｒ^２が−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製品の組合せ。
対象においてアンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌の増殖を処置もしくは阻害するため、および／または対象においてアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるための、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−１８アルケニル、−ＯＲ^７および−ＳＲ^８から成る群から選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、−ＯＲ^９および−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１１から成る群から選択され；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１２から成る群から選択され；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１３から成る群から選択され；
Ｒ^６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩。
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが外科的精巣摘除術により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが化学的去勢剤により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストにより除去されている、請求項１１に記載の化合物。
アンドロゲン除去が施されたアンドロゲン依存性前立腺癌および／またはアンドロゲン除去が施された去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、アンドロゲンが、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクス、デガレリクス、酢酸シプロテロン、アビラテロンおよびフィナステリドから成る群より選択される化合物により除去されている、請求項１１に記載の化合物。
前記化合物がアビラテロンである、請求項１５に記載の化合物。
前記化合物がロイプロリドである、請求項１５に記載の化合物。
前記化合物がデガレリクスである、請求項１５に記載の化合物。
前記アンドロゲン依存性前立腺癌または前記去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、前記対象の血清テストステロンレベルが健常男性対象のレベルの約５〜２０％、１０〜３０％、２０〜４０％、３０〜５０％、４０〜６０％または５０〜７０％まで低下するようにアンドロゲンが除去されている、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^３およびＲ^６が各々−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が各々水素である化合物、
Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がメチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々クロロであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がフィテニルであり；Ｒ^２がメチルであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ^１が−ＯＨであり；Ｒ^２が−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
前立腺癌の増殖を阻害する請求項１１に記載の化合物。
去勢抵抗性前立腺癌の発症を阻害または遅延させる請求項１１に記載の化合物。
前記アンドロゲン依存性前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症リスクを伴う、請求項１１に記載の化合物。
アンドロゲン依存性癌細胞を式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩と接触させることにより、アンドロゲン依存性癌細胞の有糸分裂およびアポトーシスを誘導する式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される式（Ｉ）の塩を選択すること、および
アンドロゲン依存性癌細胞からアンドロゲンを除去するホルモン療法剤を選択することを含む、請求項１に記載の製品の組合せを作る方法。
有糸分裂の誘導によりアポトーシスが誘導される、請求項２５に記載の方法。
前記アンドロゲン依存性癌細胞のアポトーシスまたは有糸分裂を測定することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
アポトーシスを核濃縮により測定する、請求項２７に記載の方法。
前記ホルモン療法剤が外科的精巣摘除術である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
前記ホルモン療法剤が化学的去勢剤である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
前記化学的去勢剤がアビラテロンである、請求項３０に記載の方法。
前記化学的去勢剤がロイプロリドである、請求項３０に記載の方法。
前記化学的去勢剤がデガレリクスである、請求項３０に記載の方法。
Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^３およびＲ^６が各々−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が各々水素である化合物、
Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がメチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々クロロであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がフィテニルであり；Ｒ^２がメチルであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ^１が−ＯＨであり；Ｒ^２が−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
前立腺癌細胞の増殖を処置もしくは阻害する、および／または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させる医薬品を創製する方法であって、
（ａ）偽同所性チャンバー内に前立腺癌細胞を有するマウスを含む偽同所性チャンバーマウスモデルを提供すること；
（ｂ）前記マウスにおいてアンドロゲンレベルを低下させること；
（ｃ）式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−１８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−１８アルケニル、−ＯＲ^７および−ＳＲ^８から成る群から選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、−ＯＲ^９および−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１１から成る群から選択され；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１２から成る群から選択され；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１３から成る群から選択され；
Ｒ^６は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^１４から成る群から選択され；かつ
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を前記マウスに提供すること；
（ｄ）前記化合物が前立腺癌細胞の増殖を阻害するのに有効であるかどうかを判定すること、または前記化合物が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症を阻害もしくは遅延させるのに有効であるかどうかを判定すること；および
（ｅ）前立腺癌細胞の増殖の阻害、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の発症の阻害もしくは遅延に使用することを目的として、前記化合物を製剤化して医薬品とすること
を含む方法。
外科的精巣摘除術と併用して、式（Ｉ）の化合物を前記マウスに投与する、請求項３６に記載の方法。
化学的去勢剤と併用して、式（Ｉ）の化合物を前記マウスに投与する、請求項３６に記載の方法。
前記マウスのアンドロゲンレベルが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストの投与により低下している、請求項３６に記載の方法。
前記マウスのアンドロゲンレベルが、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクス、デガレリクス、酢酸シプロテロン、アビラテロンおよびフィナステリドから成る群より選択される化合物の投与により低下している、請求項３６に記載の方法。
前記化合物がアビラテロンである、請求項４０に記載の方法。
前記化合物がロイプロリドである、請求項４０に記載の方法。
前記化合物がデガレリクスである、請求項４０に記載の方法。
Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^３およびＲ^６が各々−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が各々水素である化合物、
Ｒ^３が−ＯＨであり；かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＣＨ_３であり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がメチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^２が各々クロロであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１が−ＯＨであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１がフィテニルであり；Ｒ^２がメチルであり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、
Ｒ^１およびＲ^４が各々ｔ−ブチルであり；かつＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物、ならびに
Ｒ^１が−ＯＨであり；Ｒ^２が−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２であり；かつＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素である化合物
から成る群より選択される、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。