JP2013528053A - 腸管神経系の改善に用いるためのプロバイオティクス株 - Google Patents
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Abstract
Description
- 収縮のためのアセチルコリンおよび/またはサブスタンスP(SP)を放出する興奮性筋層間ニューロン(アセチルコリンを放出するものは、コリンアセチルトランスフェラーゼ免疫応答性ニューロン(「ChAT-IR」または「ChAT」または「ChATニューロン」または「ChAT神経」)と呼ばれる)、および
- 弛緩のための一酸化窒素および/または血管作動性腸管ペプチド(VIP)を放出する抑制性筋層間ニューロン(一酸化窒素を放出するものは、一酸化窒素合成ニューロン(NOS-IR)として同定される)。
プロバイオティクス、特に乳酸菌株は、IBSの治療および/または予防に有益であると報告されている。このような開示の例は、WO 2007/036230、WO 03/010297およびWO 2009/080800である。しかしながら、細菌株は、免疫系、腸透過性または腸内微生物叢に対する効果に関して選抜されるのであって、ENSの機能を改善する効果に関して選抜されるのではない。WO 2008/064489は、中間コンダクタンスカルシウム依存性カリウム電流をブロックし、抗炎症効果をもたらすためのプロバイオティクスの使用を開示する。WO 2007/132359は、ラクトバシラス属(Lactobacillus)ならびに疼痛知覚に関連するカンナビノイド受容体アゴニストおよび/またはオピオイド受容体アンタゴニストの使用を開示する。WO 2006/032542は、鎮痛のためのラクトバシラス属の使用を開示する。Kammら, 2004, Neurogastrointest. Motil 16: 53-60は、カルビンジン-28 k (CALB)を低減するサッカロミセス ブラウディ(S. boulardii)の効果について開示するが、ブタ空腸のその他のニューロンマーカーについては開示していない。Metugriachukら, 2006, Rejuvenation Res. 9: 342-345は、老齢ウィスターラットの小腸および大腸の運動に対する共生生物の調製物(symbiotic preparation)が、小腸および結腸の筋電活動を著しく増大し、VIPのmRNA発現を増大するが、VIP濃度に対する顕著な効果はないことを開示する。
スクリーニング方法を用いて見出された、グループB)に属する株は、DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)およびDN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)である。グループA)に属する株は、DN_173_010 (2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494)、DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)およびDN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)である。DN_173_010株(2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494)は国際出願WO 02/02800に開示されており、DN_156_007株(1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)は国際出願WO 01/01785に開示されている。
A) 腸管神経系の血管作動性腸管ペプチド(VIP)レベルの増大、または
B) 腸管神経系のコリンアセチルトランスフェラーゼ免疫応答性ニューロン(ChAT)レベルの増大、または
C) 腸管神経系のChATレベルの低減
に用いるための、好ましくはラクトバシラスおよびビフィドバクテリウムからなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物に関する。
- 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児および肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に用いるための、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物に関する。
- 便秘、IBS-C、
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PI、IBD、
- IBS、および
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患
からなる群より選択される疾患を患う患者への投与に用いるための、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物に関する。
1つの態様に依れば、本発明は、
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、および
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]
からなる群より選択される新たな細菌株に関する。
1つの態様に依れば、本発明は、
- B)が腸管神経系におけるChATレベルを増大するラクトバシラスおよびビフィドバクテリウムからなる群より選択される少なくとも1つの細菌株、および
- A)が腸管神経系における血管作動性腸管ペプチド(VIP)レベルを増大するラクトバシラスおよびビフィドバクテリウムからなる群より選択される少なくとも1つの細菌株
を含む組成物に関する。
a) 単分子層として存在する腸上皮細胞および該単分子層の側底側に存在する腸神経細胞の共培養物を準備する工程と、
b) 細菌株を、腸上皮細胞の単分子層の頂端側または内腔側に、好ましくは約4〜400細菌細胞/上皮細胞の量で加える工程と、
c) 前記共培養物を乳酸菌株と共にインキュベートする工程と、
d) 好ましくは神経細胞を単離する工程と、
e) 神経細胞により産生されるVIP、ChAT、サブスタンスP、一酸化窒素神経、ATPおよび/または下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)の量、および任意に更に腸上皮細胞層の経上皮電気抵抗(TEER)を測定する工程と、
を含む細菌株の選抜方法に関する。
この方法において、細菌株は、好ましくはラクトバシラスおよびビフィドバクテリウムからなる群に属する。
本願において、化合物または組成物の使用とは、任意に関連ある意図を伴う使用自体だけでなく、商業的または法的結果を伴う当該化合物または組成物に関する全ての情報、例えば組成物の包装上の広告、指示または推奨;例えば、安全目的、有効性目的または消費者保護のための、例えば欧州におけるEFSAのような行政機関における規制目的の登録を補助するために提出された商業的に支持するもの、例えばリーフレット、冊子、ポスター、書類上の指示または推奨を包含することを意図する。
本願において、VIPおよび/またはChATのような特性は、変化がコントロールと比較して10%、好ましくは1%を超えないならば、コントロールと比較して実質的に変化していないと見做される。
好ましい実施態様において、組成物は、
A3) ChATが増大しないという条件でVIPを増大するか、または
B3) VIPが増大せず、腸上皮細胞層の電気抵抗(TEER)が低減しないという条件でChATを増大するか、または
C3) VIPが低減しないという条件でChATを低減するか、または
C2) ChATを低減し、かつVIPを低減する
ために用いる。
- 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児および肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に用いることができる。
A) 腸管神経系のVIPレベルを増大し、腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防に用いるか、または
B) 腸管神経系のChATレベルを増大し、便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いるか、または
C) 腸管神経系のChATレベルを低減し、下痢、IBS-D、IBS-PI、IBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いる
ことができる。
- DN_173_010 (2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494) [A) - A3)]、
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択することができる。
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
からなる群より選択され、組成物は、
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に用いられる。
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択され、組成物は、便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる。
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
からなる群より選択され、組成物は、
A) 腸管神経系の血管作動性腸管ペプチド(VIP) レベルを増大すること、好ましくは、A3) ChATが増大しないという条件でVIPを増大すること
に用いられる。
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に用いられる。
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択され、組成物は、
B) 腸管神経系のChATレベルを増大すること、好ましくはB3) VIPが増大されないという条件でChATを増大すること
に用いられる。
この実施態様の特定の実施態様において、組成物は、便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる。
上記のとおり、組成物は、少なくとも1つまたは2つの特定の細菌株、好ましくは乳酸菌株を含む。それらは、好ましくは、ラクトバシラスおよびビフィドバクテリウム、ラクトコッカス(Lactococcus)およびストレプトコッカス(Streptococcus)属からなる群より選択される。前記特定の細菌株は、腸管およびENS間の相互作用を示す共培養モデルにおいて、VIPレベルに影響することおよび/またはChAT神経レベルに影響することが可能であることが見出された。
好ましくは、グループB)、好ましくはグループB3)に属する少なくとも1つの株、およびグループA)、好ましくはグループA3)に属する少なくとも1つの株の混合物を用いる。このような混合物は、有利には、IEBに対してと同様、運動に対しても改善効果を有する。
1つの実施態様において、本発明は、
a) 単分子層として存在する腸上皮細胞および該単分子層の側底側に存在する腸神経細胞の共培養物を用いる工程と、
b) 乳酸菌または単分子層の頂端側もしくは内腔側を、好ましくは約4〜400細菌細胞/上皮細胞の量で加える工程と、
c) 前記共培養物を乳酸菌株と共にインキュベートする工程と、
d) 好ましくは神経細胞を単離する工程と、
e) 神経細胞により産生されたVIP、ChAT、サブスタンスPおよび一酸化窒素、ATP、PACAPからなる群より選択される少なくとも1つの神経伝達物質の量、および任意に更に腸上皮細胞層の経上皮電気抵抗(TEER)を測定する工程と
を含む、乳酸菌株を選抜する方法に関する。
極性化した腸上皮細胞の単分子層を有する共培養物の構築に適した方法は、実施例1に示され、またJ. Chevalierら, 2008, J. Physiol. 586 1963-1975に記載される。
Caco-2、T84、HT29およびTC7のような、単分子層を形成する腸上皮細胞の培養物は、すべて好適である。好ましくは、T84細胞が用いられる。
初代腸管神経系細胞としては、好ましくは、非ヒト哺乳動物の胎児、好ましくはげっ歯類、より好ましくはラットから単離された細胞である。
好ましくは、コインキュベーション後、上皮細胞および細菌を含む区画を取り出し、初代神経細胞を、5% CO2を含む加湿インキュベータ中で12〜48 h、より好ましくは20〜28 hインキュベートする。
好ましくは、全神経に対するChAT神経の量は、免疫組織化学染色を用いて測定し、抗ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)を用いてニューロンの総数をカウントし、抗コリンアセチルトランスフェラーゼを用いてChAT神経をカウントする。
好ましくは、VIPは、神経細胞を回収し、プロテアーゼインヒビターカクテルの存在下でタンパク質を抽出した後、ELISAにより測定する。
本発明は、上記で言及した用途または特性を可能にする細菌株の組成物を包含する。また、本発明は、
- 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に、典型的には患者にインビボ投与するときに用いるための、1またはそれより多い以下の株(それに由来する変異体または形質転換株を包含する):
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]、
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
を含む組成物を包含する。
例えば、組成物は、少なくとも105、好ましくは少なくとも1x106 cfu/g乾燥重量の少なくとも1つの細菌株、好ましくは上記の細菌株を含み得る。好ましくは、これらは、ラクトバシラスおよびビフィドバクテリウムからなる群より選択される。
組成物は、例えば乳製品、好ましくは発酵乳製品であり得る。発酵乳製品の形態での投与は、低ラクトースレベルの更なる利点を有し、これはIBSに更に有益である。任意に、その他の乳酸菌株が存在していてもよい。発酵製品は、液体の形態で存在していてもよいし、発酵した液体を乾燥することにより得られる乾燥粉体の形態で存在していてもよい。好ましくは、発酵製品は、生鮮製品である。激しい熱処理工程を行っていない生鮮製品は、存在する細菌株が生存中の形態であるという利点を有している。好ましくは、発酵製品は、乳製品、より好ましくは発酵した乳および/または発酵した乳清である。好ましくは、栄養組成物は、ヨーグルトまたは固めたか、撹拌したか、もしくは飲み物の形態にある発酵した乳である。好ましくは、発酵製品は、チーズである。好ましくは、発酵製品は、発酵した野菜、例えば固めたか、撹拌したか、もしくは飲み物の形態にある発酵した大豆、穀類および/または果実である。
好ましくは、本発明の栄養組成物は、ベビーフード、乳児用調整乳(infant milk formula)または乳幼児用調整品(infant follow-on formula)である。好ましくは、本発明の組成物は、栄養補助食品または医薬品、栄養サプリメントまたは医療食である。
グループB)、好ましくはB3)に属する少なくとも1つの株、およびグループA)、好ましくはA3)に属する少なくとも1つの株の混合物が好ましい。有利には、このような混合物は、IEBに対してと同様に、運動に対して改善された効果を有する。
- DN_116_0047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317) [B) - B3)]、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320) [B) - B3)]、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279) [B) - B3)]
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株、ならびに以下の株:
- DN_173_010 (2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494) [A) - A3)]、
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321) [A) - A3)]、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219) [A) - A3)]、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318) [A) - A3)]
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株
を含む組成物に関する。
1つの実施態様において、本発明の株は、ChAT神経数を増大することが見出された。コリンアセチルトランスフェラーゼEC 2.3.1.6は、ニューロン細胞体内で合成され、神経終末に輸送される酵素である。コリンアセチルトランスフェラーゼの役割は、アセチル-CoAをコリンに結合させることであり、神経伝達物質であるアセチルコリンの形成をもたらす。それは、運動ニューロンの免疫組織化学マーカーとして用いられている。ChAT神経に対する効果は、収縮を改善し、蠕動を改善する。したがって、ChAT神経を増大可能な本発明の株および組成物は、有利には、ENSを改善するために、蠕動を改善または亢進するために、腸運動を改善するために、および/または胃腸通過時間を低減するために投与される。コリン作動性表現型を増大することは、結腸通過の抑制に関連するGI病変における治療上の興味対象である。特に、ゆっくりとした通過がChATニューロン発現の低減に関連し得ることが様々な研究により示されている。特に、(i)重度の便秘患者が一般的に低量のChAT神経を有すること、(ii)感染中および感染後(PI)の両方において著しく低減した筋層間ACh産生、(iii)加齢に伴うコリン作動性ニューロンの割合の低減が報告されている。
- 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に用いるために、または上記の疾患を患う患者に対して投与される。
最も役に立つ株は、上記のグループA)またはA3)の株である。
本発明の詳細または利益は、下記の非限定的な実施例において見出すことができる。
細胞の培養
妊娠中のSprague-Dawleyラット(CERJ, Le Genest St Isle, FranceおよびJanvier-Breeding Center, Belgium)を購入し、過剰量のCO2の後に頸動脈を切断することによって屠殺した。胎児(3匹の妊娠中のラットから35〜45匹を単離)を摘出し、断頭により屠殺した。胎児の小腸を摘出し、HBSS (Sigma, France)中で細かく賽の目に切った。組織の断片を5 mlの培地(DMEM-F12 1:1 培地)中に収集し、0.1%トリプシン(Sigma)中で37°Cで15分間消化した。10%ウシ胎児血清を含む10 mlの培地を加えてトリプシン反応を停止し、次いでDNアーゼ I (0.01%, Sigma)により10分間37°Cで処理した。10 mlピペットを用いて粉砕した後、細胞を750 r.p.m.で10分間遠心分離した。細胞をカウントし、次いで滅菌リン酸緩衝生理的食塩水(PBS)溶液中のゼラチン(0.5%, Sigma)を用いて6 h予めコーティングした24ウェルプレート上に2.4x105細胞/cm2の密度で播種した。24 h後、培地を無血清培地(1%のN-2サプリメント(Life technologies, France)を含むDMEM-F12 1:1)に置き換えた。細胞を培養物中で14日間維持し、腸管神経系(ENS)の初代培養物を得た。1日置きに培地の半分を置き換えた。14日目に、初代神経細胞は、共培養モデルを確立する状態になった。
上皮細胞がコンフルーエントとなった1日後、Transwell(登録商標)フィルターを、腸神経細胞を底部に播種した12-ウェルプレートに移した。上皮および神経細胞を上皮細胞用培地中で共培養した。
DN_173_010株(2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494)を除いて(この株はMRS+システイン培地上で成長させた)、ビフィドバクテリウムおよびラクトバシラスについては、TGYH中で16 hrs細菌を成長させ、PBS中で2回洗浄し、一貫して同じ容量の細菌懸濁液をフィルターに加えるために4.108 cfu/mlに調整した。株は、40細菌/上皮細胞のMOIでフィルター区画中に加えた。コントロールとして、細菌を加えなかった。
8 hrsの共培養後、上皮細胞および細菌を含むフィルター区画を取り出し、5%CO2を含む加湿インキュベータ中で初代神経細胞を24 hインキュベートした。コントロールウェルにおいて、ChATおよびVIP測定を行うとき、それぞれ1 mMブチレートおよび40 mM KClを用いて神経細胞を刺激した。
インキュベーション後、免疫組織化学を行い、神経細胞集団を検出した。(4%パラホルムアルデヒドを含む0.1 M PBS中で1 h室温において)細胞を固定後、細胞をPBS中で3回洗浄し、次いで0.5% Triton X-100および4%ウマ血清を含むPBS/NaN3中で30分間透過化処理した。一次抗体:ウサギ抗ニューロン特異的エノラーゼ(NSE) (1:2000; Biovalley, France)およびウサギ抗コリンアセチルトランスフェラーゼをPBS/NaN3, 0.5% Triton X-100および4%ウマ血清中に希釈し、室温で一晩インキュベートした。一次抗血清と共にインキュベーション後、細胞をPBSで3回洗浄し、それぞれロバ抗ウサギIgGコンジュゲート-フルオレセインイソチオシアネート(FITC) (1:200 Immunotech, France)および7-アミノ-4-メチル-クマリン-3-アセテートと共に3 hインキュベートした。フレームグラバーカード(Scion Image, SL Microtest)を介してマキントッシュコンピュータに接続した白黒ビデオカメラ(Mod. 4910, Cohu Inc, Germany)を備えたOlympus IX50蛍光顕微鏡下で検体を観察した。
VIP測定については、神経細胞を12-ウェルプレートから回収し、プロテアーゼインヒビターカクテル(Roche Diagnostics, France)を含むRIPA溶解バッファー(Millipore, France)を用いてタンパク質を抽出し、VIPレベルをELISA (Bachem, Germany)によって測定した。
乳酸菌およびビフィドバクテリウム属を含むプロバイオティクス102株のいくつかを相互作用した後の、VIPおよびChATマーカーに対する初代腸ニューロンの反応差を表1に示す。グループA3)またはB3)またはC3)に属するいくつかの株だけを示す。更に、(ビフィドバクテリウム ロンガム(Bifidobacterium longum) NCC 2705 (CNCM I-2618)、ラクトバシラス ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus) GG (ATCC 53103)およびラクトバシラス カゼイ シロタ(Lactobacillus casei Shirota)株を含む)26株はVIPおよびChATに対する顕著な効果を有さず、(Alfa-Wassのビフィドバクテリウム ロンガムW11株(LMG P-21586)を含む)グループC2)に属する11株はVIPおよびChATの両方を低減し、(ベンチマーク株ビフィドバクテリウム インファンティス(Bifidobacterium infantis) UCC 3564、ビフィドバクテリウム ロンガムBb536、ビフィドバクテリウム アニマリス亜種ラクティス(Bifidobacterium animalis spp lactis) Bb12 (DSM 15954)、ビフィドバクテリウム アニマリス亜種ラクティスBi-07 (ATCC SD5220)を含む)10株はVIPを低減しChATに対する効果を有さず、(ラクトバシラス ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii) La1 (CNCM I-1225)、ラクトバシラス プランタルム(Lactobacillus plantarum) 299v (DSM 9843)、ラクトバシラス ロイテリ(Lactobacillus reuteri) SD 2122 (ATCC 55730)株を含む)グループC3)に属する41株はChATを低減しVIPに対する効果を有さなかったことが示されたことを記載した。
Claims (26)
- A) 腸管神経系の血管作動性腸管ペプチド(VIP)レベルを増大するか、または
B) 腸管神経系のコリンアセチルトランスフェラーゼ免疫応答性ニューロン(ChAT)レベルを増大するか、または
C) 腸管神経系のChATレベルを低減する
ために用いられる、好ましくはラクトバシラス属およびビフィドバクテリウム属からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物。 - A3) ChATが増大しないという条件でVIPを増大するか、または
B3) 好ましくは腸上皮細胞層の電気抵抗(TEER)が低減せず、VIPが増大しないという条件でChATを増大するか、または
C3) VIPが低減しないという条件でChATを低減するか、または
C2) ChATを低減し、かつVIPを低減する
ために用いられる、請求項1に記載の組成物。 - - 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児および肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防
に更に用いられる、請求項1または2に記載の組成物。 - A) 腸管神経系のVIPレベルを増大し、かつ腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防に用いられるか、または
B) 腸管神経系のChATレベルを増大し、かつ便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられるか、または
C) 腸管神経系のChATレベルを低減し、かつ下痢、IBS-D、IBS-PI、IBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる、
請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物。 - A3) ChATが増大しないという条件でVIPを増大し、かつ
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。 - B3) 好ましくは腸上皮細胞層の電気抵抗(TEER)が低減せず、VIPが増大しないという条件でChATを増大し、かつ
便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。 - C3) VIPが低減しないという条件でChATを低減し、かつ
便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。 - C2) ChATを低減し、かつVIPを低減し、かつ
下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。 - 前記細菌株が、以下の株:
- DN_173_010 (2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494)、
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。 - - 腸の疾患の治療および/または予防、好ましくは腸運動の疾患の治療および/または予防、または
- 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PIおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児および肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防に用いられる、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物。 - - 便秘、IBS-C、
- 下痢、腸管感染症、IBS-D、IBS-PI、IBD、
- IBS、および
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患
からなる群より選択される疾患を患う対象に投与するために用いられる、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物。 - - IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防に用いられ、
前記細菌株が、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
からなる群より選択される、請求項10または11に記載の組成物。 - 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられ、
前記細菌株が、以下の株:
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される、請求項10または11に記載の組成物。 - A) 腸管神経系の血管作動性腸管ペプチド(VIP)レベルを増大するために、好ましくはA3) ChATが増大しないという条件でVIPを増大するために用いられ、
前記細菌株が、以下の株:
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
からなる群より選択される、請求項10または11に記載の組成物。 - - IBSおよびIBDからなる群より選択される疾患の治療および/または予防、または
- 老人、乳児または肥満の人に見られる疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項14に記載の組成物。 - B) 腸管神経系のChATレベルを増大するために、好ましくはB3) VIPが増大しないという条件でChATを増大するために用いられ、以下の株:
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む、請求項10または11に記載の組成物。 - 便秘およびIBS-Cからなる群より選択される疾患の治療および/または予防に用いられる、請求項16に記載の組成物。
- 胃腸運動の改善、腸蠕動運動の改善および/または腸透過性の低減に用いられる、請求項1〜17のいずれか1つに記載の組成物。
- - DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、および
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)
からなる群より選択される細菌株。 - 請求項19に記載の少なくとも1つの株を含む組成物。
- - B) 腸管神経系のChATレベルを増大する、ラクトバシラス属およびビフィドバクテリウム属からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株、および
- A) 腸管神経系の血管作動性腸管ペプチド(VIP)レベルを増大する、ラクトバシラス属およびビフィドバクテリウム属からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を含む組成物。 - - 以下の株:
- DN_116_047 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4317)、
- DN_154_0067 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4320)、および
- DN_119_0118 (2010年2月25日に提出されたCNCM I-4279)
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株;ならびに
- 以下の株:
- DN_173_010 (2000年6月20日に提出されたCNCM I-2494)、
- DN_156_0032 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4321)、
- DN_156_007 (1999年5月31日に提出されたCNCM I-2219)、および
- DN_121_0304 (2010年5月19日に提出されたCNCM I-4318)、
からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株
を含む、請求項21に記載の組成物。 - 乳製品、好ましくは発酵乳製品である、請求項1〜22のいずれか1つに記載の組成物。
- ラクトバシラス属およびビフィドバクテリウム属からなる群より選択される少なくとも1つの細菌株を少なくとも105、好ましくは少なくとも1x106 cfu/g乾燥重量含む、請求項1〜23のいずれか1つに記載の組成物。
- a) 単分子層として存在する腸上皮細胞および該単分子層の側底側に存在する腸管神経細胞の共培養物を準備する工程と、
b) 細菌株を、腸上皮細胞の単分子層の頂端側または内腔側に、好ましくは約4〜400細菌細胞/上皮細胞の量で加える工程と、
c) 前記共培養物を乳酸菌株と共にインキュベートする工程と、
d) 好ましくは神経細胞を単離する工程と、
e) 神経細胞により産生されたVIP、ChAT、サブスタンスP、一酸化窒素神経、PACAPおよび/またはATP量、および任意に更に腸上皮細胞層の経上皮電気抵抗(TEER) を測定する工程と
を含む細菌株の選抜方法。 - 前記細菌株が、ラクトバシラス属およびビフィドバクテリウム属からなる群に属する、請求項25に記載の方法。
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