JP2013524810A5

JP2013524810A5 -

Info

Publication number: JP2013524810A5
Application number: JP2013506194A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-15
Publication date: 2014-05-15
Anticipated expiration: 2031-04-15

Description

疾患の危険性に関して、１より大きいＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、危険性対立遺伝子（これは、感受性の対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示すのに対して、１より小さいＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、非危険性対立遺伝子（これは、防御的対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示す。所定の危険性対立遺伝子に関して、上記ＳＮＰ位置における他の代わりの対立遺伝子（これは、例えば、表１〜２に提供される情報から得られ得る）は、非危険性対立遺伝子と考えられ得る。所定の非危険性対立遺伝子に関して、上記ＳＮＰ位置における他の代わりの対立遺伝子は、危険性対立遺伝子と考えられ得る。従って、疾患の危険性に関して、あるＳＮＰ位置における特定の対立遺伝子のＯＲもしくはＨＲが１より大きい場合、これは、この特定の対立遺伝子を有する個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子を有する個体より上記疾患の危険性が高いことを示す。対照的に、特定の対立遺伝子のＯＲもしくはＨＲが１より小さい場合、これは、この特定の対立遺伝子を有する個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子を有する個体と比較して、上記疾患の危険性が低いことを示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、該ヒト由来の核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
（項目２）
前記対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＣＶＤへの前記危険性の低下とを相関させる工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記相関させる工程は、コンピューターソフトウェアによって行われる、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン（リピトール（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録商標））、フルバスタチン（レスコール（登録商標））、およびロバスタチン（メバコール（登録商標））、もしくはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
エゼチミブと組み合わせたシンバスタチン（バイトリン（登録商標））；
ナイアシンと組み合わせたロバスタチン（アドビコール（登録商標））；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせたアトルバスタチン（カデュエット（登録商標））
；および
ナイアシンと組み合わせたシンバスタチン（シムコール（登録商標））
からなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記核酸は、前記ヒトに由来する生物学的サンプルからの核酸抽出物である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記試験する工程の前に、前記核酸抽出物を、前記生物学的サンプルから調製する工程をさらに包含する、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記調製する工程の前に、前記生物学的サンプルを前記ヒトから得る工程をさらに包含する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記試験する工程は、核酸増幅を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、一本鎖高次構造多型分析、もしくは変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
自動化方法である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してホモ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してヘテロ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＣＶＤは、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＨＤは、心筋梗塞（ＭＩ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＶＤは、脳卒中である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有しない、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有している、項目１に記載の方法。
（項目２６）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、前記対立遺伝子を有する前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２７）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤を、前記対立遺伝子を有しない前記ヒトに投与する工程をさらに包含し、ここで該治療剤は、ナイアシン、フィブラート、およびエゼチミブ（ゼチーア（登録商標）もしくはエゼトロル（登録商標））からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、
ａ）該ヒトに由来する核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程であって、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することを示す、工程；および
ｂ）該対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＣＶＤへの該増大した危険性の低下とを相関させる工程、
を包含する、方法。
（項目２９）
ヒトが、心血管疾患（ＣＶＤ）への増大した危険性を有するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、該ヒトに由来する核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することを示す、方法。
（項目３０）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、ＣＶＤへの前記増大した危険性を有する前記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
ヒトにおける心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性を低下させるための方法であって、該方法は、該ヒトに、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該ヒトは、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子を有すると同定されており、そして該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
（項目３２）
前記方法は、前記ヒトに由来する核酸を、前記対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうか、またはヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される第１の多型と、ｒ ^２＝０．９〜１の連鎖不均衡にあるＬＤ多型において対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するか、または該ヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有することを示す、方法。
（項目３４）
前記ＬＤ多型は、表３における多型からなる群より選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の方法を行うための検出試薬であって、該検出試薬は、対立遺伝子特異的プローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
（項目３６）
試験キットであって、項目３５に記載の検出試薬および１種以上の成分を含む１個以上の容器ならびに、前記対立遺伝子の存在は、ＣＶＤに対する前記危険性が、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを伝える該試験キットを使用するための指示を含み、該１種以上の成分は、酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰｓ、ｄｄＮＴＰｓ、陽性コントロール核酸、陰性コントロール、核酸抽出試薬からなる群より選択される、試験キット。
（項目３７）
治療剤の臨床試験において前記ヒトを登録する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記治療剤は、臨床試験において評価されている、項目２７に記載の方法。

Claims

配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該ヒト由来の核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することの指標となる、方法。
前記対立遺伝子の存在は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＣＶＤへの前記危険性の低下と相関付けられる、請求項１に記載の方法。
前記相関付けは、コンピューターソフトウェアによって行われる、請求項２に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン（リピトール（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録商標））、フルバスタチン（レスコール（登録商標））、およびロバスタチン（メバコール（登録商標））、もしくはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、請求項１に記載の方法。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
エゼチミブと組み合わせたシンバスタチン（バイトリン（登録商標））；
ナイアシンと組み合わせたロバスタチン（アドビコール（登録商標））；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせたアトルバスタチン（カデュエット（登録商標））
；および
ナイアシンと組み合わせたシンバスタチン（シムコール（登録商標））
からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
前記核酸は、前記ヒトに由来する生物学的サンプル由来の核酸抽出物である、請求項１に記載の方法。
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、請求項９に記載の方法。
前記試験する工程の前に、前記生物学的サンプル由来の前記核酸抽出物が調製される、請求項９に記載の方法。
前記調製の前に、前記ヒトに由来する前記生物学的サンプルが得られる、請求項１１に記載の方法。
前記試験する工程は、核酸増幅を含む、請求項１に記載の方法。
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、請求項１３に記載の方法。
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、一本鎖高次構造多型分析、もしくは変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、請求項１６に記載の方法。
自動化方法である、請求項１に記載の方法。
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してホモ接合性である、請求項１に記載の方法。
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
前記ＣＶＤは、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）である、請求項１に記載の方法。
前記ＣＨＤは、心筋梗塞（ＭＩ）である、請求項２１に記載の方法。
前記ＣＶＤは、脳卒中である、請求項１に記載の方法。
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有しない、請求項１に記載の方法。
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有している、請求項１に記載の方法。
前記対立遺伝子を有する前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与のために適切である、請求項１に記載の方法。
前記対立遺伝子を有しない前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤の投与のために適切であり、ここで該治療剤は、ナイアシン、フィブラート、およびエゼチミブ（ゼチーア（登録商標）もしくはエゼトロル（登録商標））からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかの指標とする方法であって、該方法は、
該ヒトに由来する核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、
ここで、該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することの指標となり、
該対立遺伝子の存在が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＣＶＤへの該増大した危険性の低下と相関付けられる、方法。
配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトが、心血管疾患（ＣＶＤ）への増大した危険性を有するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該ヒトに由来する核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することの指標となる、方法。
ＣＶＤへの前記増大した危険性を有する前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与のために適切である、請求項２９に記載の方法。
ヒトにおける心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性を低下させるための組成物であって、該組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含み、ここで該ヒトは、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子を有すると同定されており、そして該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、組成物。
前記ヒトに由来する核酸が、前記対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験されている、請求項３１に記載の組成物。
配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される第１の多型と、ｒ ^２＝０．９〜１の連鎖不均衡にあるＬＤ多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうか、またはヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するか、または該ヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有することの指標となる、方法。
前記ＬＤ多型は、表３における多型からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
請求項１に記載の方法を行うための検出試薬であって、該検出試薬は、対立遺伝子特異的プローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
試験キットであって、該試験キットは、
請求項３５に記載の検出試薬および１種以上の成分を含む１個以上の容器、ならびに
前記対立遺伝子の存在が、ＣＶＤに対する前記危険性が前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを伝える、該試験キットを使用するための指示
を含み、該１種以上の成分は、酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰｓ、ｄｄＮＴＰｓ、陽性コントロール核酸、陰性コントロール、核酸抽出試薬からなる群より選択される、試験キット。
前記ヒトは、治療剤の臨床試験における登録のために適切である、請求項１に記載の方法。
前記治療剤は、臨床試験において評価されている、請求項２７に記載の方法。