KR102205831B1

KR102205831B1 - 혈중 스타틴 약물농도 예측을 위한 유전자 마커

Info

Publication number: KR102205831B1
Application number: KR1020180113433A
Authority: KR
Inventors: 조은해; 장자현; 전영주; 이태헌
Original assignee: 주식회사 녹십자지놈
Priority date: 2018-09-21
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2021-01-21
Also published as: WO2020060211A1; KR20200034125A

Abstract

본 발명은 혈중 스타틴 약물농도 예측을 위한 유전자 마커에 관한 것이다. 본 발명에 따른 혈중 스타틴 농도 예측용 유전자 마커는 동일한 농도의 스타틴을 주입하더라도 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 높거나 낮은 그룹을 높은 정확도로 예측할 수 있어, 주입할 스타틴의 양을 결정하는 데 있어 유용하게 활용할 수 있다.

Description

혈중 스타틴 약물농도 예측을 위한 유전자 마커{Markers for predicting concentration of statin in blood}

본 발명은 혈중 스타틴 약물농도 예측을 위한 유전자 마커에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 정상인 대비 혈중 스타틴 농도가 높거나 낮음을 결정할 수 있는 유전자 돌연변이 마커 조합에 관한 것이다.

비만인구가 증가함에 따라 고지혈증 치료제의 투약이 늘고 있으며, 현재 지질강하제로 스타틴 제제가 가장 많은 빈도로 사용되고 있다. 처방되는 거의 모든 고지혈증 치료제에 스타틴 성분이 함유되어있으며 스타틴 약물에 대한 투약이 늘어남에 따라 스타틴 약물과 관련한 부작용 사례 역시 늘어나고 있다. 특히, 고용량의 스타틴을 장기간 복용 시 근육통, 당뇨병과 같은 부작용 문제가 지속적으로 언급되면서, 스타틴 약물 복용의 안전성이 이슈가 되고 있다.

일반인 12064명을 대상으로 한 영국의 연구 결과에 따르면 고용량의 심바스타틴(80mg)을 복용한 실험군은 저용량의 심바스타틴(20mg)을 복용한 실험군에 비해 스타틴 약물의 부작용으로 알려진 근육병(myopathy)의 발병율이 더 높게 나타났다(고용량: 53명/6031명(0.9%), 저용량: 2명/6033명(0.03%))(SEARCH collaborative group, Lancet. 2010;376(9753):1658-69).. 이외에도 스타틴 약물 이상반응 사례에 대한 연구가 보고되었다(Mayo Clinic, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-cholesterol/in-depth/statin-side-effects/art-20046013.; American College of Cardiology, https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2015/08/11/09/16/statin-intolerance-not-a-myth). 국내에서도 지난 2016년 5월 한국보건의료연구원(NECA)은 고지혈증 치료제인 스타틴을 장기간·고용량 복용하면 당뇨병 발생 위험도가 2.5배이상 높아져 복용에 주의가 필요하다고 밝혔다(한국보건의료연구원. 스타틴 사용과 당뇨 위험도에 대한 비교효과 연구, 2015년.). 미국의 경우, 화이자(Pfizer)의 스타틴 계열 고지혈증 치료제 '리피토(성분: 아토르바스타틴)'가 판매 초기에 부작용을 고지하지 않았다는 이유로 집단 소송이 제기된 사례가 있다. 2012년 미국 FDA는 리피토 장기 복용 시 당뇨병, 간 손상, 기억력 감퇴, 근육 손상 등의 부작용에 대해 경고하였다.

스타틴에 의한 부작용으로 흔하게 위장관계 증상과 근육통, 당뇨, 드물 부작용으로 근육병증, 발진, 말초신경병증, 불면증, 수면이나 집중력과 관계된 증상 등이 있다. American college of cardiology에 따르면, 스타틴의 약물 이상반응으로 나타난 증상들에 대해서 Statin intolerance(스타틴 과민증)로 명명하고 있으며, 스타틴 약제를 처방 받는 전체 환자 중 약 15%에서 나타난다고 보고하였다(American College of Cardiology, https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2015/08/11/09/16/statin-intolerance-not-a-myth). 스타틴은 다양한 약제와 용량요법이 존재하며 특정 약제와 용량에서 높은 스타틴 과민증을 경험하고 있다. 이러한 스타틴 과민증을 예방하며 효율적인 투약을 위해선 스타틴 약물의 약동학(PK), 약력학(PD) 및 복용량을 예측하여 혈중 스타틴 농도를 안정범위에서 유지하는 것이 중요하다. 이를 위해 스타틴 약물의 약동학/약력학에 영향을 미칠 것으로 생각되는 유전적 요인에 대한 연구와(Gryn SE and Hegele RA, Clin Pharmacol Ther. 2014;96(1):36-47) 함께 약물의 대사과정에 관여하는 MRP, HMG-CoA-R, LDL-R와 같은 다양한 유전자의 유전형이 스타틴 약물의 저항성과 연관성을 보인다는 연구들이(Reiner Z, Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014; 4(10):1057-66.) 보고되고 있다. 이를 바탕으로 개인의 유전적 차이로 인한 스타틴 약물에 대한 반응도와 혈중 농도를 예측하려는 연구가 계속되고 있다.

이에 본 출원의 발명자들은 스타틴 약물의 약동학 및 약력학 예측의 유전적 마커를 규명하고자 예의 노력한 결과, 스타틴 약물 대사에 관여하는 유전자의 단일유전자 변이(single-nucleotide polymorphisms, SNPs) 분석을 바탕으로 스타틴 약물의 농도를 예측할 수 있는 연관 SNP 세트를 결정하고, 상기 SNP를 분석할 경우, 혈중 스타틴 농도를 예측할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 혈중 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 혈중 스타틴 농도 예측을 위한 정보를 제공하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 혈중 스타틴 농도 예측용 프라이머 조성물, 프로브 조성물, 항체 또는 압타머 조성물과 이를 포함하는 혈중 스타틴 농도 예측용 키트를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72655363); 서열번호 2로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs550110479); 및 서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합으로서, 상기 유전자 마커 또는 그 조합이 검출된 개체는 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 높게 유지되는 것을 특징으로 하는 유전자 마커 또는 그 조합을 제공한다.

본 발명은 또한, 서열번호 31로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs15524); 서열번호 32로 표시되는 염기서열의 101번째 내지 103번째 위치의 티민(T), 티민(T), 시토신(C)이 결실된 변이(GenBank SNP 데이터베이스, rs781599319); 및 서열번호 33으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G) 을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371759)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합으로서, 상기 유전자 마커 또는 그 조합이 검출된 개체는 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 낮게 유지되는 것을 특징으로 하는 유전자 마커 또는 그 조합을 제공한다.

본 발명은 또한, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 유전자 마커 또는 그 조합의 변이를 검출하는 단계를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 상기 변이 위치 또는 상기 변이 위치 주변 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프라이머 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 상기 변이 위치 또는 상기 변이를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프로브 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 변이를 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 상기 조성물을 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 키트를 제공한다.

본 발명에 따른 혈중 스타틴 농도 예측용 유전자 마커는 동일한 농도의 스타틴을 주입하더라도 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 높거나 낮은 그룹을 높은 정확도로 예측할 수 있어, 주입할 스타틴의 양을 결정하는 데 있어 유용하게 활용할 수 있다.

도 1은 본 발명에의 스타틴 혈중 약물농도 예측 변이 세트 구축의 개요를 나타내는 모식도이다.
도 2는 본 발명에서 개발한 스타틴 혈중 약물농도 예측 모형에서 예측한 약물농도 값(X축)과 실제 약물농도 값(Y축)의 상관관계(피어슨 상관계수 r=0.943, p<0.001)를 확인한 그래프이다.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명에서는, 혈중 스타틴 농도를 예측할 수 있는 모델을 개발하고 그 정확도를 확인하고자 하였다.

본 발명에서는 다양한 스타틴 약물 치료 대상의 DNA 검체애 대하여 Targeted sequencing을 수행하여 관련 유전자의 변이 정보를 파악하고, 약물 치료 대상의 임상정보를 확인하여 통계분석을 통해 혈중 스타틴 농도 예측 모델을 구축하고, 혈중 스타틴 농도를 예측할 수 있는 유전자 마커 조합을 선별하였다.

즉, 본 발명의 일 실시예에서는, 66명의 아토르바스타틴 치료를 받고 있는 대상의 DNA 검체에 대하여 표 1과 같은 유전자의 Targeted sequencing을 수행하고, 대상의 평균 약물복용량, 혈중약물농도, 동시복용약제 수, 연령 및 체중을 변수로 하여 상기 유전자형과 데이터 분포의 정규성을 확인한 다음, 단계별 변수투입법을 사용하여 혈중약물농도 예측을 위한 다중선형회귀분석을 실시하고, 예측 모델의 설명력이 80% 이상이고 F-검정에서 p<0.05를 달성하는 유전자 마커 조합을 발굴하여, 상기 마커 조합이 실제 혈중 스타틴 농도를 높은 정확도로 예측할 수 있다는 것을 확인하였다(도 2).

검사 대상 유전자 목록

No.	Gene
1	ABCB1
2	ABCC2
3	ABCG2
4	CYP2D6
5	CYP3A4
6	CYP3A5
7	GATM
8	SLCO1B1

따라서, 본 발명은 일 관점에서, 서열번호 1로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72655363); 서열번호 2로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs550110479); 및 서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합으로서, 상기 유전자 마커 또는 그 조합이 검출된 개체는 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 높게 유지되는 것을 특징으로 하는 유전자 마커 또는 그 조합에 관한 것이다.

본 명세서에서 용어 “스타틴”은 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 혈중 콜레스테롤 및 간에서의 콜레스테롤 합성을 감소시키는 약물의 집합을 의미하며, 예를 들어 심바스타틴 (simvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 프라바스타틴 (prabastatin), 프루바스타틴 (fluvastatin) 및 메바스타틴 (mevastatin)을 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에 스타틴 계열의 약물로 알려지거나 향후 스타틴 계열에 속하는 것으로 발견될 약물을 모두 포함한다.

본 명세서에서 “스타틴 농도가 대조군 대비 높게 유지”된다는 의미는 본 발명의 유전자 마커 또는 그 조합을 가지지 않은 개체와 비교하여 스타틴이 투여된 후 기준시간 경과 시 혈중 스타틴의 농도가 유의하게 높아, 대조군에 비해 투여량 또는 투여빈도를 낮게 유지해야 하는 경우를 의미하며, 구체적으로는 대조군에 비해 50% 이상 높은 경우를 의미하고, 보다 구체적으로는 150% 이상 높은 경우를 의미하며, 가장 구체적으로는 500% 높은 경우를 의미한다.

본 명세서에서 용어 “기준시간”은 치료학적 유효량의 스타틴을 투여한 뒤 스타틴 농도 초기값과 비교하기 위한 기준 시점을 의미하며, 구체적으로는 투여 후 2 시간을 의미하고, 보다 구체적으로는 투여 후 12 시간을 의미하며, 가장 구체적으로는 투여 후 24 시간을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 유전자 마커 상기 유전자 마커 또는 그 조합은,

서열번호 4로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs58708491),

서열번호 5로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs776746),

서열번호 6으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs551294038),

서열번호 7로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28364274),

서열번호 8로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72552713),

서열번호 9로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72559747),

서열번호 10으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs182367277),

서열번호 11로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2291075),

서열번호 12로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs148697674),

서열번호 13으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1481012),

서열번호 14로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs186907101),

서열번호 15로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4363657),

서열번호 16으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72554040), 및

서열번호 17로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149086)

으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한, 서열번호 31로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs15524); 서열번호 32로 표시되는 염기서열의 101번째 내지 103번째 위치의 티민(T), 티민(T), 시토신(C)이 결실된 변이(GenBank SNP 데이터베이스, rs781599319); 및 서열번호 33으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G) 을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371759)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합으로서, 상기 유전자 마커 또는 그 조합이 검출된 개체는 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 낮게 유지되는 것을 특징으로 하는 유전자 마커 또는 그 조합에 관한 것이다.

본 명세서에서 “스타틴 농도가 대조군 대비 낮게 유지”된다는 의미는 본 발명의 유전자 마커 또는 그 조합을 가지지 않은 개체와 비교하여 스타틴이 투여된 후 기준시간 경과 시 혈중 스타틴의 농도가 유의하게 낮아, 대조군에 비해 투여량 또는 투여빈도를 높게 유지해야 하는 경우를 의미하며, 구체적으로는 대조군에 비해 40% 이상 낮은 경우를 의미하고, 보다 구체적으로는 30% 이상 낮은 경우를 의미하며, 가장 구체적으로는 25% 낮은 경우를 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 유전자 마커 또는 그 조합은,

서열번호 18로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1448784),

서열번호 19로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1049518),

서열번호 20으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs761999329),

서열번호 21로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1049508),

서열번호 22로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1135822),

서열번호 23으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs717620),

서열번호 24로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371725),

서열번호 25로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs12721627),

서열번호 26으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149036),

서열번호 27로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1135840),

서열번호 28로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2306282),

서열번호 29로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149085), 및

서열번호 30으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성

본 발명에 있어서, 상기 대조군은 상기 변이를 포함하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에서 용어 “변이”는 참조 염색체 서열과 다른 염기서열을 의미하며, 단일염기변이, 단일염기다형성(SNP), 삽입, 결실, indel, 중복, 치환, 전좌일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 참조 염색체 서열은 표준 염기서열 데이터베이스와 같이 비교할 수 있는 기준(reference) 집단의 염기서열로, 현재 특정 질환 또는 병증이 없는 사람의 집단의 염기서열을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 참조집단의 표준 염색체 서열 데이터베이스에서 표준 염기서열은 NCBI 등의 공공보건기관에 등록되어 있는 참조 염색체일 수 있다.

본 발명에서 상기 SNP에 대한 NCBI의 refSNP ID는 상기 SNP의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 당업자라면 상기 번호를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있다. NCBI에 등록되어 있는 SNP의 refSNP ID에 해당하는 구체적인 서열은 계속되는 유전자에 대한 연구 결과에 따라 약간씩 변경될 수 있으며, 이러한 변경된 서열 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨은 당업자에게 자명할 것이다.

본 발명에서 개발한 유전자 마커의 서열정보는 하기 표 2에 개시된 바와 같다.

유전자 마커 서열

SeqID	RS#	Seq
1	rs72655363	TAGTGAAACACATTGTTAAGGGGAGAAAAAAAGCCACTTCTGCTTCTGTGTTTCCAAACAGCATTGCATTGATTCAGTAAGATGTTATTTTTGAGGAGTTCCTGGTCCTTTCACTAAGAATTTCCACATCTTTTATGGTGGAAGTATAAATAAGCCTATGAACTTATAATAAAACAAACTGTAGGTAGAAAAAATGAGAGT
2	rs550110479	TGCATCAGGTCCACCAGGAGCAGGAAGATGGCCACTATCACGGCCAGGGGCACCAGTGCTTCTAGCCCCATACCTGCCTCACTACCAAATGGGCTCCTCTGGACACACCTGGCACCCCCACCCCACCAGGCACAGAGGACCAGGCAGGACACTCTCAGCACACCGAGCGCGTGACCCTTCCCTTATAAAGGGAGCTGATGA
3	-	AGTCCACCATGCCTAGCTAATTTGTGTATTTTTAGTAGAGATGGGGTTTCAACCATGTAGGCCAGGCTTGTCTTGAACTCCTGACCTCAGGCGATCCACCCGGCTCAGCCTCCCAAACTGCTAGGATTACAGGCGTGAGCCACTGTGCCTGATCAAAAAAGGCATAATTAAACTATGAATATTCTTTCTAAACAATGGGCA
4	rs58708491	TGGTTACCTTTGTGGGACTCAGTTTCTTTCGAATTCTGGGAGTCAATCATCAGCTGAAGGAAATCTAGTCGGTGCTAGAAGCAAAAGGAGAGATTTCTTTGGCAGAAAGTGACTCGTGAAGTCAGAAGTAAATCAAAAGTGCAGTCCTCAACCTCCCTTCTTGACTTCCCTCCCTCAACCTCCCTATGGCTTCTTGAAGAC
5	rs776746	TCTAGTTCATTAGGGTGTGACACACAGCAAGAGTCTCACACAGGAGCCACCCAAGGCTTCATATGATGAAGGGTAATGTGGTCCAAACAGGGAAGAGATACTGAAAGACAAAAGAGCTCTTTAAAGAGATTATGGTTAGAAATGACAGTAGAGCATTCGTTAAGCTGGGTGGTACATACGTGGGTATCTCCTATGCCACTC
6	rs551294038	TTCTAGTTCATTAGGGTGTGACACACAGCAAGAGTCTCACACAGGAGCCACCCAAGGCTTCATATGATGAAGGGTAATGTGGTCCAAACAGGGAAGAGATACTGAAAGACAAAAGAGCTCTTTAAAGAGATTATGGTTAGAAATGACAGTAGAGCATTCGTTAAGCTGGGTGGTACATACGTGGGTATCTCCTATGCCACT
7	rs28364274	GTCAGAGTTCACTGGCGCTTTGTTCCAGCCTGGACACTGACCATTGAAAAATAGATGCCTTTCTGTGCCAGCAGCTGCTGATGCGTGCCATGCTCCTTGACTCTGCCATTCTGAAACACCACTATTAAGTCTGCATTCTGGATGGTGGACAGGCGGTGAGCAATCACAATGCAGGTGCGGCCTTCTCTGGCTTTGTCCAGG
8	rs72552713	TGTCACATAATCAACTGGAAGCACATTGAACTATCAGCCAAAGCACTTACCCATATAGAAACAGAGGAAACAGAAAATGCAAACCCACTAATACTTACTTGTACCACGTAACCTGAATTACATTTGAAATTGGCAGGTCGCGGTGCTCCATTTATCAGAACATCTCCAGATAATCCACTTGGATCTTTCCTTGCAGCTAAG
9	rs72559747	TTTTAGATATAAATGTATATTTAAGTTGCATTCAAATATTTTCTTTATTTTTACAATTTTACAGGTTTTTTCCAGTCTTTTAAAAGCATCCTTACTAATCCCCTGTATGTTATGTTTGTGCTTTTGACGTTGTTACAAGTAAGCAGCTATATTGGTGCTTTTACTTATGTCTTCAAATACGTAGAGCAACAGTATGGTCAG
10	rs182367277	TATCAGTCCAGGAACTTTCCTTCCTGCCTGCTCTTGGGGCAGGAGAAAGAATGAGAGAGGAAACTTGGCAGCCCCCAAAGTAGATCCTGCAGCTACCAGGGAACATTGAGGCTTTCCGAGTAAACTAGCCTCGAGGAAATGTCCCGAGTGAAATTAACAGCTCTCCTATCTCCTTGGGTTCCTTTTTTCTCCACTACTAGC
11	rs2291075	CTGGGTCATACATGTGGATATATGTGTTCATGGGTAATATGCTTCGTGGAATAGGGGAGACTCCCATAGTACCATTGGGGCTTTCTTACATTGATGATTTCGCTAAAGAAGGACATTCTTCTTTGTATTTAGGTAATGTACACAAAATATTAAATTGTATGATCACTTTCCCTTTGTCTACTTTTGAAATAGTAGAGTTAC
12	rs148697674	GCTTTATTGCTAAGACACTAGGTGCAATTATTATGAAAAGTTCCATCATTCATATAGAACGGAGATTTGAGATATCCTCTTCTCTTGTTGGTTTTATTGACGGAAGCTTTGAAATTGGTAACATTTATTTTCTATTTTAATAACCAAACTTGCAAAGTTAAAAAATATATATGCTTTACACCACTGGTTATCAACTGGGGT
13	rs1481012	TAAGAAATGGTCACTGTAACTAGGAAGCAGAATATAGGCCCAGTAGAAATACACACATGCATGCACATTGAAATAAGACAAGAAAGATACCTAAATAACAAGCTGGTGCTACAAAAATGAAGAAAAATACTAGCACCAAATGGAACAAACACATTTTGAAGTGATAGATTCTCATGGTATGTCTACCCAAAGACCAAACAG
14	rs186907101	GTCCAGGAACTTTCCTTCCTGCCTGCTCTTGGGGCAGGAGAAAGAATGAGAGAGGAAACTTGGCAGCCCCCAAAGTAGATCCTGCAGCTACCAGGGAACATTGAGGCTTTCCGAGTAAACTAGCCTCGAGGAAATGTCCCGAGTGAAATTAACAGCTCTCCTATCTCCTTGGGTTCCTTTTTTCTCCACTACTAGCTGATT
15	rs4363657	TGCTATATTTTGGTACCAGGATGATTCTGGCTTCAAAAAAATCAGTTAAGAAAGAGTCCTTCTTTCTCAATTTTTCAGAATAATTTAGTACAGTGGGTACTCACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGAATTTGGCTATGAATGCATTTGGTCTAGGGCTTTTATTGATAGGCAGGTTTTTTCAGTACTGATTCAAATTTGGAA
16	rs72554040	CTACACTTAGGAGTTTTCCTAGACAGACTTCAACCAGGACCCACGCCTACTAAACAGACGAGTATCAGTCCAGGAACTTTCCTTCCTGCCTGCTCTTGGGGCAGGAGAAAGAATGAGAGAGGAAACTTGGCAGCCCCCAAAGTAGATCCTGCAGCTACCAGGGAACATTGAGGCTTTCCGAGTAAACTAGCCTCGAGGAAA
17	rs4149086	TATATGATCCATACAAATTAAAGTGAGAGACATGGTTACTGTGTAATAAAAGAAAAAATACTTGTTCAGGTAATTCTAATTCTTAATAAAACAAATGAGTATCATACAGGTAGAGGTTAAAAAGGAGGAGCTAGATTCATATCCTAAGTAAAGAGAAATGCCTAGTGTCTATTTTATTAAACAAACAAACACAGAGTTTGA
18	rs1448784	GGAAATACATCAAGTGTCATTTCAAAAATAACCCAGGGGTAAGGAAGGAAGTAGTGACTGGGAGAATGGCTGAGTAGGCTTTTGTGTGCTACAATCTTCTATTTCTTGACCTGAATTGATGGTTGCACATGTGTGTTCATTTTAATTCACTGAACTATATTTTTTGGTACATTACCCTTCAACTAAAAAAATAAAATTAAA
19	rs1049518	CAAGAGCCACATTCCTATAATTTACTTATACTAAAATGACTAGACCAATGCCAAATTCAATCTGGAACACAAAAGTTTATTAGAATAAAAATACACATACGGTATCAACACTAAAATTATTTCACATCGCATTTAGGTTTTACCTCCATTAGTTTTTTTTAATGCTTATAAAGTCTATGCTCTAAATAATTTGCACATTTG
20	rs761999329	TGACATTTTCACGGCCATAGCGAATGTTTTCAGCTATCGTGGTGGCAAACAATACAGGTTCCTGACTCACCACACCAATGATTTCCCGTAGAAACCTTACATTTATGGTCCTAATATCCTGTCCATCAACACTGACCTGGAATAAAAAGTAAGTGTGACTTTCATACATTTGTAATTGAAAGGGCAACATCAGAAAGATGT
21	rs1049508	ATGCAGTGTATCTATCAGATATTGAATATCAAAACTTAAGGATGGGAACTGATAGCGAAATCCAATTACACTAAACATTCCTAAATTTTTGGAAAGAGAGAAAAAGATTAAAATAATTCACTTGAAATGAGGTAAGATGTATATGAAAAGGTTTTTAGTAGCATATATCACAATGTTGAGATGAGAATATTAAAAACATTC
22	rs1135822	ACCCACTGCTCCAGCGACTTCTTGCCCAGGCCCAAGTTGCGCAAGGTGGAGACGGAGAAGCGCCTCTGCTCGCGCCACGCGGGCCCATAGCGCGCCAGGAACACCCCTGGGGGTGGGACGGGCACGTGCGCGTGGCCATGAAGGCATTAGCCCCACCATCCACCACCCACTCCAACCCTATGCTCCCCCTGGTCTCCCGCA
23	rs717620	CTTTACGGAGAACATCAGAATGGTAGATAATTCCTGTTCCACTTTCTTTGATGAAACAAGTAAAGAAGAAACAACACAATCATATTAATAGAAGAGTCTTCGTTCCAGACGCAGTCCAGGAATCATGCTGGAGAAGTTCTGCAACTCTACTTTTTGGGTGAGAAATTACATTTATCTTCATATTGACTCTTCTCAGACTCA
24	rs28371725	TCCTATGTTGGAGGAGGTCAGGCTTACAGGATCCTGGTCAAGCCTGTGCTTGGAGCCCCGGGTGTCCCAGCAAAGTTCATGGGCCCCCGCCTGTACCCTTCCTCCCTCGGCCCCTGCACTGTTTCCCAGATGGGCTCACGCTGCACATCCGGATGTAGGATCATGAGCAGGAGGCCCCAGGCCAGCGTGGTCGAGGTGGTC
25	rs12721627	TGGATCCAAAAAATCAAATCTTAAAAGCTTCTTGGTGTTTTCCACAAAGGGGTCTTGTGGATTGTTGAGAGAGTCGATGTTCACTCCAAATGATGTGCTAGTGATCACATCCATGCTGTAGGCCCCAAAGACGCTGAGTGGAGAAAGATGTGGAAAATTAAAATCAGCACCTTTTTACCATCCTTCCTCTATGCATGCAAC
26	rs4149036	GATAGTAAGTGTTAAAAAAAAAAAAAACCTCTGTGCCACTATCAGTACCTTGTAAATTAGGAGTAGAATTTTATTATTATCCCTTTAAATAGGCAGTTACCTTTTGAGAAGATACCCACTAAGTGTGTACAGAAATGAAATAGTGTCTATTTGTCTACATAATCATTTTATTTATCGTAGCTTTCATATACTTTGAAATAA
27	rs1135840	CATTGCTTTATTGTACATTAGAGCCTCTGGCTAGGGAGCAGGCTGGGGACTAGGTACCCCATTCTAGCGGGGCACAGCACAAAGCTCATAGGGGGATGGGGTCACCAGGAAAGCAAAGACACCATGGTGGCTGGGCCGGGGCTGTCCAGTGGGCACCGAGAAGCTGAAGTGCTGCAGCAGGGAGGTGAAGAAGAGGAAGAG
28	rs2306282	TCTTACAGTTACAGGTATTCTAAAGAAACTAATATCAATTCATCAGAAAATTCAACATCGACCTTATCCACTTGTTTAATTAATCAAATTTTATCACTCAATAGAGCATCACCTGAGATAGTGGGAAAAGGTAAGAATTAATATTGACAGTAAAAAGTCTTCTAAAATGTATACATTTAATTACATCTCTAAAAATTGTTG
29	rs4149085	TATTTTTGAGGAGTTCCTGGTCCTTTCACTAAGAATTTCCACATCTTTTATGGTGGAAGTATAAATAAGCCTATGAACTTATAATAAAACAAACTGTAGGTAGAAAAAATGAGAGTACTCATTGTTACATTATAGCTACATATTTGTGGTTAAGGTTAGACTATATGATCCATACAAATTAAAGTGAGAGACATGGTTACT
30	-	CCACATTCCTATAATTTACTTATACTAAAATGACTAGACCAATGCCAAATTCAATCTGGAACACAAAAGTTTATTAGAATAAAAATACACATACGGTATCAACACTAAAATTATTTCACATCGCATTTAGGTTTTACCTCCATTAGTTTTTTTTAATGCTTATAAAGTCTATGCTCTAAATAATTTGCACATTTGTAAACA
31	rs15524	CAGTACATTAGATTAAGCCCATCTTTATTTCAAGGTTTTATTGACTAAGTTGAAATCTCTGGTGTTCTGGGGCACAGCTTTCTTGAAGACCAAAGTAGAAATCCTTAGAATAACTCATTCTCCACTTAGGGTTCCATCTCTTGAATCCACCTTTAGAACAATGGGTTTTTCTGGTTGAAGAAGTCCTTGCGTGTCTAATTT
32	rs781599319	TCAGAGCTGGAGGCTAGAAATAAATTACTCAAATCTCGCAACTATGTAAACTATGAAAATGAAACAAGCTAGTTACCTTTTATTGTTCAGTTTAAAAAAGTTCTTCTTCTTTGCTCCTCCATTGCGGTCCCCTTCAAGATCCATTCCGACCTGAAGAGAAACCGCAGCTCATTAGCCAAATGCATGAGCCTCAGGCGCGCT
33	rs28371759	ATCAGGGTGAGTGGCCAGTTCATACATAATGAAGGAGAGAACACTGCTCGTGGTTTCATAGCCAGCAAAAATAAAGATAATTGATTGGGCCACGAGCTCCAGATCGGACAGAGCTGAAAGGAGAGGAAAGACATTTTAGGTAAATCAGATCAATGTAGGGCATCACAGTTTAGATGAAGAGAAATCTAAGTGAAGCCCTCA

본 발명의 SNP의 유전자형의 확인은 시퀀싱 분석, 자동 염기서열 분석기를 사용한 시퀀싱 분석, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 마이크로어레이에 의한 혼성화, PCR-RELP법 (restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP법 (single strand conformation polymorphism), PCR-SSO법 (specific sequence oligonucleotide), PCR-SSO법과 도트 하이브리드화법을 조합한 ASO (allele specific oligonucleotide) 하이브리드화법, TaqMan-PCR법, MALDI-TOF/MS법, RCA법 (rolling circle amplification), HRM (high resolution melting)법, 프라이머 신장법, 서던 블롯 하이브리드화법, 도트 하이브리드화법 등의 공지의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 나아가, 상기 SNP 다형성의 결과들은 당업계에서 일반적으로 사용되는 통계학적 분석 방법을 이용하여 통계처리 할 수 있으며, 예를 들면, 스튜던트 t-검정(Student's t-test), 카이-스퀘어 테스트 (Chi-square test), 선형 회귀선 분석(linear regression line analysis), 다변량 로지스틱 회귀분석 (multiple logistic regression analysis) 등을 통해 얻은 연속 변수 (continuous variables), 절대 변수 (categorical variables), 대응비 (odds ratio) 및 95% 신뢰구간 (confidence interval) 등의 변수를 이용하여 분석할 수 있다.

본 발명은 다른 관점에서, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 유전자 마커 또는 그 조합의 변이를 검출하는 단계를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 “생물학적 시료”는 포유류 또는 인간 기원의 시료를 분석하는 경우, 상기 시료는 특정 조직 또는 기관으로부터 유래될 수 있다. 조직의 대표적인 예로는, 결합, 피부, 근육 또는 신경 조직이 포함된다. 기관의 대표적인 예로는, 눈, 뇌, 폐, 간, 비장, 골수, 흉선, 심장, 림프, 혈액, 뼈, 연골, 췌장, 신장, 담낭, 위, 소장, 고환, 난소, 자궁, 직장, 신경계, 선 및 내부 혈관이 포함된다. 분석되는 생물시료는 생물학적 근원으로부터 나온 어떠한 세포, 조직, 유체액(fluid), 또는 본 발명에 의하여 잘 분석될 수 있는 어떠한 다른 매질(medium)도 포함하며, 이는 인간, 동물, 인간 또는 동물의 소비를 위하여 제조된 음식으로부터 얻은 시료가 포함된다. 또한, 분석되는 생물시료는 체액 시료를 포함하며, 이는 혈액, 혈청, 혈장, 림프, 모유, 소변, 분변, 안구 유액, 타액, 정액, 뇌 추출물(예컨대, 뇌 분쇄물), 척수액, 충수, 비장 및 편도선 조직 추출물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또 다른 관점에서 상기 변이 위치 또는 변이 주변 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프라이머 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성될 수 있다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. 상기 프라이머는 변이를 포함하는 DNA 서열에 혼성화하여 변이를 포함하는 DNA 단편을 증폭시킬 수 있다. 본 발명의 프라이머는 대립형질을 검출하여 혈중 스타틴 농도를 예측하기 위한 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 이 위치의 주변은 변이 위치를 직접적으로 포함하지 않는 동일한 염색체의 염기서열이면 제한없이 이용가능하나, 구체적으로는 돌연변이 위치의 5' 업스트림으로 1 내지 1000bp, 3' 다운스트림으로 1 내지 1000bp 일 수 있고, 보다 구체적으로는 돌연변이 위치의 5' 업스트림으로 1 내지 200bp, 3' 다운스트림으로 1 내지 200bp 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 변이 위치 또는 상기 변이를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프로브 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 프로브는 대립형질 특이적(allele-specific)일 수 있으며, 이는 각 대립형질에 특이적으로 혼성화하는 것을 의미한다. 즉, 다형성 서열 중에 존재하는 변이의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다. 여기에서, 혼성화란 보통 엄격한 조건, 예를 들어 1M 이하의 염 농도 및 25℃이상의 온도 하에서 보통 수행된다. 예를 들어, 5XSSPE (750mM NaCl, 50mM Na Phosphate, 5mM EDTA, pH 7.4) 및 25 ~ 30℃의 조건이 대립형질 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 프로브는 혼성화 프로브를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 대립형질 특이적 프로브는 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에서 변이가 존재하여, 한 개체로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화 하나, 다른 개체로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않을 수 있다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 이러한 본 발명의 프로브는 중앙 부위가 다형성 서열의 변이와 정렬하는 것이 바람직하다. 이에 따라 서로 다른 대립형질성 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 프로브는 대립형질을 검출하여 혈중 스타틴 농도를 예측하기 위한 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한, 상기 변이를 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 조성물 중 어느 하나를 포함하는 혈중 스타틴 농도 예측용 키트에 관한 것이다.

본 발명에서 상기 키트는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 항체 및 압타머 뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다. 일 양태로서, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있으며, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액 (pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드 (dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사 효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수 (DEPC-water) 및 멸균수 등을 추가로 포함할 수 있다. 다른 일 양태로서, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 혈중 스타틴 농도 예측용 키트일 수 있으며, DNA 칩 키트는 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브가 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 핵산을 포함할 수 있다.

본 발명은 또 다른 관점에서, (a) 서열번호 1로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72655363); 서열번호 2로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs550110479); 및 서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합 및 서열번호 31로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs15524); 서열번호 32로 표시되는 염기서열의 101번째 내지 103번째 위치의 티민(T), 티민(T), 시토신(C)이 결실된 변이(GenBank SNP 데이터베이스, rs781599319); 및 서열번호 33으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G) 을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371759)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 또는 그 조합을 검출하는 단계; 및 (b) 서열번호 1로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72655363); 서열번호 2로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs550110479); 및 서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 중 어느 하나가 존재할 경우, 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 높은 것으로 결정하고, 서열번호 31로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs15524); 서열번호 32로 표시되는 염기서열의 101번째 내지 103번째 위치의 티민(T), 티민(T), 시토신(C)이 결실된 변이(GenBank SNP 데이터베이스, rs781599319); 및 서열번호 33으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G) 을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371759)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자 마커 중 어느 하나가 존재할 경우, 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 낮은 것으로 결정하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 서열번호 4로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs58708491),

서열번호 17로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149086),

으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 추가로 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 rs58708491, rs776746, rs551294038, rs28364274, rs72552713, rs72559747, rs182367277, rs2291075, rs148697674, rs1481012, rs186907101, rs4363657, rs72554040 및 rs4149086로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이가 검출될 경우, 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 높은 것으로 결정하고, rs1448784, rs1049518, rs761999329, rs1049508, rs1135822, rs717620, rs28371725, rs12721627, rs4149036, rs1135840, rs2306282, rs4149085 및 서열번호 30으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이가 검출될 경우, 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도가 정상에 비해 낮은 것으로 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 스타틴을 도입하는 것을 의미한다. 스타틴의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입, 안구 내 또는 피내경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.

스타틴은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

스타틴의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 스타틴은 1일 0.0001~100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~10mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

스타틴의 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 스타틴의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1. 혈중 스타틴 농도 예측 모델 구축

총 66명의 아토르바스타틴 치료를 받고 있는 대상(10mg/day 17명, 20mg/day 44명, 40mg/day 5명)의 DNA 검체에 대해 IDT xGen Custom Panel과 Ion Ampliseq Custom Panel 등을 이용하여 라이브러리를 제작하고 MiSeq Dx 장비에서 Targeted Sequencing을 수행하였다. 검사 유전자의 목록은 표 1과 같으며, 모두 기존 문헌에서 스타틴계열 약물의 혈중 농도에 영향을 주는 것으로 보고된 바 있다(Gryn SE and Hegele RA. Pharmacogenomics, lipid disorders, and treatment options. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(1):36-47.) 66명의 평균 약물복용량, 혈중약물농도, 동시복용약제 수, 연령, 체중 등은 표 3에 기재하였다.

66명의 평균 약물복용량, 혈중약물농도, 동시복용약제 수, 연령, 체중 정보

항목	평균	표준편차
약물복용량(아토르바스타틴), mg/day	19.39	7.82
혈중약물농도(아토르바스타틴), ng/mL	20.14	31.73
동시복용약제 수, number	3.04	1.05
연령, years	66.50	8.70
체중, kg	66.36	9.71

스타틴 약물 농도 예측 변이 세트를 구축하기 위해 총 3단계의 방법을 수행하였다. 1단계에서는 데이터 분포의 정규성(Normality)에 대하여 Shapiro-Wilk 검정 또는 Kolmogorov-Smirnov 검정을 실시하였을 때 P>0.05의 유의수준을 만족하는지 확인하였다. 만족하지 않을 경우 정규성을 만족할 때까지 데이터 변환(Log 치환, 루트 치환 등)을 진행하였다.

2단계에서는 혈중약물농도에 대하여 생성된 유전자형들의 결과, 약물복용량, 동시복용약제 수, 연령, 체중 정보 등을 변량으로 설정하고 다중선형회귀분석을 실시하였고, 이 때, 모델 최적화를 위하여 단계별 변수투입법(Stepwise Method)을 사용하였다. 혈중약물농도 예측 모델 최적화의 변수투입기준은 P<0.05, 변수제거기준은 P>0.1을 초기값으로 사용하였다. 약물복용량, 동시복용약제 수, 연령, 체중 등은 교란변수(Confounding Variables)에 해당하므로 제거하지 않았다.

3단계에서는 단계별 변수투입법에 의해 최적화된 혈중약물농도 예측 모델의 설명력(R-squared, Explanatory Power)이 80% 이상의 설명력(R-squared 0.8 이상)을 만족하고, 동시에 예측 모델의 유의성에 대한 F-검정에서 P<0.05를 달성하는지 확인하였다. 기준을 만족하지 못하는 경우 단계별 변수투입법의 변수투입기준을 조정하였다. 일련의 과정을 도 1에 개시하였으며, 스타틴 혈중 약물농도 예측을 위한 33개의 유전자 변이 세트를 발굴하였다(표 4).

스타틴 혈중 약물농도 예측을 위한 유전자 변이 세트 및 회귀모형의 R-squared 값

서열번호	변수명	참조값	대립값	rs number	유전자	회귀계수	표준오차	t 통계량	p 값
	체중(kg)	-	-	-	-	0.02	0.15	1.05	0.305
	복용량(mg/day)	-	-	-	-	0.12	0.02	6.02	<.001
	동시복용약제수	-	-	-	-	-0.43	0.12	-3.42	0.002
	연령	-	-	-	-	-0.01	0.02	-0.64	0.528
	성별	-	-	-	-	0.51	0.27	1.88	0.071
1	chr12.21392205	C	T	rs72655363	SLCO1B1	6.58	0.86	7.65	<.001
2	chr22.42526823	G	A	rs550110479	CYP2D6	6.53	1.24	5.27	<.001
3	chr7.99355039	C	T	.	CYP3A4	4.7	0.77	6.14	<.001
4	chr7.99260532	G	C	rs58708491	CYP3A5	4.24	0.59	7.17	<.001
5	chr7.99270539	C	T	rs776746	CYP3A5	2.71	0.89	3.03	0.005
6	chr7.99270538	A	G	rs551294038	CYP3A5	2.66	0.55	4.88	<.001
7	chr7.87133651	C	T	rs28364274	ABCB1	2.55	0.45	5.72	<.001
8	chr4.89052957	G	A	rs72552713	ABCG2	2.21	0.71	3.13	0.004
9	chr12.21353478	C	G	rs72559747	SLCO1B1	1.5	0.57	2.61	0.145
10	chr4.89152386	G	A	rs182367277	ABCG2	1.22	0.63	1.92	0.065
11	chr12.21331625	C	T	rs2291075	SLCO1B1	1.21	0.68	1.79	0.086
12	chr12.21325709	C	T	rs148697674	SLCO1B1	1.09	0.72	1.51	0.143
13	chr4.89039082	A	G	rs1481012	ABCG2	0.84	0.2	4.2	<.001
14	chr4.89152391	T	C	rs186907101	ABCG2	0.83	0.73	1.14	0.264
15	chr12.21368722	T	C	rs4363657	SLCO1B1	0.66	0.39	1.68	0.104
16	chr4.89152324	G	A	rs72554040	ABCG2	0.56	0.8	2.79	0.009
17	chr12.21392451	A	G	rs4149086	SLCO1B1	0.5	0.29	1.75	0.092
18	chr4.89012320	A	G	rs1448784	ABCG2	-0.19	0.2	-0.93	0.359
19	chr15.45653367	G	A	rs1049518	GATM	-0.66	0.51	-1.28	0.211
20	chr7.87179335	A	C	rs761999329	ABCB1	-1.03	0.82	-1.26	0.22
21	chr15.45653592	A	G	rs1049508	GATM	-1.18	0.28	-4.18	<.001
22	chr22.42525182	A	T	rs1135822	CYP2D6	-1.22	0.39	-3.1	0.004
23	chr10.101542578	C	T	rs717620	ABCC2	-1.28	0.19	-6.63	<.001
24	chr22.42523805	C	T	rs28371725	CYP2D6	-1.3	0.61	-2.13	0.042
25	chr7.99366093	G	C	rs12721627	CYP3A4	-1.33	0.78	-1.71	0.098
26	chr12.21327740	C	A	rs4149036	SLCO1B1	-1.33	0.57	-2.33	0.028
27	chr22.42522613	G	C	rs1135840	CYP2D6	-1.65	0.16	-10.26	<.001
28	chr12.21329802	A	G	rs2306282	SLCO1B1	-1.74	0.87	-2	0.056
29	chr12.21392290	T	C	rs4149085	SLCO1B1	-1.77	0.32	-5.54	<.001
30	chr15.45653373	A	G	.	GATM	-1.83	0.97	-1.88	0.071
31	chr7.99245914	A	G	rs15524	CYP3A5	-3.46	0.86	-4.04	<.001
32	chr7.87229456	TTC	-	rs781599319	ABCB1	-3.9	0.74	-5.3	<.001
33	chr7.99361626	A	G	rs28371759	CYP3A4	-4.67	0.67	-6.99	<.001
회귀모형의 Adjusted R-squared 값					0.8719
F-검정에 대한 p 값					<.001

표 4는 스타틴 혈중 약물농도 예측을 위한 유전자 변이 세트 및 회귀모형의 R-squared 값이 표시되어 있다. 체중, 복용량, 동시복용약제 수, 연령, 성별 등 5가지의 교란변수와 33개의 유전자형을 포함하여 회귀모형을 확립하였다. 이 중 회귀계수가 음수인 변수는 대립값에 해당하는 시퀀스가 스타틴의 혈중 약물농도 감소에 영향을 주는 것으로 판단할 수 있으며, 회귀계수가 양수인 변수는 대립값에 해당하는 시퀀스가 약물농도 증가에 영향을 주는 것으로 예측할 수 있다는 것을 확인하였다.

전체 회귀모형에 대한 Adjusted R-squared 값은 0.8719로 나타났고 이에 대한 F-검정의 p 값이 유의수준을 만족하여, 스타틴 혈중 약물농도 예측에 대해 87.19%의 설명력이 있는 것을 확인하였다.

실시예 2. 혈중 스타틴 농도 예측 모델의 성능 확인

회귀모형으로 예측한 스타틴 약물농도 값과 실제 약물농도 값의 상관관계에 대하여 분석하였다. 그 결과, 피어슨 상관계수가 0.976으로 스타틴 약물농도 예측 모델이 실제 혈중 약물농도의 결과와 매우 밀접한 연관성이 있음을 확인할 수 있었다(도 2).

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Green Cross Genome Corporation <120> Markers for predicting concentration of statin in blood <130> P18-B195 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 1 tagtgaaaca cattgttaag gggagaaaaa aagccacttc tgcttctgtg tttccaaaca 60 gcattgcatt gattcagtaa gatgttattt ttgaggagtt cctggtcctt tcactaagaa 120 tttccacatc ttttatggtg gaagtataaa taagcctatg aacttataat aaaacaaact 180 gtaggtagaa aaaatgagag t 201 <210> 2 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 2 tgcatcaggt ccaccaggag caggaagatg gccactatca cggccagggg caccagtgct 60 tctagcccca tacctgcctc actaccaaat gggctcctct ggacacacct ggcaccccca 120 ccccaccagg cacagaggac caggcaggac actctcagca caccgagcgc gtgacccttc 180 ccttataaag ggagctgatg a 201 <210> 3 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 3 agtccaccat gcctagctaa tttgtgtatt tttagtagag atggggtttc aaccatgtag 60 gccaggcttg tcttgaactc ctgacctcag gcgatccacc cggctcagcc tcccaaactg 120 ctaggattac aggcgtgagc cactgtgcct gatcaaaaaa ggcataatta aactatgaat 180 attctttcta aacaatgggc a 201 <210> 4 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 4 tggttacctt tgtgggactc agtttctttc gaattctggg agtcaatcat cagctgaagg 60 aaatctagtc ggtgctagaa gcaaaaggag agatttcttt ggcagaaagt gactcgtgaa 120 gtcagaagta aatcaaaagt gcagtcctca acctcccttc ttgacttccc tccctcaacc 180 tccctatggc ttcttgaaga c 201 <210> 5 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 5 tctagttcat tagggtgtga cacacagcaa gagtctcaca caggagccac ccaaggcttc 60 atatgatgaa gggtaatgtg gtccaaacag ggaagagata ctgaaagaca aaagagctct 120 ttaaagagat tatggttaga aatgacagta gagcattcgt taagctgggt ggtacatacg 180 tgggtatctc ctatgccact c 201 <210> 6 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 6 ttctagttca ttagggtgtg acacacagca agagtctcac acaggagcca cccaaggctt 60 catatgatga agggtaatgt ggtccaaaca gggaagagat actgaaagac aaaagagctc 120 tttaaagaga ttatggttag aaatgacagt agagcattcg ttaagctggg tggtacatac 180 gtgggtatct cctatgccac t 201 <210> 7 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 7 gtcagagttc actggcgctt tgttccagcc tggacactga ccattgaaaa atagatgcct 60 ttctgtgcca gcagctgctg atgcgtgcca tgctccttga ctctgccatt ctgaaacacc 120 actattaagt ctgcattctg gatggtggac aggcggtgag caatcacaat gcaggtgcgg 180 ccttctctgg ctttgtccag g 201 <210> 8 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 8 tgtcacataa tcaactggaa gcacattgaa ctatcagcca aagcacttac ccatatagaa 60 acagaggaaa cagaaaatgc aaacccacta atacttactt gtaccacgta acctgaatta 120 catttgaaat tggcaggtcg cggtgctcca tttatcagaa catctccaga taatccactt 180 ggatctttcc ttgcagctaa g 201 <210> 9 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 9 ttttagatat aaatgtatat ttaagttgca ttcaaatatt ttctttattt ttacaatttt 60 acaggttttt tccagtcttt taaaagcatc cttactaatc ccctgtatgt tatgtttgtg 120 cttttgacgt tgttacaagt aagcagctat attggtgctt ttacttatgt cttcaaatac 180 gtagagcaac agtatggtca g 201 <210> 10 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 10 tatcagtcca ggaactttcc ttcctgcctg ctcttggggc aggagaaaga atgagagagg 60 aaacttggca gcccccaaag tagatcctgc agctaccagg gaacattgag gctttccgag 120 taaactagcc tcgaggaaat gtcccgagtg aaattaacag ctctcctatc tccttgggtt 180 ccttttttct ccactactag c 201 <210> 11 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 11 ctgggtcata catgtggata tatgtgttca tgggtaatat gcttcgtgga ataggggaga 60 ctcccatagt accattgggg ctttcttaca ttgatgattt cgctaaagaa ggacattctt 120 ctttgtattt aggtaatgta cacaaaatat taaattgtat gatcactttc cctttgtcta 180 cttttgaaat agtagagtta c 201 <210> 12 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 12 gctttattgc taagacacta ggtgcaatta ttatgaaaag ttccatcatt catatagaac 60 ggagatttga gatatcctct tctcttgttg gttttattga cggaagcttt gaaattggta 120 acatttattt tctattttaa taaccaaact tgcaaagtta aaaaatatat atgctttaca 180 ccactggtta tcaactgggg t 201 <210> 13 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 13 taagaaatgg tcactgtaac taggaagcag aatataggcc cagtagaaat acacacatgc 60 atgcacattg aaataagaca agaaagatac ctaaataaca agctggtgct acaaaaatga 120 agaaaaatac tagcaccaaa tggaacaaac acattttgaa gtgatagatt ctcatggtat 180 gtctacccaa agaccaaaca g 201 <210> 14 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 14 gtccaggaac tttccttcct gcctgctctt ggggcaggag aaagaatgag agaggaaact 60 tggcagcccc caaagtagat cctgcagcta ccagggaaca ttgaggcttt ccgagtaaac 120 tagcctcgag gaaatgtccc gagtgaaatt aacagctctc ctatctcctt gggttccttt 180 tttctccact actagctgat t 201 <210> 15 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 15 tgctatattt tggtaccagg atgattctgg cttcaaaaaa atcagttaag aaagagtcct 60 tctttctcaa tttttcagaa taatttagta cagtgggtac tcactctttt ttgtatttcc 120 agtagaattt ggctatgaat gcatttggtc tagggctttt attgataggc aggttttttc 180 agtactgatt caaatttgga a 201 <210> 16 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 16 ctacacttag gagttttcct agacagactt caaccaggac ccacgcctac taaacagacg 60 agtatcagtc caggaacttt ccttcctgcc tgctcttggg gcaggagaaa gaatgagaga 120 ggaaacttgg cagcccccaa agtagatcct gcagctacca gggaacattg aggctttccg 180 agtaaactag cctcgaggaa a 201 <210> 17 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 17 tatatgatcc atacaaatta aagtgagaga catggttact gtgtaataaa agaaaaaata 60 cttgttcagg taattctaat tcttaataaa acaaatgagt atcatacagg tagaggttaa 120 aaaggaggag ctagattcat atcctaagta aagagaaatg cctagtgtct attttattaa 180 acaaacaaac acagagtttg a 201 <210> 18 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 18 ggaaatacat caagtgtcat ttcaaaaata acccaggggt aaggaaggaa gtagtgactg 60 ggagaatggc tgagtaggct tttgtgtgct acaatcttct atttcttgac ctgaattgat 120 ggttgcacat gtgtgttcat tttaattcac tgaactatat tttttggtac attacccttc 180 aactaaaaaa ataaaattaa a 201 <210> 19 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 19 caagagccac attcctataa tttacttata ctaaaatgac tagaccaatg ccaaattcaa 60 tctggaacac aaaagtttat tagaataaaa atacacatac ggtatcaaca ctaaaattat 120 ttcacatcgc atttaggttt tacctccatt agtttttttt aatgcttata aagtctatgc 180 tctaaataat ttgcacattt g 201 <210> 20 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 20 tgacattttc acggccatag cgaatgtttt cagctatcgt ggtggcaaac aatacaggtt 60 cctgactcac cacaccaatg atttcccgta gaaaccttac atttatggtc ctaatatcct 120 gtccatcaac actgacctgg aataaaaagt aagtgtgact ttcatacatt tgtaattgaa 180 agggcaacat cagaaagatg t 201 <210> 21 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 21 atgcagtgta tctatcagat attgaatatc aaaacttaag gatgggaact gatagcgaaa 60 tccaattaca ctaaacattc ctaaattttt ggaaagagag aaaaagatta aaataattca 120 cttgaaatga ggtaagatgt atatgaaaag gtttttagta gcatatatca caatgttgag 180 atgagaatat taaaaacatt c 201 <210> 22 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 22 acccactgct ccagcgactt cttgcccagg cccaagttgc gcaaggtgga gacggagaag 60 cgcctctgct cgcgccacgc gggcccatag cgcgccagga acacccctgg gggtgggacg 120 ggcacgtgcg cgtggccatg aaggcattag ccccaccatc caccacccac tccaacccta 180 tgctccccct ggtctcccgc a 201 <210> 23 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 23 ctttacggag aacatcagaa tggtagataa ttcctgttcc actttctttg atgaaacaag 60 taaagaagaa acaacacaat catattaata gaagagtctt cgttccagac gcagtccagg 120 aatcatgctg gagaagttct gcaactctac tttttgggtg agaaattaca tttatcttca 180 tattgactct tctcagactc a 201 <210> 24 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 24 tcctatgttg gaggaggtca ggcttacagg atcctggtca agcctgtgct tggagccccg 60 ggtgtcccag caaagttcat gggcccccgc ctgtaccctt cctccctcgg cccctgcact 120 gtttcccaga tgggctcacg ctgcacatcc ggatgtagga tcatgagcag gaggccccag 180 gccagcgtgg tcgaggtggt c 201 <210> 25 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 25 tggatccaaa aaatcaaatc ttaaaagctt cttggtgttt tccacaaagg ggtcttgtgg 60 attgttgaga gagtcgatgt tcactccaaa tgatgtgcta gtgatcacat ccatgctgta 120 ggccccaaag acgctgagtg gagaaagatg tggaaaatta aaatcagcac ctttttacca 180 tccttcctct atgcatgcaa c 201 <210> 26 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 26 gatagtaagt gttaaaaaaa aaaaaaacct ctgtgccact atcagtacct tgtaaattag 60 gagtagaatt ttattattat ccctttaaat aggcagttac cttttgagaa gatacccact 120 aagtgtgtac agaaatgaaa tagtgtctat ttgtctacat aatcatttta tttatcgtag 180 ctttcatata ctttgaaata a 201 <210> 27 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 27 cattgcttta ttgtacatta gagcctctgg ctagggagca ggctggggac taggtacccc 60 attctagcgg ggcacagcac aaagctcata gggggatggg gtcaccagga aagcaaagac 120 accatggtgg ctgggccggg gctgtccagt gggcaccgag aagctgaagt gctgcagcag 180 ggaggtgaag aagaggaaga g 201 <210> 28 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 28 tcttacagtt acaggtattc taaagaaact aatatcaatt catcagaaaa ttcaacatcg 60 accttatcca cttgtttaat taatcaaatt ttatcactca atagagcatc acctgagata 120 gtgggaaaag gtaagaatta atattgacag taaaaagtct tctaaaatgt atacatttaa 180 ttacatctct aaaaattgtt g 201 <210> 29 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 29 tatttttgag gagttcctgg tcctttcact aagaatttcc acatctttta tggtggaagt 60 ataaataagc ctatgaactt ataataaaac aaactgtagg tagaaaaaat gagagtactc 120 attgttacat tatagctaca tatttgtggt taaggttaga ctatatgatc catacaaatt 180 aaagtgagag acatggttac t 201 <210> 30 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 30 ccacattcct ataatttact tatactaaaa tgactagacc aatgccaaat tcaatctgga 60 acacaaaagt ttattagaat aaaaatacac atacggtatc aacactaaaa ttatttcaca 120 tcgcatttag gttttacctc cattagtttt ttttaatgct tataaagtct atgctctaaa 180 taatttgcac atttgtaaac a 201 <210> 31 <211> 202 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 31 cagtacatta gattaagccc atctttattt caaggtttta ttgactaagt tgaaatctct 60 ggtgttctgg ggcacagctt tcttgaagac caaagtagaa atccttagaa taactcattc 120 tccacttagg gttccatctc ttgaatcbca cctttagaac aatgggtttt tctggttgaa 180 gaagtccttg cgtgtctaat tt 202 <210> 32 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 32 tcagagctgg aggctagaaa taaattactc aaatctcgca actatgtaaa ctatgaaaat 60 gaaacaagct agttaccttt tattgttcag tttaaaaaag ttcttcttct ttgctcctcc 120 attgcggtcc ccttcaagat ccattccgac ctgaagagaa accgcagctc attagccaaa 180 tgcatgagcc tcaggcgcgc t 201 <210> 33 <211> 201 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artifical Sequence <400> 33 atcagggtga gtggccagtt catacataat gaaggagaga acactgctcg tggtttcata 60 gccagcaaaa ataaagataa ttgattgggc cacgagctcc agatcggaca gagctgaaag 120 gagaggaaag acattttagg taaatcagat caatgtaggg catcacagtt tagatgaaga 180 gaaatctaag tgaagccctc a 201

Claims

서열번호 1로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72655363); 서열번호 2로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs550110479); 및 서열번호 3으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성을 포함하고, 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 높게 유지되는, 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합.
제1항에 있어서, 상기 유전자 마커 조합은,
서열번호 4로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs58708491),
서열번호 5로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs776746),
서열번호 6으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs551294038),
서열번호 7로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28364274),
서열번호 8로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72552713),
서열번호 9로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72559747),
서열번호 10으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs182367277),
서열번호 11로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2291075),
서열번호 12로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs148697674),
서열번호 13으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1481012),
서열번호 14로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs186907101),
서열번호 15로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4363657),
서열번호 16으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs72554040), 및
서열번호 17로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149086)
으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합.
제1항에 있어서, 상기 유전자 마커 조합은,
서열번호 31로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs15524); 서열번호 32로 표시되는 염기서열의 101번째 내지 103번째 위치의 티민(T), 티민(T), 시토신(C)이 결실된 변이(GenBank SNP 데이터베이스, rs781599319); 및 서열번호 33으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G) 을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371759)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 변이를 포함하고, 투여된 혈중 스타틴 농도가 대조군 대비 낮게 유지 되는 유전자 마커 조합을 추가로 포함하는 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합.
제3항에 있어서, 상기 유전자 마커 조합은,
서열번호 18로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1448784),
서열번호 19로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1049518),
서열번호 20으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스,rs761999329),
서열번호 21로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1049508),
서열번호 22로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1135822),
서열번호 23으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs717620),
서열번호 24로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 티민(T)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs28371725),
서열번호 25로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs12721627),
서열번호 26으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 아데닌(A)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149036),
서열번호 27로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs1135840),
서열번호 28로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs2306282),
서열번호 29로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 시토신(C)을 가지는 단일염기다형성(GenBank SNP 데이터베이스, rs4149085), 및
서열번호 30으로 표시되는 염기서열의 101번째 위치에 구아닌(G)을 가지는 단일염기다형성
으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합.
제1항에 있어서, 상기 대조군은 상기 단일염기다형성을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 스타틴 농도 예측용 유전자 마커 조합.
개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 유전자 마커 조합의 변이를 검출하는 단계를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 단일염기다형성 위치 또는 상기 단일염기다형성위치 주변 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드를 증폭할 수 있는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프라이머 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 단일염기다형성 위치 또는 상기 단일염기다형성을 포함하는 10개 이상의 연속 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오타이드와 특이적으로 혼성화하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 프로브 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 단일염기다형성을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 항체 또는 압타머를 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 조성물.
제7항의 조성물을 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 키트.
제8항의 조성물을 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 키트.
제9항의 조성물을 포함하는 스타틴이 투여된 개체의 혈중 스타틴 농도 예측용 키트.