KR101130952B1 - 단일염기다형성을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법 - Google Patents

단일염기다형성을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단일염기다형성을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, FLT4 유전자 다형성 rs3776413, FLT4 유전자 다형성 rs307823, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 단일염기다형성을 확인하여 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. 이에 의하여, 유전 정보를 이용하여 건선 피부염의 발병을 진단할 수 있으며, 치료제 개발의 기초 자료로 응용할 수 있다. 또한, 국내 임상실험기반이 확충되고, 의약품 시장의 경쟁력 확보가 가능하다.
건선 피부염, 단일염기다형성

Description

단일염기다형성을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법{Methods for providing information for an attack of psoriasis using single nucleotide polymorphism}
본 발명은 단일염기다형성(SNP)를 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 건선 피부염의 발병 위험성을 진단할 수 있는, 7개의 SNP를 이용한 건선 피부염관한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
건선 피부염은 은백색의 인설(비늘)로 덮여있고, 경계가 뚜렷하면서 크기가 다양한 홍반성 구진 및 판을 형성하며, 조직학적으로 상피의 증식을 특징으로 하는 만성 재발성 증식성 피부질환이다. 현재, 건선 피부염 환자는 인구의 1 ~ 2%의 빈도를 나타내며, 가장 흔한 유형으로는 심상성 건선이 있다. 선홍색의 구진이 건선의 원발진이며, 이들이 밀집 융합하고 판을 형성하게 되는데 분명한 경계, 선홍색 색조 은백색의 인설이 건선 병변의 특징이다. 호발부위는 두피, 사지의 신전측(바깥으로 뻗는 쪽)-특히 정강이, 무릎, 팔꿈치 및 발가락 관절 부위 등이며, 외상을 받기 쉬운 부위에 잘 발생하고, 전신질환 특히, 류마티스성 관절염과 유사한 관절염을 동반하기도 한다. 외부의 자극이 많은 무릎 팔꿈치 등에 주로 증상이 나타나 나 전신에서 나타날 수 있으며, 증상의 호전과 악화가 반복되는 경우가 대부분이다. 또한, 건선 피부염은 가족력이 강하게 영향을 미치는 질환으로서 아직 정확한 치료법이 부재하여 해당환자의 생활의 질을 저하시키고 있는 실정이다. 이에 의하여, 정확한 진단과 유전적인 발명 기작을 밝히고, 적절한 치료제를 개발하기 위하여 건선 피부염과 관련된 유전자 연구가 요구된다.
한편, 본 발명자는 선행 연구에서 VEGFR3 및 VEGFA을 이용하여 건선 피부염의 연관성을 공지한 바 있다[참고문헌: Lee JH, Cho EY, Namkung JH, et al. Single-nucleotide polymorphisms and haplotypes in the VEGF receptor 3 gene and the haplotype GC in the VEGFA gene are associated with psoriasis in Koreans. J Invest Dermatol. 2008 Jun;128(6):1599-603].
따라서, 본 발명자들은 건선 피부염 환자 및 정상군을 선별하여 상기 두 군의 혈액샘플을 수집하였고, 분자 생물학 기술을 이용하여 유전변이 검사로부터 수득한 자료를 통계분석하여 연관성이 있는 FLT4, SPINK5, IL4R, ICAM1, IL12RB1 및 TGFA 유전자의 단일염기다형성(SNP)을 밝힘으로써 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 단일염기다형성(SNP: single nucleotide polymorphism)을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 FLT4 유전자 다형성 rs3776413 또는 rs307823의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 SPINK5 유전자 다형성 rs7711953의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 IL4R 유전자 다형성 rs8832의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 ICAM1 유전자 다형성 rs281432의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 IL12RB1 유전자 다형성 rs438421의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 TGFA 유전자 다형성 rs3771511의 단일염기다형성을 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 바이오 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 FLT4 유전자 다형성 rs3776413, FLT4 유전자 다형성 rs307823, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 스크리닝용 프라이머, 지노타이핑용 프라이머를 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 FFLT4 유전자 다형성 rs3776413, FLT4 유전자 다형성 rs307823, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 단일염기다형성을 확인하여 건선 피부염의 발병에 관한 정보제공방법을 제공한다.
상기한 과제 해결 수단에 의한 본 발명에 따르면, 유전 정보를 이용하여 건선 피부염의 발병을 진단할 수 있으며, 치료제 개발의 기초 자료로 응용할 수 있다. 이에 따라, 국내 임상시험기반이 확충되고, 의약품 시장의 경쟁력 확보가 가능하다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 건선 피부염과 연관된 SNP 마커의 선별
본 실시예에서는 건선 피부염 환자와 정상인의 게놈에 있어서, SNP 위치의 대립유전자 빈도를 분석하고, 그 결과로부터 건선 피부염과 연관된 SNP 마커를 선 발하였다.
<1-1> 대상의 분류
건선 피부염 환자 243명(여자: 34.6%, 평균나이: 41.26세) 및 459명의 정상 대조군(여자: 48.1%, 평균나이: 23.23세)으로 총 702명을 모집하였다.
건선 피부염 (psoriasis) 환자의 시료는 삼성 의료원 (서울,한국)에서 진단 받은 비천식성 건선 환자로부터 수집하였으며, 정상 대조군은 건선 피부염에 의한 피부 상해 병력이 없는 의대 학생들 및 지원자들로부터 모집하였다.
< 1-2> 편광 검출을 통한 유전자형 분석
게놈 DNA는 상업적으로 구입가능한 DNA 분리 키트 (Gentra Genomic DNA purification kit, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 제조사에서 제공한 프로토콜에 따라 5 ㎖의 혈액으로부터 추출하였다. 상기 DNA 중 SNP 부위의 유전자형의 확인은 GenomeLab™ SNPstream？ system (Ultra-high throughput; UHT system)을 사용하여 수행하였다. 상기 시스템은 멀티플렉스 PCR과 관련한 태그 어레이 단일 염기 확장 유전자 확인 기술 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) 및 이에 따른 SNPstream 소프트웨어를 이용한 것이다.
상기 UHT 시스템을 이용한 SNP 부위의 유전자형 (genotype) 분석을 요약하면, 다음과 같다. 먼저, 게놈 DNA로부터 표 1에 나타낸 7개 SNP 부위를 둘러싸는 서열을 PCR에 의하여 증폭하였다. PCR은 표 2에 나타낸 PCR 프라이머 쌍을 프라이머로 사용하고, 게놈 DNA를 주형으로 하고 Taq Gold 폴리머라제를 중합효소로 사용 하여, 384 웰 프레이트의 각 웰에서 동시에 수행하였다. 열순환은 95℃에서 30초, 55℃에서 30초, 및 72℃에서 1분을 34회 반복하였다.
후속하여, 상기 SNP에 대하여 바로 옆까지 어닐링하는 프라이머 (이하 "SNP-IT프라이머"라고도 함)를 사용하여, 단일 염기 프라이머 연장 반응 (SNP-IT 반응이라고도 함)을 수행하였다. 각 SNP에 대한 SNP-IT 프라이머의 서열은 표 2에 나타낸 바와 같다. SNP-IT 프라이머는 프라이머의 5' 말단에 "태그 (tag)" 서열을 포함하였다. 이 태그 서열은 다중 (multiplex) SNP-IT 분석의 마지막 단계에서 고상에 고정된 상보적인 프로브 핵산 (이하 "태그 프로브 (tag probe)"라고 함)에 어닐링되었다. SNP-IT 반응은 먼저, SNP-IT 프라이머에 대하여 비상보적인 가닥을 엑소뉴클레아제를 사용하여 절단한 다음, 각각 달리 형광 표지된 4개의 종결 디데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트, SNP-IT 프라이머 및 DNA폴리머라제의 존재하에서 단일 염기 연장 반응을 384웰 플레이트의 각 웰에서 수행하였다. 열순환은 94℃에서 20초, 및 40℃에서 11초를 45회 반복하였다.
후속하여, 384웰을 포함하고 있는 SNPstream？ Tag Array plate의 각 웰에 상기 단일 염기 연장 반응의 산물을 첨가하고 혼성화시켰다. 혼성화는 흡한 배양기에서 42℃에서 약 2 시간 동안 배양하여 이루어졌다. 상기 SNPstream？ Tag Array plate의 각 웰의 표면에 16개의 구분된 영역이 있으며, 이 구분된 영역에는 태그 서열을 포함하는 태그 프로브가 고정되어 있다. 이 중 4개는 대조군 서열에 상보적인 태그 서열을 가지고 있으며, 12개는 12개의 단일 염기 연장 반응 산물에 상보적인 태그 서열을 가지고 있다. 각 SNP는 웰 위치에 의하여 구분된다.
다음으로, 혼성화 결과는 SNPstream？ UHT Array Imager™를 이용하여 상기 SNPstream Tag Array plate의 각 웰의 표면에 16개의 구분된 영역에 여기광을 가하고, 그로부터 나오는 방사광을 측정함으로써 측정된 하였다. 측정된 광 강도는 SNPstream UHT computer에 저장하고, 통계 분석하였다.
<1-3> 통계 분석
본 발명자들은 카이제곱검정 (chi-square test)을 사용하여 개별 변이체들이 시료의 각 유전자 자리 (locus)에서 하디-바인베르그 평형 (Hardy-Weinberg equilibrium, HWE) 법칙을 따르는지 여부를 결정하였다. 각각 SNP들의 대립 유전자 효과(부가적인 대립유전자 효과) 및 유전자형 효과는 성별 및 나이를 공변량으로 한 로지스틱 회귀 분석 모델을 사용하여 시험하였다. p값이 0.05미만인 것을 유의성이 있는 것으로 판단하였다. 또한, 오즈비 (odds ratio)는 로지스틱 회귀 분석 방법을 통해 측정하였다. 통계 분석은 SAS 9.1 (SAS Institute Inc., NC, USA) 및 R 통계 언어 (http://www.r-project.org)를 사용하여 수행하였다.
<1-4> 분석 결과
표 1에 나타낸 바와 같이, 건선 피부염과 연관된 7개의 SNP 마커를 확인하였다. 상기 7개의 SNP 마커는 건선 피부염 환자와 정상인 사이에서 대립유전자 또는 유전자형의 출현 빈도가 유의함을 알 수 있었다. 상기 7개의 SNP 마커 중 서열번호 22, 24, 25, 27, 28은 유전자형 (genotype)에 있는 소수 대립유전자 개수가 증 가함에 따라 건선피부염 발병 위험이 증가하였으며, 서열번호 23은 소수 대립유전자개수가 증가함에 따라 건선피부염 발병 위험이 감소하였다.
한편, 서열번호 26은 소수대립유전자를 2 개 가지고 있을 경우에는 건선피부염 발병 위험이 증가하며, 하나만 가지는 경우는 건선피부염 발병 위험이 감소하였다.
유전자형 효과 실험 대립유전자 효과 실험
유전자 SNP 염색체 기능 위치 MAF 주요대립유전자 소수대립유전자 OR (동형접합자) OR (이형접합자) p-값 OR (대립유전자) p-값
FLT4 rs3776413 5 인트론 8 IVS8-759G/A 0.153 G A 2.339 (0.701,7.806) 1.676 (0.981,2.86) 0.02 1.61 (1.05,2.469) 0.35
rs307823 5 인트론 10 IVS10+761G/A 0.4599 G A 0.338 (0.145,0.785) 0.781 (0.454,1.344) 0.01 0.631 (0.434,0.918) 0.76
SPINK5 rs7711953 5 인트론 6 IVS6+66C/G 0.4642 C G 2.292 (1.04,5.052) 0.006 (2.622,1.322) 0.04 1.46 (1.014,2.101) 0.02
IL4R rs8832 16 인트론 11(3'UTR) 3114A/G 0.4364 A G 2.068 (1.054,4.055) 0.774
(1.092,0.6)		 0.04 1.427 (1.009,2.017) 0.06
ICAM1 rs281432 19 인트론 2 IVS2-3499C/G 0.3489 C G 2.062 (1.01,4.208) 0.256 (0.725,0.416) 0.23 1.245 (0.866,1.79) 0.01
IL12RB1 rs438421 19 인트론 12 IVS12+1266T/C 0.2948 C T 2.548 (1.053,6.166) 0.078 (1.632,0.947) 0.01 1.609 (1.084,2.387 0.06
TGFA rs3771511 2 인트론 2 IVS2-5366G/A 0.44 G A 2.438 (1.145,5.192) 0.023 (2.084,1.107) 0.01 1.561 (1.085,2.247) 0.03
상기 표 1에서 사용된 약어는 다음과 같다.
MAF: 빈도가 낮은 유전자형(Minor allele frequency), OR(allele) : 빈도가 낮은 유전자형의 오즈비(odds ratio of minor allele), OR(homozygote of minor allele) : 빈도가 낮은 동형유전자형의 오즈비, OR(heterozygote of minor allele) : 이형유전자형의 오즈비(odds ratio of homozygote of minor allele)
표 1에서 p-값(p-value)은 상기 SNP의 유전자형의 분포가 정상인과 환자군에서 주어진 모형에서 유의하게 차이가 나는지에 대한 검증의 결과를 의미한다. 또한, OR(95% CI)은 유전자형을 기준으로 해당 SNP를 가진 사람 중 질환을 가질 확률과 정상일 확률(오즈)을 다른 SNP을 가진 사람 중 질환을 가질 확률과 정상일 확률의 비인 오즈비 (odds ratio)를 나타내는 것으로, 괄호 안은 해당 오즈비에 대한 상하 5% 에러 범위를 고려한 95% 신뢰구간의 하한 및 상한을 의미한다. 각 오즈비가 1 보다 큰 경우에는 해당 SNP의 소수대립유전자와 건선 피부염의 연관성이 발병 위험을 증가시키는 효과를 나타내는 것이고, 1보다 작은 경우에는 해당 소수 대립유전자와 건선 피부염의 연관성이 발병위험을 낮추는 효과를 나타내는 것이다.
따라서, 건선 피부염의 발병과 관련된 총 7개의 SNP가 유의함을 확인하였다(표 1 참조).
표적 서열의 증폭 및 연장 반응에 사용된 프라이머
유전자 SNP 프라이머 프라이머 서열 (5'- 3') 서열번호
FLT4 rs3776413 전위 TTGCCCATCGTCCCCCTG 1
역위 TCACGTGTGCAGCAGACA 2
SNP-IT GTAGGCATCTGGGCGCAACTCTGCA 3
rs307823 전위 CCACTGACCACACCAGAGC 4
역위 TTTTAGCAAGAGATTCCTAGTATCAAA 5
SNP-IT CGACTGTAGGTGCGTAACTCACAGCCAGTGGGGCTACCCTCATCT 6
SPINK5 rs7711953 전위 TGATGGGAAATACTGGGAGG 7
역위 AGAATTAATTCCTTCCAAGGCT 8
SNP-IT CGTGCCGCTCGTGATAGAATTAACTTCAAATAGTAAGTAGGTGCT 9
IL4R rs8832 전위 TTGATGCTGGAGGCAGAA 10
역위 ATACAGCTGGGCATGGGT 11
SNP-IT AGCGATCTGCGAGACCGTATCAGCAAATTGTCCCTGCTTTAGTCA 12
ICAM1 rs281432 전위 AGCTGGGACTTTCCTTCTTG 13
역위 ATAGCCAACTGCTCWTTGGC 14
SNP-IT CGACTGTAGGTGCGTAACTCGGTGATAGGGAGTCATGGAGGGTTT 15
IL12RB1 rs438421 전위 TTTTGTGGGCTTTCCTGTC 16
역위 ATGTAGCAGCAGYTGAACTCTC 17
SNP-IT GGCTATGATTCGCAATGCTTGTCTCCATTCCACAGATGAGGAAAC 18
TGFA rs3771511 전위 ACGAACATGCACCTAAACTTACTC 19
역위 TAAATGCTTGTTTTTAAGAAGTTTGG 20
SNP-IT GTGATTCTGTACGTGTCGCCTTCTATTCTGTTACGTGCATTCTCC 21
표적 DNA의 SNP 서열
유전자 SNP 서열 (5'- 3') 서열번호
FLT4 rs3776413 TGTAGGCATCTGGGCGCAACTCTGCA[A/G]GAGGCAGCACTGCCCTCGTGGGGCT 22
rs307823 GGGATGGGAGCTGGGAACCTACATGG[A/G]AGATGAGGGTAGCCCCACTGGCTGT 23
SPINK5 rs7711953 CTAACTTCAAATAGTAAGTAGGTGCT[C/G]TCCTCTTCCTTCTTAGGTGGGAGCC 24
IL4R rs8832 AGCAACAGAGGACATGAAAAATTGCT[A/G]TGACTAAAGCAGGGACAATTTGCTG 25
ICAM1 rs281432 GGGTGATAGGGAGTCATGGAGGGTTT[C/G]TGAGCAGGCCAGGGATTAGATAGCT 26
IL12RB1 rs438421 ctcatcaGATCCcccctccaggcctt[A/G]gtttcctcatctgtggaatggagac 27
TGFA rs3771511 GGTTATATGGTGGGGGGGGTGCGGGG[A/G]GGAGAATGCACGTAACAGAATAGAA 28
실시예 2: 건선 피부염에 대한 발병 예측용 키트
본 발명에서는 FLT4, SPINK5, IL4R, ICAM1, IL12RB1 및 TGFA을 이용하여 건선 피부염에 대한 발병 예측용 키트를 제조하였다. 즉, FLT4 유전자 다형성 rs3776413 및 rs307823, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421, 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511의 스크리닝용 프라이머, 지노타이핑용 프라이머를 포함하는 키트를 제조하였다.
도 1은 FLT4, SPINK5, IL4R, ICAM1, IL12RB1, TGFA 유전자에서 건선 피부염과 유의한 연관성을 보이는 SNP 위치를 표시한 맵이다.

Claims (9)

  1. FLT4 유전자 다형성 rs307823의 스크리닝용 프라이머, 지노타이핑용 프라이머를 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 키트.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    FLT4 유전자 다형성 rs3776413, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 스크리닝용 프라이머, 지노타이핑용 프라이머를 더 포함하는, 건선 피부염에 대한 발병 예측용 키트.
  8. FLT4 유전자 다형성 rs307823의 단일염기다형성을 확인하여 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    FLT4 유전자 다형성 rs3776413, SPINK5 유전자 다형성 rs7711953, IL4R 유전자 다형성 rs8832, ICAM1 유전자 다형성 rs281432, IL12RB1 유전자 다형성 rs438421 및 TGFA 유전자 다형성 rs3771511으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 단일염기다형성을 추가로 확인하여 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법.
KR1020090044393A 2009-05-21 2009-05-21 단일염기다형성을 이용한 건선 피부염의 발병에 관한 정보를 제공하는 방법 KR101130952B1 (ko)

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