JP2013523186A - 多癌侵襲関連機構に基づくバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、2010年5月28日に出願された米国仮特許出願第61/349,684号および2010年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/323,818号(両方ともその全体が参照により本明細書に組入れられるものとする)の利益を主張する。
本発明は、特定の示差的に発現される遺伝子が、癌の侵襲性、例えば、転移の初期段階中の原発腫瘍の特定の細胞の隣接する結合組織への侵襲と関連するという知見に関する。この活性の基礎となる生物学的機構は癌の進行過程の間に生じ、転移性癌腫の移動性および侵襲性の獲得を指示する。従って、この機構と関連するバイオマーカー、例えば、本明細書に開示される特定の示差的に発現される遺伝子の同定を、特定の癌の診断および段階評価のため、癌の進行/退縮のモニタリングのため、治療法の開発のため、ならびに特定の治療戦略の適切性の予測のために用いることができる。
癌の侵襲性はタンパク質分解が変化した環境と関連し(Kessenbrock K, Cell 2010; 141: 52-67)、活性化された線維芽細胞(繊維芽細胞)の出現を含み得ると仮定されてきた。「癌関連線維芽細胞」(CAF)と呼ばれる、腫瘍の「線維形成性」間質における活性化線維芽細胞の存在は、癌の侵襲性の基礎となる生物学的機構の一部であるようである。本出願で概略されるように、この転移関連線維形成反応と特異的に関連するようであるCAFの特定のサブセットを、本明細書では「転移関連線維芽細胞」(MAF)と呼ぶ。従って、本明細書で、本発明者らは、そのようなMAFの存在と相関する対応する遺伝子発現特性および生物学的機構を、それぞれ「MAF特性」および「MAF機構」と呼ぶ。
本発明は、転移関連線維芽細胞(「MAF」)特性を構成するバイオマーカーならびに様々な癌の診断および段階評価におけるその使用に関する。本発明は、少なくとも部分的には、特定の遺伝子の示差的発現の同定が、高い特異度で様々な癌の診断および/または段階を示すという知見に基づく。従って、様々な実施形態において、本発明は被験体におけるバイオマーカー状態の評価を含む診断方法、診断キット、ならびに治療方法を提供する。
5.1. MAF特性の同定
14サンプルの原発腫瘍の遺伝子発現プロフィールと、17サンプルの大網転移腫瘍とを比較する、漿液性乳頭状卵巣癌の研究(Bignotti E, Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 245 e1-11)は、156個の示差的に発現される遺伝子を同定した。独立性に富むデータセットにおけるこれらの遺伝子の有意性を調査するために、本発明者らは、正確な段階評価情報を含む377の卵巣癌サンプルからなるThe Cancer Genome Atlas (TCGA)遺伝子発現データセット上で、これらの156個の遺伝子のみを用いる階層的クラスタリングを実施した。得られたヒートマップは、94サンプルにおける約100個の高度に過剰発現された遺伝子の突出した「レッドスクエア」を示した。注目すべきことに、段階IIIb以下の腫瘍に由来する41サンプルはいずれも94の「レッドスクエア」サンプル内になく(P = 4 x 10-6)、これは腫瘍が少なくとも段階IIIcに進行したことを示すこれらの遺伝子の協調的な過剰発現と一致していた。
本明細書に記載の知見の直接的な臨床適用は、高特異性侵襲および/または転移感知バイオマーカーアッセイ方法の開発に関する。特定の実施形態においては、そのようなアッセイ方法としては、限定されるものではないが、核酸増幅アッセイ;核酸ハイブリダイゼーションアッセイ;およびタンパク質検出アッセイが挙げられる。特定の実施形態においては、本発明のアッセイは、そのような検出技術の組合せ、例えば、限定されるものではないが、核酸レベルでの遺伝子の発現の変化、例えば、過剰発現または発現低下を検出するための増幅およびハイブリダイゼーションの両方を用いるアッセイ;タンパク質レベルでの遺伝子の発現の変化を検出する免疫アッセイ;ならびに核酸に基づく検出工程とタンパク質に基づく検出工程とを含む組合せアッセイを含む。
さらに非限定的な実施形態においては、本発明は、被験体を治療する方法、例えば、限定されるものではないが、上記の診断方法を実施した後、MAF特性が被験体のサンプル中で検出された場合、患者がさらなる診断手順(例えば、X線、超音波、コンピュータ断層撮影(CAT走査)または磁気共鳴画像化(MRI)などの画像化手順)を受けることを推奨し、被験体が侵襲および/または転移を阻害する薬剤を含む療法を投与されることを推奨することを含む方法を提供する。
本発明を用いて、MAF特性により提供された生物学的知識から推定された標的を用いて多癌侵襲阻害治療剤を開発することもできる。様々な非限定的な実施形態においては、本発明は、被験体における癌の侵襲および/または転移性播種を阻害する薬剤を同定する方法を提供する。そのような特定の実施形態においては、前記方法は、MAF特性を発現する癌細胞に試験薬剤を曝露することを含み、試験薬剤が該特性における遺伝子の過剰発現を減少させる場合、この試験薬剤を癌の侵襲および/または転移の阻害における治療剤として用いることができる。
特定の実施形態においては、第2のステップとして、本発明者らは、個別にではなく、一緒にMAF特性の特定のメンバーと最も関連する遺伝子対を同定し、従って、それらは以前の調査には出現しなかった。この仕事のために、本発明者らは、生物学的発見をさらに容易にすることができる(Watkinson J, Ann N Y Acad Sci 2009;1158:302-13)に記載のコンピュータ方法を用いて、MAF特性メンバーとのその相乗作用(Anastassiou D, Mol Syst Biol 2007;3:83)に従って遺伝子対を順位付けた。本発明者らは、両方の種類の癌に共通するのではなく、2つの卵巣癌の間ならびに2つの結腸直腸癌の間の強い検証の非限定例を発見した。特に興味深いのは、両方の結腸癌における上位の遺伝子のうちにある遺伝子対(CCL11、MMP2)および(SLAM7、SLAM8)、ならびに両方の卵巣癌における上位の遺伝子のうちにある遺伝子対(C7、PDGFRA)、(C7、ECM2)、(TCF21、ECM2)(TCF21は公知の間葉上皮メディエーターである)である。
遺伝子発現データに加えて、miRNA発現とMAF特性に対する遺伝子メチル化との関係も調査し、本発明の文脈で用いることができる。例えば、限定されるものではないが、miRNA発現および遺伝子メチル化活性の有意性、ならびに相乗作用対に関するP値評価を、以下のように実施することができる。本発明者らは、多重検定補正を構成する順列に基づく手法を適用した:本発明者らは、それぞれの順列実験において包括的検索を行った後、対応する100の最高値をセーブする、クラス標識の100の順列実験を行った。これらの100の最高値スコアのセットを用いて、本発明者らは、Gumbel(I型極値)分布の位置パラメータおよび尺度パラメータの最尤法を取得したところ、蓄積密度関数Fが得られた。次いで、実際のスコアx0のP値は、表現型と関連しない無帰仮説の下では1-F(x0)である。同様に、相乗作用対について、本発明者らは、COL11A1プローブ値をそれぞれ無作為に順序を変えた以外は元と同一である100のデータセットにおけるトップスコアの相乗作用を発見し、トップの順序の相乗作用スコアを、Gumbel分布を用いて上記のようにモデル化した。
6.1. 実施例1
本発明者らは、遺伝子がその極値(多くの場合、最大値)を有する場合、転移バイナリー(「低段階」対「高段階」)表現型と関連する遺伝子クラスターに焦点を当てるためであるが、そうでなければ、本発明者らは最初に、本発明者らが「極値関連」(EVA)と呼ぶ、遺伝子と表現型との関連の特殊な尺度を開発した。簡単に述べると、EVA測定基準は、遺伝子の最も高い発現値を有するサンプルの全サブセットにわたる偏った区分の最小P値である。換言すれば、合計M個のサンプルが存在し、そのうちのN個が「低段階」であり、M-N個が「高段階」であるとすれば、本発明者らは最も高い遺伝子発現値を有するm個のサンプルを選択する。遺伝子発現値が表現型と相関しないとの仮定の下では、選択されたm個のサンプルの中に最大でn個の「低段階」サンプルが存在する確率は、累積超幾何学的確率h(x≦n;M,N,m)により与えられる。次いで、EVA測定基準は、nの全ての可能な値にわたるこれらの確率の最小値の-log10に等しい。例えば、合計300個のサンプルについて、250個の高段階サンプルが存在し、50個の低段階サンプルが存在すると仮定する。さらに、特定の遺伝子の最も高い値を有する100個のサンプルが99個の高段階サンプルおよび1個の低段階サンプルを含むと仮定する。その場合、h(x≦1;300,50,100)は、MATLAB関数hypercdf(1,300,50,100) = 5 x 10-9を用いて評価することができ、少なくとも-log10(5 x 10-9)= 8.3のその遺伝子に関するEVA測定基準が得られる、例えば、101番目のサンプルも高段階である場合、その遺伝子のEVA測定基準はさらにより高い。一度、最も高い値に到達したら、残りのサンプルの分類整理は無関係であり、極値のみが表現型と関連するという仮説を反映することに留意する。図2は、TCGA卵巣癌データセットおよびIIIbとIIIcとの間の段階評価閾値を用いたCOL11A1遺伝子の累積超幾何学的確率の値を示す:最大値(8.31)はm = 133の時に生じる。事実、最も高いCOL11A1発現を有する133個のサンプル全てが段階IIIcまたはIVにある。
第2のステップとして、本発明者らは、個別にではなく、一緒にCOL11A1と最も関連し、遺伝子対を同定し、従って、それらは前記一覧中には出現しない。この仕事のために、本発明者らは、生物学的発見をさらに容易にすることができる(Watkinson J, Ann N Y Acad Sci 2009;1158:302-13)に記載のコンピュータ方法を用いて、COL11A1とのその相乗作用(Anastassiou D, Mol Syst Biol 2007;3:83)に従って遺伝子対を順位付けた。本発明者らは、両方の種類の癌に共通するのではなく、2つの卵巣癌の間ならびに2つの結腸直腸癌の間の強い検証を発見した。特に興味深いのは、両方の結腸癌における上位の遺伝子のうちにある遺伝子対(CCL11、MMP2)および(SLAM7、SLAM8)、ならびに両方の卵巣癌における上位の遺伝子のうちにある遺伝子対(C7、PDGFRA)、(C7、ECM2)、(TCF21、ECM2)(TCF21は公知の間葉上皮メディエーターである)である。
遺伝子発現データに加えて、miRNA発現と、MAF特性に対するメチル化との関係も調査した。miRNA発現および遺伝子メチル化活性の有意性、ならびに相乗作用対に関するP値評価を、以下のように実施した。本発明者らは、多重検定補正を構成する順列に基づく手法を適用した:本発明者らは、それぞれの順列実験において包括的検索を行った後、対応する100の最高値をセーブする、クラス標識の100の順列実験を行った。これらの100の最高値スコアのセットを用いて、本発明者らは、Gumbel(I型極値)分布の位置パラメータおよび尺度パラメータの最尤法を取得したところ、蓄積密度関数Fが得られた。次いで、実際のスコアx0のP値は、表現型と関連しない無帰仮説の下では1-F(x0)である。同様に、相乗作用対について、本発明者らは、COL11A1プローブ値をそれぞれ無作為に順序を変えた以外は元と同一である100のデータセットにおけるトップスコアの相乗作用を発見し、トップの順序の相乗作用スコアを、Gumbel分布を用いて上記のようにモデル化した。
Claims (33)
- 被験体における侵襲性癌を診断する方法であって、被験体に由来するサンプルにおいて、正常な被験体と比較した、COL11A1遺伝子産物の発現レベルを決定することを含み、COL11A1遺伝子産物の過剰発現が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、前記方法。
- 被験体における侵襲性癌を診断する方法であって、被験体に由来するサンプルにおいて、正常な被験体と比較した、COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1およびCOL1A2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物、ならびにTHBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子産物の過剰発現が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、前記方法。
- 発現レベルが、サンプル中の細胞が溶解されるようにサンプルを処理することを含む方法により決定される、請求項1または2に記載の方法。
- 細胞遺伝子産物を少なくとも部分的に精製し、タンパク質を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項3に記載の方法。
- 細胞核酸を少なくとも部分的に精製し、前記核酸を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項3に記載の方法。
- SNAI1の発現レベルを決定するさらなる工程を含み、SNAI1が過剰発現されず、他の遺伝子産物が過剰発現されるとの決定が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における癌に関する予後を展開する方法であって、被験体に由来するサンプルにおいて、正常な被験体と比較した、COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1およびCOL1A2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物、ならびにTHBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子産物の過剰発現が、被験体に存在する癌が転移性になる可能性を示す、前記方法。
- 発現レベルが、サンプル中の細胞が溶解されるようにサンプルを処理することを含む方法により決定される、請求項7に記載の方法。
- 細胞遺伝子産物を少なくとも部分的に精製し、タンパク質を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 細胞核酸を少なくとも部分的に精製し、前記核酸を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項8に記載の方法。
- SNAI1の発現レベルを決定するさらなる工程を含み、SNAI1が過剰発現されず、他の遺伝子産物が過剰発現されるとの決定が、被験体に存在する癌が転移性になる可能性を示す、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における侵襲性癌を診断する方法であって、被験体に由来するサンプルにおいて、正常な被験体と比較した、COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1およびCOL1A2からなる群より選択される少なくとも2種の遺伝子産物、ならびにTHBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子産物の過剰発現が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、前記方法。
- 発現レベルが、サンプル中の細胞が溶解されるようにサンプルを処理することを含む方法により決定される、請求項12に記載の方法。
- 細胞遺伝子産物を少なくとも部分的に精製し、タンパク質を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 細胞核酸を少なくとも部分的に精製し、前記核酸を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項12に記載の方法。
- SNAI1の発現レベルを決定するさらなる工程を含み、SNAI1が過剰発現されず、他の遺伝子産物が過剰発現されるとの決定が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体における侵襲性癌を診断する方法であって、被験体に由来するサンプルにおいて、正常な被験体と比較した、COL11A1、THBS2およびINHBAのうちの1種、2種、または3種全部の発現レベルを決定することを含み、前記遺伝子産物の過剰発現が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、前記方法。
- 発現レベルが、サンプル中の細胞が溶解されるようにサンプルを処理することを含む方法により決定される、請求項17に記載の方法。
- 細胞タンパク質を少なくとも部分的に精製し、前記遺伝子産物を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項18に記載の方法。
- 細胞核酸を少なくとも部分的に精製し、前記核酸を検出剤に曝露するさらなる工程を含む、請求項18に記載の方法。
- SNAI1の発現レベルを決定するさらなる工程を含み、SNAI1が過剰発現されず、他の遺伝子産物が過剰発現されるとの決定が、被験体が侵襲性癌を有することを示す、請求項17〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1、7、12または17に記載の診断方法を実施し、タンパク質が過剰発現される場合、患者が画像化手順を受けることを推奨することを含む、被験体を治療する方法。
- 請求項1、7、12または17に記載の診断方法を実施し、タンパク質が過剰発現される場合、患者がネオアジュバント治療を受けないことを推奨することを含む、被験体を治療する方法。
- 請求項1、7、12または17に記載の診断方法を実施し、タンパク質が過剰発現される場合、患者がその現在の治療計画を変更することを推奨することを含む、被験体を治療する方法。
- 被験体における癌侵襲を阻害する薬剤を同定する方法であって、転移関連線維芽細胞特性を発現する癌細胞に試験薬剤を曝露することを含み、試験薬剤が該特性における遺伝子の過剰発現を減少させる場合、該試験薬剤を癌の侵襲の阻害における治療剤として用いることができる、前記方法。
- 転移関連線維芽細胞特性が、COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1およびCOL1A2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物、ならびにTHBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2からなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子産物の過剰発現を含む、請求項25に記載の方法。
- 転移関連線維芽細胞特性が、COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1およびCOL1A2からなる群より選択される少なくとも2種の遺伝子産物、ならびにTHBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2からなる群より選択される少なくとも2種の遺伝子産物の過剰発現を含む、請求項25に記載の方法。
- (a)転移関連線維芽細胞特性遺伝子産物と特異的に相互作用することができる標識されたリポーター分子、
(b)対照または較正試薬、および、
(c)キットを使用する様式を記載する説明書、
を含むキット。 - (a)検出可能なシグナルを生成することができるシグナル生成化合物に結合した転移関連線維芽細胞特性抗原と特異的に相互作用する抗体を含むコンジュゲート、
(b)対照または較正試薬、および、
(c)キットを使用する様式を記載する説明書、
を含む、請求項28に記載のキット。 - 転移関連線維芽細胞特性抗原特異的抗体を含み、前記抗体により結合する転移関連線維芽細胞特性抗原が、下記遺伝子:COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1、COL1A2、THBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2のうちの1種以上によりコードされるタンパク質を含むか、またはさもなければそれから由来するものである、請求項29に記載のキット。
- (a)転移関連線維芽細胞特性核酸にハイブリダイズすることができる核酸、
(b)対照または較正試薬、および、
(c)キットを使用する様式を記載する説明書、
を含む、請求項28に記載のキット。 - (a)下記を含む核酸配列:
(i)転移関連線維芽細胞特性核酸に特異的にハイブリダイズする標的特異的配列、および、
(ii)検出可能な標識;
(b)プライマー核酸配列;
(c)増幅の核酸インジケーター;ならびに、
(d)キットを使用する様式を記載する説明書、
を含む、請求項28に記載のキット。 - 転移関連線維芽細胞特性核酸に特異的にハイブリダイズする核酸が、下記遺伝子:COL11A1、COL10A1、COL5A1、COL5A2、COL1A1、COL1A2、THBS2、INHBA、VCAN、FAP、MMP11、POSTN、ADAM12、LOX、FN1およびSNAI2のうちの1種を含むか、またはさもなければそれから由来するものである、請求項31または32に記載のキット。
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