JP2013521043A - 動物の体内に液体を投与するための、特に血管内注入を介して治療剤を投与するための装置 - Google Patents

Abstract

液体、特に治療剤を動物に投与するための装置は、その中で回収室（１１）を定義する容器（１０、５０、７０、１００、２００）を含む。容器には以下の構成要素：回収室の中への治療剤のための流入開口部（１３）と、動物に導入されるように事前に配置されるカニューレ要素（３）に接続される第１の流出管（１４）と、容器の底部（１６）から距離をおいて設けられる回収室の中の前記第１の流出管の開口部（１４ａ）と、動物に導入されるように事前に配置されるカニューレ要素（３）に接続される第２の流出管（１５）と、容器の底部にて実質的に設けられる前記第２の流出管の開口部（１５ａ）と、第２の流出管（１５）を選択的に遮断するための第１の遮断手段（１７）が設けられ、前記手段は、第２の流出管を通る回収室からの流れを妨げる又は許容するために設けられる。
【選択図】図２

Description

本発明は、動物の体内に液体を投与するための、特に血管内注入を介して治療剤を投与するための装置に関するものであり、前記装置は、主な特許請求の範囲の前文にて開示される特徴を有する。

本発明は、排他的ではないが、特に、治療剤の医学分野又は獣医学分野にて血管内の経路、通常静脈内の経路による投与で使用することができる。

一部の治療剤はヒト又は動物の組織で毒性が高いことが知られている。特に腫瘍病理を治療するのに一般に使用される多数の薬剤の場合がそうであり、治療剤の細胞傷害性はそれ自体、腫瘍形成に対して使用される主な特徴である。

細胞傷害性の治療剤の重要な例は、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、アミノアントラキノン、アルキル化剤、ピリミジン類似体、非アントラサイクリン抗生剤、アジリジン、白金化合物、ジアルキルトリアゼン、トポイソメラーゼ阻害剤、ニトロソウレア、タキサン等の群の化合物によって提示される。

そのような治療剤は一般に血管内経路によって投与されるが、その細胞傷害性のために、それが接触する生体組織を重篤に且つ不可逆的に損傷し得る。たとえば、人体への薬剤の注入に使用される静脈の硬化及び壊死の重篤な影響が知られ、それは、治療剤の望ましくない溢出をもたらし、周辺の組織及び臓器への損傷のその後の広がりをもたらし得る。医原性の血管損傷が原因で起きることと同様に溢出は、他の病理が元で生じる血管損傷によって、及び／又は外科的介入により変化した血流の結果として、放射線療法によって、又は医療関係者の一部の間違いによって、又は治療投与の様々なフェーズの間での事故によっても引き起こされ得ることであり、その結果、血管内経路による細胞傷害性治療剤の投与に関連するリスクは高いままであることが言及されるべきである。

薬剤の注入に直接関係する血管への損傷の発生を防ぐために又は少なくともできるだけ抑えるために、薬剤ごとに異なる定義された危険閾値を下回る薬剤の血中濃度を保つのに十分に低い流速で治療剤を投与することが必要である。しかしながら、投与プロトコールは、薬剤が投与されなければならない最大時間を要求し、その結果、血管内注入に最小の流速を押し付ける。

残念ながら、多くの場合、最小の流速の所見は、薬剤の濃度の危険閾値を超えることを意味し、特に治療剤の注入点から血流の方向に沿ったそれに続く広がりにわたって当該血管のその後の損傷を伴う。

毎日の医療行為において、そのような治療剤は、薬剤を含有するビン及び患者の静脈に導入される針に静脈内点滴チューブを接続することによって点滴により投与される。従来の点滴は点滴室を備え、その中で、ビンに接続される流入管と点滴室の底部で開き、針に接続される流出管を開ける。流入管は、装置の正しい操作をチェックできるように、薬剤が点滴室に一滴ずつ入るような大きさである。さらに、流量調節弁が平常、治療剤の流速を上げ下げするために流出管に設けられる。

投与時間を監視する一方で危険閾値を下回る薬剤の濃度を保つために考えられる代替の解決法は、たとえば、薬剤の特定の流速を一定に保ちながら、生理的溶液で薬剤を希釈することである。しかしながら、これによって時間単位当たり及び全体としての双方で大量の液体を投与することが必要になり、循環中の血液量を（おそらく有意に）増大させ、血液細胞の濃度値を変えてしまう。

従って。この考えられる解決法も実際に実施するのは困難である。さらに、得られる治療効果を無効にし、患者の血漿容積及び血圧を過剰に変えるリスクがあるので薬剤を過剰に希釈することはできず、考えられる最大希釈は血管の前述の損傷を防ぐのに十分ではない。

ＥＰ１５３５６４１は、その上端で流入管が開口する容器と、容器の底部で開口し、患者の体と連通して置かれるように事前に配置される流出管と、容器の上端で開口し、制御下で容器の内側から内側へ空気が通るように外向きに開く第３の管を備える、患者に薬剤を投与するための装置を開示している。

本発明の背後にある課題は、動物の体内に液体、特に治療剤を投与するための装置を提供することであり、装置は、引用された既知の従来技術を参照して上述した限定を克服するように構造的に且つ機能的に設計される。

この課題に基づいて、本発明の目的は、経済的で、単純な構造の、直ちに適用することができる装置を提供することである。動物に液体を投与するための装置による本発明によってこの課題は解決され、この目的は達成されるが、装置は以下の特許請求の範囲に従って形成される。

本発明の特徴及び利点は、本発明の実施形態の一部の詳細な説明から明らかになるであろうし、それは、非限定例を手段として、以下の添付の図面を参照して純粋に提供される。
本発明に従って形成される治療剤を投与するための装置を示す模式図である。 図１の構成要素を示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 図２のさらに考えられる変形をそれぞれ示す拡大模式図である。 投与期間の間、本発明に係る装置を出る溶液中の固体溶質の濃度における変動を示すグラフである。 投与期間の間、本発明に係る装置を出る溶液中の固体溶質の濃度における変動を示すグラフである。 投与期間の間、本発明に係る装置を出る溶液中の固体溶質の濃度における変動を示すグラフである。 投与期間の間、本発明に係る装置を出る溶液中の固体溶質の濃度における変動を示すグラフである。 投与期間の間、本発明に係る装置を出る溶液中の固体溶質の濃度における変動を示すグラフである。

先ず図１及び図２を参照して、参照番号１は、全体として、動物に液体、特に治療剤を投与するための装置を示し、装置は本発明に従って形成される。

装置１は通常、点滴による投与に使用され、その目的で、装置は、片側で患者に投与される治療剤を含有するビンに接続され、反対側で患者の血管、たとえば、静脈に導入されるように事前に配置されるカニューレ要素を含む。

本明細書に記載される好まれる実施形態では、カニューレ要素は、針３で表されるが、これは、たとえば、カテーテルによって同様に形成され得ることが言及される。

点滴による適用すべてで見られるように、治療剤は下に向けて落とすことによって装置１を介して注入され、その目的で、正しい用途の条件下、ビン２は患者における針３の挿入点よりも実質的にかなり高く置かれる。

当然、装置１は、点滴ビン２の代わりに、ポンプ又はヒト若しくは動物の患者に導入される液体の供給に適した他の手段に接続され得る。

本説明では、はっきりと特定されるように、用語「上に」及び「下に」が使用される場合はいつでも、それらは正しい使用の条件下で配置される場合の装置１の構成要素を指す。

装置１は、その中で回収室１１を定義する容器１０を含み、容器は流入管１２によってビン２に接続され、第１の流出管１４によって針３に接続される。

流入管１２は容器１０の上端に形成される流入開口部１３にて回収室１１につながり、第１の流出管１４は回収室１１の内部で開口部１４ａを有し、その開口部は、容器１０の底部１６から上がる位置で有利に事前に配置される。特に、第１の流出管１４の開口部１４ａは、容器１０の全高Ａの少なくとも２０％、好ましくは容器１０の全高Ａの少なくとも５０％を表す底部１６に対する高さＨにて位置づけられる。

第１の流出管１４の開口部１４ａが位置づけられる高さＨは、液体が前記管１４の中に流れ込む前にその中に存在する前記液体によって到達されねばならない回収室１１の充足レベルを定義する。

高さＨは好ましくは、底部１６と第１の流出管１４の開口部１４ａに相当する充足レベルとの間で定義される容積が５０〜５００ｍＬの間であるように定められる。当業者は時々、投与される治療剤の量、物理化学的特性及び最大濃度の関数として及びそのような剤が投与されねばならない患者（ヒト又は動物）の関数として使用するのに最も好適である容積にアクセスすることができるであろう。

第１の流出管１４の開口部１４ａは、回収室１１に入る治療剤が直接第１の流出管１４に入らないように流入開口部１３を通る垂直線Ｙに対して有利に並置される。

好まれる実施形態では、第１の流出管１４は、容器１０の壁の近傍にて回収室１１の内部で伸び、開口部１４ａはその上端に形成される。

示されていない変形では、流入開口部１３が容器の上端壁に直接形成されないように流入管１２について回収室１１のやや内部に突き出すことが提供される。容器１０が垂直線に対して傾斜している位置にあるとしても、回収室１１に入る治療剤の液滴がこうして確保される。

示されていない変形では、第１の流出管１４について容器１０の外側に伸びることが提供され、回収室１１の内部のその開口部１４ａについて容器１０の側壁に形成されることが提供される。

底部１６にて実質的に事前に配置される回収室１１の内側で開口部１５ａを有する第２の流出管１５も容器１０に提供される

弁１７がさらに第２の流出管１５に設けられ、前記管の第１の選択的遮断手段を形成するが、それによって第２の流出管１５を通る回収室１１からの流れを妨げる又は許容することが可能になる。

弁１７は、すべてを許容する又は第２の流出管１５を通る液体の流れを妨げるように適合させる限り、どんな好適な種類であってもよい。従って、それは、容器の内側で管に直接適用される又はその入口で適用される自動の、手動の又は遠隔操作の型であってもよいし、又は浮遊型弁、バネ式弁、電磁バルブ等であってもよい。

Ｙ字型の接続を伴った第２の流出管１５は好ましくは、前記第２の流出管も針３に接続されるように弁１７の下流で第１の流出管１４と１つにまとまる。

流量調節弁１８は、針３への流れを制御する、中断する又は始動するために、第２の流出管１５の合流の下流に位置する流出管の一部に設けられる。

装置１はさらに、当該適用によって必要とされる機能及び目的に応じて、１以上の空気取り入れ口、フィルター、制御センサー（たとえば、圧力、流量、漏出又は空気のセンサー）及びそのほかの付属品を備えてもよい。

装置１による治療剤の投与は以下の手順によって達成される。

患者の血管、たとえば、腕の静脈に予め挿入されている針３に第１の流出管１４を接続する。弁１７は閉じて保持する。第１の流出管１４を介して、所定量の患者の血液を回収室１１の中に吸引する。

前述の吸引工程を円滑にするために容器１を減圧することができる。

吸引工程の前に、それを好適にし、患者の体内に導入される液体をすぐに含有できるように容器１０を種々の方法にて任意で滅菌し、放射線照射し、化学処理し、又は事前に薬を加えてもよい。

次いで流入管１２をビン２に接続し、流入開口部１３を介して治療剤を液滴によって回収室１１に流し込み始める。

治療剤を回収室１１に存在する血液と混合し始めたところで、当然、血液／治療剤の混合物が必要に応じて開口部１４ａの相当する高さに達した時点で、治療剤を第１の流出管１４に導入する。

回収室１１に治療剤を入れる前に前記回収室に導入される血液の所定の量は、静脈を損傷することなく患者の静脈に導入することができる治療剤の最大濃度の関数として決定される。言い換えれば、血液のこの量は、投与の全経過の間に治療剤の所望の濃度を得るために治療剤と事前に混合しなければならない必要な容積を表す。

容器１０は好ましくは、回収室１１に導入される血液の所定量が開口部１４ａの高さを下回る高さに達するような大きさである。従って、血液／治療剤の混合物が第１の流出管１４に導入される前に、少なくとも一部の治療剤が、回収室１１に導入されていること、従って回収室の内部で費やされる時間の間、血液と適宜混合されていることが必要である。

治療剤がいったん供給されると、通常、いったんビン２が空になると、血液と治療剤の混合物の一部は回収室１１に残り、底部１６と開口部１４ａの高さの間で定義される全容積を満たす。

この時点で、この目的で底部１６に配置されるその開口部１５ａを有する第２の管１５を介して回収室１１が空になるように弁１７を開ける。

いったん容器１０が空になると、薬剤の新しい投与を続けること、又はたとえば、生理的溶液を用いて、単にビン２を別のビンに置き換えることによって洗浄手順を続けることが可能である。

或いは、生理的溶液のビンについて、遮断弁を備えた別の管によって流入管１２に直接接続されることが提供される。

図２ａは、５０によって全体として示される容器１０の第１の変形を示し、上記の例に相当する構成要素を同様の参照番号によって示す。

容器５０では、開口部１４ａが形成される第１の流出管１４の端部は、開口部１４ａが第１の流出管１４の上行性の枝１４ｃを下行性の枝１４ｄに接続する最大高１４ｂの曲線より下の高さＨ１にて配置されるように容器の底部１６に向かって曲げられる。

この場合、第１の流出管１４から液体が出る前に回収室１１における前記液体によって到達されねばならない充足レベルＨは、もはや開口部１４ａの高さに相当しないが、代わりに最大高１４ｂの曲線の高さに相当する。

この条件の結果、第１の流出管１４を介して患者に投与される液体は、高さＨ１に存在するもの、すなわち、（Ｈ−Ｈ１）に等しい回収室１１に存在する液体の表面からの深さに存在するものである。この条件は、投与される治療剤が血液より密度が低いので、部分的に混ざり合った液体の表面から底へ若干の困難さを伴って拡散する傾向がある場合に特に有利である。実際、これらの場合、密度の差異は、治療剤の一般的な濃度を伴った表在層、一般的に血液によって形成される底部層、及び血液と治療剤の混合物がさらに均質である中間拡散の層の形成を生じ得る。この実施形態の第１の流出管１４の特定の構成は中間拡散の層から注ぎ出すように具体的に設計される。

容器５０を伴う装置の使用の形態は基本的に、装置１を参照して上述されたものと同様である。

図２ｂは、７０によって全体として示される容器１０の第２の実施形態を示し、上記の例と類似する構成要素を同様の参照番号によって示す。

容器７０の第１の流出管１４は、底部１６に向かって転回する開口部１４ａに加えて、最大高１４ｂの曲線の上流で、第１の流出管１４の下行性の枝１４ｄにて、開口部１４ａに対して垂直に上に伸び、回収室１１の内部で、最大高１４ｂの曲線の高さＨより上の高さＨ２にて開口する通気口１４ｅも有する点で、図２ａで説明した容器５０の相当する第１の流出管とは異なる。

容器７０の使用は容器５０を参照して上記で示した状況で特に有利であり、それに関して、さらなる利点が上述の条件によって得られる。

先ず、第１の流出管１４を介した回収室１１に存在する液体の毛管による吸引の望ましくない発生は、通気口１４ｅが生成され得る流体の充填を妨害するので回避される。

さらに、開口部１４ａを介して入る気泡は通気口１４ｅを介して排出される。

図３は、全体として１００によって示される、容器１０の第３の変形を示し、上記の例に相当する構成要素を同様の参照番号によって示す。

容器１００では、流入管１２の開口部１３は上記の例のように容器の上端には事前に配置されないが、第１の流出管１４の開口部１４ａより下の高さに位置づけられる。これは、容器１００の側壁若しくは底部１６を介して流入管１２を導入することによって、又は図３にて説明した好ましい例のように、回収室１１の側壁に沿って容器１００の上端から前記回収室の内部に流入管１２を伸ばすことによって達成される。

流入管１２は好適であると思われる任意の長さにわたって伸ばすことができるが、その開口部１３が開口部１４ａより下の高さに配置されるという条件で、それは底部１６の近傍に又は容器１００の中央領域の所まで到達することができる。

流入管１２は好ましくは、第１の流出管１４に対向して回収室１１の内部で伸びる。容器１００を用いて、第１の流出管１４に導入され、患者に投与される前に、流入管１２を介して導入される治療剤と回収室１１に存在する血液の非常に効果的で均質な混合（又は血液／治療剤の混合物）を得ることが有利に可能である。

しかしながら、この方法では、容器１００に入る液滴を監視することはもはや可能ではないので、たとえば、流入管１２に配置される別の点滴筒を提供することが好都合である。さらに、上述の積極的な混合効果を得るために、それらが混合されるべき血液よりもあまり大きくない密度を有する薬剤を投与するのに装置１００を使用することが好都合であろう。

図４は、２００によって全体として示される容器１０の第４の実施形態を示し、上記の例に相当する構成要素を同様の参照番号によって示す。

容器２００は、２つの混合処理を連続して設けることによって治療剤と回収室に存在する血液のあいだの効果的な混合を達成するように特に構成される。

実際、容器２００の回収室１１は、区画壁２０１によって、流入１３の開口部が設けられる第１の区画２０２と第１と第２の流出管１４と１５が開口する第２の区画に分割される。

第２の区画２０３は、第１の区画２０２の下にカスケードで配置され、区画壁２０１を通って伸び、それぞれ開口部２０５と２０６にて区画２０２、２０３の双方で開口する接続管２０４を介してそれと流体連通する。

接続管２０４の開口部２０５は好ましくは流入開口部１３よりも上の高さで開口し、それは、たとえば、区画壁２０１の近傍まで伸びる流入管１２のさらに低い自由端で形成されてもよい。

同様に、好ましくは、接続管２０４の開口部２０６について、第１の流出管１４の開口部１４ａより下の高さで第２の区画２０３に形成されることが提供され、第１の流出管１４の開口部１４ａは区画壁２０１の近傍まで好都合に伸びてもよい。

混合効果を改善するために、接続管２０４について、それぞれ流入管１２と第１の流出管１４に対向して区画２０２と２０３の内部に伸びることが提供される。

第１の区画２０２を空にするのを可能にするために、区画壁２０１によって定義される前記第１の区画の底部にて第３の流出管２０８が設けられる。

第３の流出管２０８には第２の遮断手段２１７が備えられ、それはたとえば、弁１７に類似し、次いで、特に好ましくは弁１７の上流で第１の流出管１４若しくは第２の流出管１５に接続され、又は第２の区画２０３に伸びる接続管２０４に接続されることができる。

上述のように、容器２００の使用によって、得られる混合効果を改善することが可能になり、実際、治療剤は、第１の流出管１４を介して出る前に、第１の区画２０２における第１の混合工程、次いで第２の区画２０３における第２の混合工程に供される。

ビン２に由来する治療剤がいったん導入されると、第１の区画２０２を空にするように第１の工程にて第３の流出管２０８の第２の遮断手段２１７を開口し、次いで第２の区画２０３を空にするように第２の流出管１５の第１の遮断手段１７を開口することによって、回収室１１は好ましくは空にされる。

第３の流出管２０８が第１の遮断手段１７の上流の第２の流出管１５に接続される事例は、第１の区画２０２に存在する混合物も第２の流出管１５を介して第２の区画２０３に導入されるので好ましい実施形態である。

この例で記載し、説明した例では、回収室は２つの区画に分割されるが、適当な方法で互いに連通する３以上の区画に分割される容器をどのように作製するかは当業者に明らかであろう。

注入される治療剤及び／又は患者の血液の濃度に応じて、又は注入される治療剤の物理化学的特性（たとえば、ｐＨ、浸透圧等）に応じて、治療剤と血液の最適な混合を得るのに最も適する本発明に係る投与装置の変形を選択することが可能である。

治療剤と血液の混合をさらに改善するために、流入開口部１３が定義される流入管１２の端部を、複数点の入口を形成し、回収室１１の中での混合の時間で２つの異なった液体の間での接触面積を増やすためにシャワーヘッドに類似して又は枝分かれ方式で構成することができる。同様の考えは第１の流出管１４の開口部にも適用される。

この変形は、容器１０及び容器１００の双方にて有利に再現可能であり、容器２００の場合は、接続管２０４の入口と出口に適用することもできる。

単に例証として、図５は、流入管１２及び第１の流出管１４の双方がそれぞれ１２ａ〜１２ｃと１４ａ〜１４ｃとして示される３つの枝に分割され、そのそれぞれが回収室１１に開口する容器３００を示す。

一方、図６は、上述した第１の実施形態の容器１０に実質的に類似する２つの容器４１０ａと４１０ｂが存在し、並行して相互接続する装置４００を模式的に示す。この場合、流入管１２は、それぞれ２つの容器４１０ａと４１０ｂで開口する２つの管１２ａと１２ｂに枝分かれし、第１の流出管１４は２つの管１４ａと１４ｂを介して前記容器を出た液体を繋ぐ。

同様に、各容器４１０ａ、４１０ｂは、第１の遮断手段１７ａ、１７ｂを備え、次いで第１の流出管１４に流入する第２の流出管１５ａ，１５ｂを備える。

本発明は、有意に低下した製造コストを提供し、従来の点滴操作を複雑化しないという事実を含めて多数のさらなる利点を同時に提供する一方で、引用した既知の従来技術を参照して上述の課題をこうして解決する。

さらに、本発明に係る装置を使用することによって、薬剤の全体的な投与時間又は患者の循環器系に導入される液体（当然、治療剤に関連する液体は除いて）の量を増やすことなく、点滴を介して好適に希釈した治療剤を患者に投与することが可能になる。

上述のように、そのままの状態で導入されれば、種々の起源の溢出の場合に患者の血管又は隣接する組織への損傷を起こし得る細胞傷害性の治療剤の投与に、本発明に係る装置を好ましくは使用する。この種の治療剤の例を以下に列記する。

起炎性、刺激性、剥脱性、水疱発生性及び壊死性である腫瘍化学療法剤
・アントラサイクリン類：エピルビシン、アクラルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン；
・ビンカアルカロイド類：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン；
・アミノアントラキノン類：ミトキサントロン；
・アルキル化剤：メクロレタミン、ムスチン、トレオスルファン；
・ピリミジン類似体：フロクスウリジン；
・非アントラサイクリン抗生剤：アクチノマイシンＤ；
・アジリジン類：マイトマイシンＣ：
・白金化合物：シスプラチン、オキサリプラチン；
・ジアルキルトリアゼン類：デカルバジン；
・トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン；
・ニトロソウレア類：カルムスチン、ストレプトゾシン；
・タキサン類：ドセタキセル、パクリタキセル、タキソール、タキソテレ

起炎性及び刺激性である腫瘍化学療法剤の群
・アルキル化剤：サイクロホスファミド、オストラムスチン、イフォスファミド、メルファラン；
・ピリミジン類似体：５−フルオロウラシル；
・非アントラサイクリン抗生剤：ブレオマイシン；
・代謝拮抗物質：メソトレキセート；
・白金化合物：カルボプラチン；
・エピポドフィロトキシン類：エトポシド、テニポシド；
・トポイソメラーゼ阻害剤：イリノテカン；
・アジリジンポリアルキル化剤：チオテパ。

起炎性及び刺激性である循環器剤の群
・抗不整脈剤：アミオダロン；
・交感神経作用アミン類：ドブタミン、ドーパミン。

起炎性及び刺激性である抗生剤の群
・アミノグリコシド類：アミカシン；
・β−ラクタム類：ナフシリン；
・ポリエン及び抗真菌剤：アンフォテリシンＢ。

起炎性及び刺激性である制吐剤の群、たとえば、ドラセトロンのような選択性セロトニン受容体拮抗剤である薬剤。

起炎性及び刺激性である気管支拡張剤の群、たとえば、アミノフィリンのようなメチルキサンチン薬。

起炎性及び刺激性である鎮痛剤の群、たとえば、モルフィンのようなｍ−受容体作動薬である薬剤。

起炎性及び刺激性である抗ウイルス剤の群、たとえば、アシクロビルのようなグアノシンに由来する薬剤。

当然、非細胞傷害性の治療剤、又はたとえば、生理的溶液のようなそのほかの所望の液体、又は栄養溶液、又は偽薬溶液、又は２５０ｍＥｑ／ｌ未満若しくは３５０ｍＥｑ／ｌを超える浸透圧及び／又は７．３５未満若しくは７．４５を超えるｐＨを持つ溶液の血管内投与に本発明の装置を有利に使用することができる。

さらに、治療剤の導入の前に回収室に導入される液体として自己血液の使用が好まれるが、たとえば、不均質な血液、合成血液、人工血液、血液の一部（たとえば、血漿又はヘマトクリット）、又は必要な適用に応じた別の治療剤若しくは希釈剤のようなそのほかの液体も使用されてもよい。

必要に応じて、重力が原因で生じる停滞及び層化の影響を防ぎ、さらに得られうる混合効果を改善するために、本発明の装置に攪拌器を設けることができ、又は外部攪拌器を介した攪拌に本発明の装置を供することができる。その底部で回収室１１に不活性気体の流れを導入する気泡管によって攪拌の効果を得ることができる。過剰な圧を回避するために、容器に形成される好適な空気通気口を介して不活性気体を排出する。

その操作を評価するために本発明に係る一部の点滴装置を下文で報告される試験に供した。

上述の第１の実施形態（１型、たとえば、図１及び図２）に係る、７８ｍｌの最大有用容積（底部から第１の流出管の開口部１４ａまで）を持つ容器１０を有する装置を、１５０ｍｌの３３％グルコース一水和物の溶液を含有する点滴バッグに接続した。

容器１０に事前負荷した血液と投与される全グルコース溶液の間でおよそ１：３．９の比を得るように、抗凝固剤（クエン酸三ナトリウムナトリウム）で予備処理した３９ｍｌの新鮮なブタの血液（Ｔ＜５ｈ）を予め回収室１１に導入した。

点滴バッグから容器１０へ及び第１の流出管１４を介して容器１０から８〜１０ｍｌ／分のグルコース溶液の流れを可能にするように流量調節弁１８を次いで開け、その出口で混合物の試料を、前記混合物がなくなるまで、６０秒の正確で一定の間隔にて回収した。

点滴バッグにグルコース溶液がなくなり次第、第２の流出管１５を介して容器１０を完全に空にするために弁１７を直ちに開けた。

空気が第２の流出管１５に入る前に流量調節弁１８を閉じた。

ブリックス度という点でそのグルコース濃度を決定するために、予め較正したデジタル屈折計を用いて、回収された試料を分析した。得られた値を図７のグラフの曲線Ａに記録したが、以下にてコメントする。

時間０は流量調節弁１８を開けた時点を表し；点ａ１は、容器１０、第１の流出管１４及び第１の試料用の試験管を満たすのに必要とした時間の後、回収された第１の試料を示し；点ａ７は、点滴バッグ２を空にすることと遮断装置１７を開けた時点に相当する試料を示し；点ａ１５は装置１を空にすることに相当する試料を示す。

投与は全部でおよそ９００秒間続いたが、平均速度は１２ｍｌ／分であり、それは、無水グルコースを投与するプロトコールの要件に一致する。

グラフから分かるように、投与フェーズ全体にわたって、分析した試料の濃度値は常にグルコース溶液の最大濃度３３％（図７のグラフにて上の線で表す）未満であり、実際、平均濃度値は２５．３５ブリックス度（最大値は点ａ１０の２６．６ブリックス度）であり、それは、容器１０に当初存在したブタの血液の約２２ブリックス度の典型的な濃度（図７のグラフにて下の線で表す）に非常に近い。

本発明の装置がなければ、患者は投与期間全体にわたって３３％の高いグルコース濃度にさらされるので、３５０ｍＥｑ／リットルを超える浸透圧及び/又は酸性のｐＨを有する、使用される剤が原因で生じる、たとえば、すべて関連する不快感とリスクを伴った静脈炎、壊死、硬化、浸潤、潰瘍化、水疱形成、炎症及び血栓症の症状の出現のような損傷に敏感になることが言及されるであろう。

従って、試験は、適当な寸法の容器及び事前に負荷された好適な量の血液によって、高い浸透圧の溶液が原因で生じる損傷を回避することが可能であることを示している。

異なった血液／グルコースの比を用いて実施例１に類似する試験を実施した。

特に、１：２の血液／グルコースの比を得るために、抗凝固剤（クエン酸三ナトリウムナトリウム）で予備処理した３９ｍｌの新鮮なブタの血液（Ｔ＜５ｈ）をその容器に導入した上記実施例と同様の装置を、７８ｍｌの３３％グルコース溶液を含有する点滴バッグに接続した。

いったん流量調節弁１８を開けると、血液／グルコース溶液混合物の試料を回収し、上記実施例と同様の方法を用いて分析した。

回収された試料の分析の結果は図８におけるグラフの曲線Ｂで報告するが、時間０は、流量調節弁１８を開けた時点を表し、点ｂ１は、容器１０にいったん回収され、第１の流出管１４が満たされた第１の試料を表し、点ｂ７は、バッグ２を空にすることと遮断装置１７を開けることに相当し、点ｂ１７は容器１０を空にすることに相当する。

投与は全部でおよそ１０２０秒間続いたが、平均速度は６．５ｍｌ／分であり、それは、無水グルコースを投与するプロトコールの要件に一致する。

グラフから分かるように、投与フェーズ全体にわたって、分析した試料の濃度値は常にグルコース溶液の最大濃度３３％（図８のグラフにて上の線で表す）未満であり、実際、平均濃度値は２４．２０ブリックス度（最大値は点ｂ１１の２５．６ブリックス度）であり、それは、容器１０に当初存在したブタの血液の約２２ブリックス度の典型的な濃度（図８のグラフにて下の線で表す）に非常に近い。

この場合もまた、本発明の装置がなければ、患者は投与期間全体にわたって３３％の高いグルコース濃度にさらされるので、３５０ｍＥｑ／リットルを超える浸透圧及び/又は酸性のｐＨを有する、使用される剤が原因で生じる、たとえば、すべて関連する不快感とリスクを伴った静脈炎、壊死、硬化、浸潤、潰瘍化、水疱形成、炎症及び血栓症の症状の出現のような損傷に敏感になる

従って、試験は、適当な寸法の容器及び事前に負荷された好適な量の血液によって、高い浸透圧の溶液が原因で生じる損傷を回避することが可能であることを示している。

この試験では、上記実施例と同様に装置を使用し、１５０ｍｌの２２．１％スクロース溶液を含有するバッグに装置を接続し、固形物を添加しないで、薬局方に従った３９ｍｌの精製水をその容器１０に導入した。この場合、従って水／スクロース溶液の比は１：３．９であった。上記実施例と同様に試験を実施し、水／スクロース溶液の混合物の試料を３０秒ごとに回収し、デジタル屈折計によって分析した。

回収された試料の分析の結果は図９におけるグラフの曲線Ｆで報告するが、時間０は、流量調節弁１８を開けた時点を表し、点ｆ１は、容器１０にいったん回収され、第１の流出管１４が満たされた第１の試料を表し、点ｆ１１は、バッグ２を空にすることと遮断装置１７を開けることに相当し、点ｆ２０は容器１０を空にすることに相当する。

投与は全部でおよそ１２００秒間続いたが、平均速度は約９ｍｌ／分であった。

グラフから分かるように、投与フェーズ全体にわたって、分析した試料の濃度値は常にスクロース溶液の最大濃度（図９のグラフにて上の線で表す）未満であり、平均濃度値は、１７．１１ブリックス度であった。

この試験は実施例３と同様に実施したが、固形物を添加することなく、薬局方に従った３９ｍｌの精製水で容器１０を負荷した一方で、点滴バッグが７８ｍｌの５％グルコース溶液を含有するという差異があった。従って、水／グルコース溶液の比は１：２であった。

上記実施例と同様に試験を実施し、水／グルコース溶液混合物の試料を３０秒ごとに回収し、デジタル屈折計によって分析した。

回収された試料の分析の結果は図１０におけるグラフの曲線Ｇで報告するが、時間０は、流量調節弁１８を開けた時点を表し、点ｇ１は、容器１０にいったん回収され、第１の流出管１４が満たされた第１の試料を表し、点ｇ１０は、バッグ２を空にすることと遮断装置１７を開けることに相当し、点ｇ１９は容器１０を空にすることに相当する。

投与は全部でおよそ９００秒間続いたが、平均速度は約１１ｍｌ／分であった。

グラフから分かるように、投与フェーズ全体にわたって、分析した試料の濃度値は常にグルコース溶液の最大濃度（図１０のグラフにて上の線で表す）未満であり、平均濃度値は、３．１２ブリックス度であった。

実施例３及び４は、異なった密度と物理化学的特性を有する液体の混合においても装置１がどのように効果的であるかを示す。

この試験では、カスケードで（すなわち、連続して）相互接続する２つの容器を含む装置を使用した。特に、上流の容器は上述の実施例の容器１０に類似して構築し、下流の容器は上述の本発明の第２の実施形態（図３を参照）の容器１００に類似して構築した。上流の容器１０の第１と第２の流出管双方を下流の容器１０の流入管１２に接続した。

上流の容器１０は７８ｍｌに等しい最大有用容積（開口部１４ａまでの）を有したが、下流の容器１００は９７ｍｌの最大有用容積を有した。

３８ｍｌと４７．５ｍｌの精製水をそれぞれ容器１０と容器１００に導入し、次いで１５０ｍｌの１５．１％スクロース溶液を含有する点滴バッグに装置を接続した。

精製水／スクロース溶液の比は従って１：１．７５であった。

いったん流量調節弁を開けると、第２の容器１００が枯渇するまで６０秒ごとに試料を回収した。

デジタル屈折計を用いて上記実施例のように試料を分析し、結果を図１１におけるグラフの曲線Ｄで報告するが、時間０は、流量調節弁１８を開けた時点を表し、点ｄ１は、容器１０及び１００にいったん回収され、同様にそれぞれ第１の流出管が満たされた第１の試料を表し、点ｄ９は、バッグ２を空にすることと第１の容器の第１の遮断手段を開けることに相当し、点ｄ１６は第１の容器１０を空にすることと第２の容器１００の第１の遮断手段を開けることに相当し、点ｄ２５は容器１００を空にすることに相当する。

投与は全部でおよそ１４８０秒間続いたが、平均速度は約９．１８ｍｌ／分であった。

グラフから分かるように、投与フェーズ全体にわたって、分析した試料の濃度値は常にスクロース溶液の最大濃度（図１１のグラフにて上の線で表す）未満であり、平均濃度値は、８．１２ブリックス度であり、最大濃度値は１３．３ブリックス度であった。

Claims (28)

1. 動物の体内に液体、特に治療剤を投与するための装置であって、その中で回収室（１１）を定義する容器（１０、５０、７０、１００、２００）を含み、前記容器（１０、５０、７０、１００、２００）に以下の構成要素：
   −前記回収室の中での前記治療剤のための流入開口部（１３）と、
   −前記動物の体内に導入されるように配置されるカニューレ要素（３）に接続される第１の流出管（１４）であって、前記回収室の中の前記第１の流出管の開口部（１４ａ）は前記容器の底部（１６）から距離をおいて設けられる、第１の流出管（１４）と、を設け、
   第２の流出管（１５）も前記容器に提供され、かつ、前記動物の体内に導入されるように配置されるカニューレ要素（３）に接続され、前記第２の流出管の開口部（１５ａ）が、前記第２の流出管（１５）を選択的に遮断するための第１の遮断手段（１７）と同様に前記容器の前記底部に実質的に設けられ、前記手段は前記第２の流出管を通る前記回収室からの流れを妨げる又は許容するために設けられることを特徴とする装置。
2. 前記第１の流出管（１４）の前記開口部（１４ａ）が前記流入開口部（１３）の垂直線に対して並置される請求項１に記載の装置。
3. 前記第１の流出管（１４）が前記容器（１０、１００、２００）の壁に沿って前記回収室（１１）の内側で伸びる請求項１又は２のいずれかに記載の装置。
4. 前記容器が使用中である場合、前記流入開口部（１３）が、前記第１の流出管（１４）の開口部（１４ａ）より低い高さにある請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
5. 前記流入開口部（１３）が、前記回収室（１１）の内側で伸びる流入管（１２）の中で形成される請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
6. 前記流入管（１２）が、前記容器（１０、１００、２００）の壁に沿って前記回収室（１１）の内側で伸びる請求項５に記載の装置。
7. 前記流入管（１２）が、前記第１の流出管（１４）に対向して前記回収室（１１）の内側で伸びる請求項６に記載の装置。
8. 前記回収室（１１）が、前記底部（１６）と前記第１の流出管（１４）の前記開口部（１４ａ）に相当する高さとの間で定義される容積を有し、５０〜５００ｍｌの間である請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
9. 前記第１の（１４）及び第２の（１５）流出管が、前記第１の遮断手段（１７）の下流で相互接続する請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
10. 前記回収室（１１）が、前記流入開口部（１３）が設けられる第１の区画（２０２）と、前記第１の区画（２０２）と流体連通し、前記第１の区画（２０２）の下に配置される第２の区画（２０３）に少なくとも分離され、前記第１の（１４）及び第２の（１５）流出管が前記第２の区画（２０３）の中で開口する請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
11. 前記第１の区画（２０２）と前記第２の区画（２０３）が接続管（２０４）を介して相互接続する請求項１０に記載の装置。
12. 前記接続管（２０４）が、前記流入開口部（１３）より上の高さにて前記第１の区画（２０２）の中で開口する請求項１１に記載の装置。
13. 前記接続管（２０４）が、前記第１の流出管の開口部（１４ａ）より下の高さにて前記第２の区画（２０３）の中で開口する請求項１１又は１２のいずれかに記載の装置。
14. 前記第１の区画（２０２）が空になるのを可能にするための第３の流出管（２０８）が前記第１の区画（２０２）の底部（２０７）に設けられる請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の装置。
15. 前記第３の流出管（２０８）が、第２の遮断手段の下流で、前記第２の区画（２０３）の中に伸びる前記接続管（２０４）の一部に接続される請求項１４に記載の装置。
16. 前記第３の流出管（２０８）が、前記第１の遮断手段の上流で前記第２の流出管に接続される請求項１４に記載の装置。
17. 治療剤を希釈する方法であって、
    回収室（１１）を定義する容器（１０、１００、２００）を含む装置（１）を提供する工程であって、前記容器に以下の構成要素：
    ｉ）前記回収室（１１）の中の前記治療剤のための流入開口部（１３）と、
    ｉｉ）前記回収室の中のその開口部（１４ａ）が前記容器の底部（１６）から距離をおいて配置される第１の流出管（１４）と、
    ｉｉｉ）その開口部（１５ａ）が前記容器の前記底部で実質的に配置される第２の流出管（１５）と、
    ｉｖ）前記第２の流出管を選択的に遮断するための第１の遮断手段（１７）であって、前記手段は前記第２の管を通る前記回収室からの流れを妨げる又は許容するために設けられる、第１の遮断手段（１７）と、が設けられる容器を含む装置を提供することと、
    −前記第２の流出管（１５）を遮断するために前記第１の遮断手段（１７）を閉じることと、
    −所定の量の液体を前記回収室（１１）に導入することと、
    −前記回収室に前記治療剤を添加するのでそれを前記液体と混合し、前記第１の流出管を通る前記容器からの液体と治療剤の前記混合物の流れを許容することと、
    −残りの治療剤を前記回収室（１１）に導入し、所定の流速に従って治療剤の量が提供されることと、
    −流体と治療剤の前記混合物が前記第２の流出管（１５）から流れるのを可能にするように前記第１の遮断手段（１７）を開けることと、を含む方法。
18. 前記液体が真空吸引によって前記回収室に導入される請求項１７に記載の方法。
19. 前記液体が、前記第１の流出管を介して真空吸引によって前記回収室に導入される請求項１８に記載の方法。
20. 前記装置が請求項２〜１６のいずれか１項に従って形成される請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記液体の前記所定の量は、治療剤の濃度が最大許容濃度を超えないような方法で算出される請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記第２の流出管を通る前記流れの完了後、前記第１と前記第２の流出管を通って流れる生理的溶液を用いて、前記回収室の洗浄段階が行われる請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記液体が自己血液である請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記治療剤が細胞傷害性の薬剤である請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記カニューレ要素が針を含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
26. 前記カニューレ要素がカテーテルを含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
27. 前記第１の流出管（１４）が、最大高（１４ｂ）の曲線によって相互接続する上行性の枝（１４ｃ）と下行性の枝（１４ｄ）を含み、前記開口部（１４ａ）が最大高（１４ｂ）の前記曲線より下の高さ（Ｈ１）で形成される請求項１〜１６又は２５〜２６のいずれか１項に記載の装置。
28. 最大高（１４ｂ）の前記曲線より上の高さ（Ｈ２）にて前記回収室１１の内部で開口する通気口（１４ｅ）が、前記下行性の枝（１４ｄ）にて形成される請求項２７に記載の装置。

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