JP2013518924A - 腸内コレステロール吸収抑制を通じた高脂血症及び肥満抑制用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
以下では、NPC1L1の全体アミノ酸配列(配列番号2)のうち配列番号4に記載されたループ1(loop1、NPC1L1が内腔方向に持つ総7個のループのうち2番目のループ)のアミノ酸を含むように、373番から634番までの262個のアミノ酸をクローニングして組換え抗原(以下、‘373タンパク質’と命名)を製造しようとした。
(1)ワクチン準備
上記製造例1で製造されたもので、組換えされたペプチド形態のNPC1L1抗原とフロイント完全アジュバント(Freund’s complete adjuvant、Difco 263810、USA)とを同量の体積で混合して製造し、アジュバントによる抗体形成に対する差を調べるために、一般的なアジュバントであるISA70と抗原とを同量でシリンジを用いて混合し、特異卵黄抗体の生産のためのワクチンを準備した。
製造されたワクチンを22週齢になったHy−Line Brown産卵鶏に1mlずつ胸に筋肉注射し、3週間隔で1次接種した後に2回ブースティング(Boosting)を実施した。
i)免疫卵黄抗体の分離
免疫化された産卵鶏から生産された鶏卵においてIgYの分離は硫酸アンモニウム(Ammonium sulfate、sigma USA)を用いて分離した。硫酸アンモニウム法はアキタらの方法(Akita,E.M.and Nakai,S.Immunoglobulins from egg yolk:isolation and purificatio.J.Food.Sci.,57:629−633、1992)によって卵黄の卵膜を除去し、1:4の割合でpH2.5 D.Wと希釈して、−20℃で2日間冷凍させた後、7000rpmで30分間遠心分離し、上層液を濾過して水溶性タンパク質を分離した。分離されたタンパク質から、過飽和された硫酸アンモニウム溶液で純粋タンパク質を4℃オーバーナイトして沈殿させた。沈殿された溶液を遠心分離してペレットを得、PBSで再浮遊した後、4℃PBSバッファで透析後に分離された抗体サンプルを回収した。
SDS−PAGE(Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)は、5%濃縮ゲル(stacking gel)と10%分離ゲル(seperating gel)を使用して、Laemmliの方法(Laemmli.U.K.Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4.Nature、227(5259):680−685、1970)に従って実施し、電気泳動の後、ゲルをクマシーブリリアントブルー(Coomassie brilliant blue)R−250溶液で30分間染色し、脱染緩衝液(destaining buffer)を用いて分離されたIgY抗体を確認した。図3は、生産された組換え抗体IgYの電気泳動の結果である。
ウエスタンブロッティングを通じて分離されたIgY抗体のペプチド抗原との結合能を確認したが、その結果、図4で示すように、免疫により生成されたIgYがNPC1L1のCループ部分を含む組換えタンパク質を認識して結合することが確認された。
本実験例では、ELISA試験方法を用いて、上記において完全アジュバント(Complete adjuvant)とISA70アジュバント(adjuvant)を使用して作ったワクチン(416タンパク質)による抗体形成の有無を定量的に確認した。
卵黄から分離した抗−NPC1L1 IgY抗体(416タンパク質に対する抗体)が抗原であるNPC1L1タンパク質に結合するか否かを調べるために、NPC1L1を過発現しているものと知られている肝癌細胞株であるHepG2細胞株を持って、生体内(In vitro)上で免疫蛍光(Immunofluorescence)を実施した。(Davies JP,Scott C,Oishi K,Liapis A,Ioannou YA.Inactivation of NPC1L1 causes multiple lipid transport defects and protects against diet−induced hypercholesterolemia.J Biol Chem.2005 Apr1;280(13):12710−20.Epub 2005 Jan 25.)
1x104/mlでスライドチャンバ(slide chamber)に細胞を広げ、18時間培養した後に試験を進行した。細胞培養液(cell medium)を取り除いて、3.7%ホルムアルデヒド(formaldehyde)で固定(fixation)し、PBSTで洗浄した後、透過緩衝液(Permeabilization buffer、0.2% TritonX−100)で20分間処理し、一次抗体として、抗−NPC1L1−IgY 2.5ug/mlと商業用抗体(commercial antibody)であるウサギ−抗−NPC1L1(Rabbit−Anti−NPC1L1、SantaCruz、USA)を1/50で希釈して、それぞれ1時間処理した。PBSで洗浄した後、二次抗体として、抗−ニワトリ IgY−Alexa488(Anti−Chicken IgY−Alexa488、Biotium、USA)と抗−ウサギ IgG−Alexa488(Anti−Rabbit IgG−Alexa488、Invitrogen、USA)をそれぞれ1/100で希釈して、室温(RT)で1時間処理した後に、PBSで洗浄し、Hoechst33258で核を30分間対比染色(Counterstain)した後、マウンティング(Mounting)し、マルチフォトン共焦点レーザー走査顕微鏡(Muli−photon Confocal Laser Scanning Microscope、LSM 510 META NLO、Carl Zeiss、Germany)を用いて結果を観察した。
上記の結果から、試験管内(In vitro)で抗−NPC1L1-IgYがNPC1L1タンパク質に結合することを確認した。実際に小腸内に存在するNPC1L1タンパク質に結合するか否かを確認するために、マウスの小腸組織を持って、免疫組織化学(IHC)と免疫蛍光(IF)をそれぞれ実施した。
卵黄から分離した抗−NPC1L1-IgY(416タンパク質に対する抗体)がNPC1L1タンパク質に結合するか否かを調べるために、マウスの小腸組織において免疫組織化学(Immunohistochemistry)を実施した。
卵黄から分離した抗−NPC1L1−IgYがNPC1L1タンパク質に結合するか否かを調べるために、マウスの小腸組織において免疫蛍光を実施した。組織パラフィンスライドはキシレンで脱パラフィン処理した後、エタノールシリーズ(100%、95%、90%、80%、70%、50%)で含水し、PBSで洗浄した後、内因性ペルオキシダーゼを除去するために、0.3%H2O2処理後、5%正常血清(Vector、USA)でブロッキング処理し、一次抗体は、卵黄から分離したNPC1L1−IgY(2.5ug/ml)と商業用抗体(Rabbit−Anti−NPC1L1、1/50、Santa Cruz、USA)をそれぞれ濃度別に処理し、4℃でオーバーナイトインキュベーションした。PBSで洗浄し、二次抗体として、抗−ニワトリ IgY−Alexa488(Biotium、USA)と抗−ウサギ IgG−Alexa488(Invitrogen、USA)をそれぞれ1/100で希釈して、室温で2時間処理した後、PBSで洗浄し、Hoechst33258で核を対比染色した後にマウンティングし、蛍光顕微鏡(Carl Zeiss、Germany)を用いて結果を観察した。
図7及び図8の結果を見ると、全体的に回腸絨毛末端部に強く発現していることを確認することができ、絨毛末端部の他にも内側でも発現していることが確認された。IFの場合、絨毛末端上皮細胞部分において強く線の形態で蛍光発現をしていることを確認することができた。
抗−NPC1L1 IgY(416タンパク質に対する抗体)の効能効果を調べるために、HepG2細胞を用いてコレステロール吸収能試験を実施した。
腸内コレステロール輸送タンパク質であるNPC1L1(Niemann−Pick C1 Like1)に結合する抗−NPC1L1 IgY抗体(416タンパク質に対する抗体)の効能を調べるための動物実験を進行した。
試験動物は(株)コアテック(KOATECH、韓国)から購入した5週齢のC57BL/6雌マウスを使用し、動物の入手後、検疫と7日間の馴化期間を経て、試験実施一日前にグループ別に10頭ずつ分離して、全ての試験群間の平均体重を同一に合せて群の分離を実施した。実験動物はポリカーボネートケージ(polycarbonate cage、幅26cm、長さ42cm、高さ18cm)で飼育し、滅菌された精製水と実験動物用飼料(PURINA KOREA製)を自由摂食させながら飼育し、正常群を除外した残りの全てのグループは、中央実験動物(株)で購入したアテロジェニック食餌(Atherogenic diet、D12336、Research diets、INC.USA)を自由摂食させて、高濃度のコレステロールを試験期間中に摂取するようにした。試験動物は春川バイオ産業振興院の実験動物倫理委員会の方針によって試験を進行した。
全ての試験群間の平均体重を同一に合せた後に試験グループを分けた。試験グループは全て5グループに分離し、なんにも処理していない正常群と高コレステロール飼料投与群とに大別し、高コレステロール飼料に対する対照群、及びIgY投与によるIgY対照群とIgY投与群に分けた。IgYは動物の体重kg当り50mgと250mgを投与し、IgY対照群は、抗−ヘリコバクターピロリ(Anti―Helicobacter pylori)IgYを動物の体重kg当り250mgを投与し、正常群及び対照群はPBSを投与した。
試験動物は個体識別法によって動物用耳パンチを用いて耳に個体識別標識を施し、体重は試験開始当時の体重を100%と見て、体重増加率を測定した。体重は毎回同じ時間に測定し、試験期間中、1週間に1回体重を測定した。
試験結果に対する有意性の検証はGraphPad 4.0 prismプログラムを用いてOne Way ANOVA−Testを進行し、高コレステロール食餌を投与した対照群に対して有意性を表示した。
図10で示すように、高コレステロール食餌を投与した結果、試験3週目から体重増加率が急激に上がる傾向を示し、その後、6週目以後に緩やかな曲線を示す体重増加率を示し、試験開始体重を100%と見た時、高コレステロール食餌摂取群である対照群グループが41%の体重増加を示し、それに比べて抗−NPC1L1−IgYを投与したグループでは30%と29%の増加率を示して、食餌による体重増加率を有意的に減少させた(p<0.01)。
Claims (12)
- 腸内コレステロール輸送タンパク質であるNPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部をエピトープ(epitope)として含む抗原に対するIgYタイプの抗体を有効成分として含むことを特徴とする、コレステロール吸収抑制用組成物。
- 内腔(lumen)側に突出して形成されたループ部分のアミノ酸配列の一部は、
配列番号4、6、8、10、12、14及び16のうち選択されるいずれか一つのアミノ酸配列であることを特徴とする、請求項1に記載のコレステロール吸収抑制用組成物。 - 抗原は、
抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質が、NPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部に結合されて形成されたことを特徴とする、請求項1に記載のコレステロール吸収抑制用組成物。 - 前記抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質は、
BSA(bovine serum albumin)、KLH(keyhole limpet haemocyanine)及びOVA(ovalbumin)のうち選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項3に記載のコレステロール吸収抑制用組成物。 - 腸内コレステロール輸送タンパク質であるNPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部をエピトープとして含む抗原に対するIgYタイプの抗体を有効成分として含むことを特徴とする、肥満予防または抑制用組成物。
- 内腔(lumen)側に突出して形成されたループ部分のアミノ酸配列は、
配列番号4、6、8、10、12、14及び16のうち選択されるいずれか一つのアミノ酸配列であることを特徴とする、請求項5に記載の肥満予防または抑制用組成物。 - 抗原は、
抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質が、NPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部に結合されて形成されたことを特徴とする、請求項5に記載の肥満予防または抑制用組成物。 - 前記抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質は、
BSA(bovine serum albumin)、KLH(keyhole limpet haemocyanine)及びOVA(ovalbumin)のうち選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項7に記載の肥満予防または抑制用組成物。 - 腸内コレステロール輸送タンパク質であるNPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部をエピトープとして含む抗原に対するIgYタイプの抗体を有効成分として含むことを特徴とする、高脂血症予防または抑制用組成物。
- 内腔(lumen)側に突出して形成されたループ部分のアミノ酸配列は、
配列番号4、6、8、10、12、14及び16のうち選択されるいずれか一つのアミノ酸配列であることを特徴とする、請求項9に記載の高脂血症予防または抑制用組成物。 - 抗原は、
抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質が、NPC1L1(Niemann−Pick C1−Like1)において、内腔(lumen)側に突出して形成されたループ(loop)部分のアミノ酸配列の全部、又は一部に結合されて形成されたことを特徴とする、請求項9に記載の高脂血症予防または抑制用組成物。 - 前記抗原性を誘導することができる担体(carrier)タンパク質は、
BSA(bovine serum albumin)、KLH(keyhole limpet haemocyanine)及びOVA(ovalbumin)のうち選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項11に記載の高脂血症予防または抑制用組成物。
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